Štúdia odhaľuje nové mutácie, ktoré robia rakovinu odolnú voči terapiám zameraným na KRAS

Gén nazývaný KRAS je jedným z najčastejšie mutovaných génov u všetkých ľudských rakovín, a cielené lieky, ktoré inhibujú proteín exprimovaný mutovaným KRAS, ukázali v klinických štúdiách sľubné výsledky, s potenciálnym schválením americkým úradom pre kontrolu potravín a liečiv očakávaným neskôr v tomto roku.

Bohužiaľ, rakovinové bunky často vyvíjajú ďalšie mutácie, ktoré ich robia odolnými voči takýmto cieleným liekom, čo má za následok relaps choroby. Teraz vedci vedení tímom z Massachusetts General Hospital (MGH) identifikovali prvé mechanizmy rezistencie, ktoré sa môžu vyskytnúť u týchto liekov, a identifikovali stratégie na ich prekonanie. Zistenia sú publikované v Objavovanie rakoviny.

Jedna mutovaná verzia KRAS, ktorá bežne vzniká v rakovinových bunkách, sa nazýva KRAS (G12C), a produkuje zmutovaný proteín KRAS, ktorý umožňuje bunkám rásť a šíriť sa v tele.

Teraz, s vývojom inhibítorov KRAS (G12C), krajina liečenia rakovín mutovaných KRAS sa rýchlo vyvíja. Inhibítory KRAS (G12C) adagrasib a sotorasib nedávno preukázali sľubnú účinnosť a bezpečnosť pri pokročilých rakovinách s mutáciou KRAS (G12C) . "

Jessica J. Lin, MD, Študujte spoluautora a ošetrujúceho lekára, Centrum pre rakovinu hrudníka a Termeer Centrum pre cielené terapie, Všeobecná nemocnica v Massachusetts

Napriek tomu, že tieto terapie môžu byť pre mnohých pacientov záchranou života, Očakáva sa rezistencia na lieky. To bol prípad ženy v ranom klinickom skúšaní adagrasibu na rakovinu pľúc. Po počiatočnom zmenšení veľkosti nádoru jej nádor začal znova rásť.

Analýzy Lin a jej kolegov odhalili okrem KRAS (G12C) aj rôzne nové nádorové mutácie. Je zaujímavé, mnohé z týchto mutácií nakoniec reaktivovali signálnu dráhu riadenú KRAS v bunkách (nazýva sa dráha RAS-MAPK), ktorý sa podieľa na raste a delení buniek. Navyše, tím našiel novú mutáciu KRAS (Y96D), čo ďalej mení štruktúru proteínu KRAS (G12C) tak, aby už nebol účinne blokovaný adagrasibom, sotorasib alebo iné inhibítory. Avšak, experimenty odhalili, že jeden inhibítor KRAS (G12C), ktorý sa iným spôsobom viaže na aktívny stav KRAS, by stále mohol prekonať tento multi-mutantný proteín KRAS.

"Naše výsledky naznačujú úlohu racionálneho návrhu rôznych inhibítorov KRAS pri prekonávaní rezistencie na inhibítory KRAS (G12C) u pacientov," "hovorí Lin." Navyše konvergencia rôznych mutácií k reaktivácii RAS-MAPK naznačuje, že väčší vplyv na inhibítory KRAS (G12C) môže byť v kombinácii s inými liekmi, ako sú napríklad downstream inhibítory dráhy RAS-MAPK. To všetko sú oblasti, ktoré je potrebné ďalej skúmať. “

Lin zdôrazňuje, že táto štúdia predstavuje iba špičku ľadovca. "Musíme rozšíriť naše zistenia a lepšie porozumieť rozsahu mechanizmov rezistencie, ktoré sa vyskytujú u pacientov liečených inhibítormi KRAS (G12C) a inými inhibítormi KRAS špecifickými pre mutanty," "hovorí." Pokračujúce úsilie o komplexné pochopenie mechanizmov rezistencie na mutantne špecifické inhibítory KRAS bude kľúčové pri vývoji nových terapeutických prístupov a zlepšovaní starostlivosti o pacientov s rakovinou s mutáciou KRAS. "

• Štúdia ponúka lokalizovaný liečebný smer pre príčinu Crohnovej choroby
• Nové klinické smernice AGA odporúčajú používať IGB u obéznych pacientov