Štúdia ukázala, že inhibícia fosforylácie kľúčového štrukturálneho proteínu exprimovaného na koronavírusoch zhoršuje infekciu SARS-CoV-2 v ľudských epiteliálnych bunkách pľúc.
Tím použil inhibítory proteínkinázy glykogénsyntázy kinázy 3 (GSK-3) hostiteľskej bunky na blokovanie fosforylácie nukleokapsidového proteínu SARS-CoV-2, ktorá je zásadná pre replikáciu koronavírusu.
Vedci tiež dokázali, že lítium s inhibítorom GSK-3 je spojené s výrazne zníženým rizikom COVID-19
„Zacielenie na GSK-3 môže preto poskytnúť antivírusovú liečbu COVID-19 a infekcií koronavírusom, ktoré môžu v budúcnosti vzniknúť, ”Hovorí Peter Klein z University of Pennsylvania a jeho kolegovia.
Predbežná verzia výskumnej práce je k dispozícii na medRxiv * server, pričom článok prechádza partnerským preskúmaním.
Štúdia:Zacielenie na nukleokapsidový proteín koronavírusu prostredníctvom inhibície GSK-3 . Obrazový kredit:Droneandy / Shutterstock Klein a kolegovia varujú, že vzhľadom na hlavné ohniská koronavírusu, ku ktorým došlo za posledné dve desaťročia, je pravdepodobné, že v budúcnosti dôjde k ďalším ohniskom.
„Okrem vývoja účinných vakcín, pre COVID-19 a potenciálne budúce ohniská koronavírusu môžu byť potrebné antivírusové stratégie, ktoré sa zameriavajú na konzervované mechanizmy replikácie a prenosu koronavírusov, " hovoria.
Nukleokapsidový (N) proteín je nevyhnutný pre replikáciu koronavírusu, prepis a zostavenie.
Avšak, N proteín exprimovaný vírusom SARS-CoV-1 (ktorý spôsobil vypuknutie SARS v rokoch 2002-2004) vyžaduje fosforyláciu hostiteľskou bunkou GSK-3 v doméne arginín-serín (RS).
Okrem toho, lítium, inhibítor GSK-3, čo je už bežná terapia bipolárnej poruchy, zhoršuje replikáciu rôznych koronavírusov, vrátane SARS-CoV-1, vírus hnačky z epidémie ošípaných, a prenosný vírus gastroenteritídy.
„Interferencia so zachovanou závislosťou N proteínu od hostiteľského proteínu GSK-3 môže byť životaschopným prístupom k liečbe COVID-19 a potenciálnych budúcich ohnisiek koronavírusu, ”Píše Klein a tím.
Štúdie už ukázali, že napriek N proteínu SARS-CoV-1, ktorý má iba 20-30% sekvenčnú identitu s N proteínmi mnohých ďalších koronavírusov, všetky vírusy majú doménu RS, ktorá leží medzi konzervatívnymi doménami N-terminálneho a C-terminálneho konca.
Doména RS proteínu SARS-CoV-1 N obsahuje opakované motívy (SXXXS), ktoré sú často spojené s fosforyláciou GSK-3.
Okrem toho, jedna štúdia nedávno zistila, že N proteín SARS-CoV-2 je v rámci domény RS vysoko fosforylovaný. Avšak, žiadne štúdie doteraz netestovali, či GSK-3 fosforyluje proteín SARS-CoV-2 N alebo či lítium má proti SARS-CoV-2 antivírusový účinok.
Teraz, Klein a kolegovia ukázali, že doména RS proteínu SARS-CoV-2 N je z 90% podobná doméne proteínu SARS-CoV-1 N a že každá obsahuje dve sady troch motívov SXXXS.
Aj keď sa N proteínové sekvencie iných koronavírusov rozchádzajú, tím tiež ukázal, že si stále zachovávajú motívy SXXXS.
"Keď nachádzame konsenzuálne miesta GSK-3 v N proteínoch rôznych koronavírusov, Inhibítory GSK-3 môžu byť tiež účinnou antivírusovou terapiou pri iných infekciách koronavírusom, vrátane tých, ktoré môžu vzniknúť v budúcnosti, “Hovoria vedci.
Ďalšie, Klein a kolegovia testovali účinky rôznych inhibítorov GSK-3 na proteín SARS-CoV-2 N exprimovaný v bunkách 293T ľudských embryonálnych obličiek.
Zistili, že chlorid lítny a mnoho ďalších inhibítorov GSK-3 s malou molekulou, vrátane CHIR99021, AR-A014418, a Enzastaurin, všetky inhibovali fosforyláciu N, silne podporuje to, že GSK-3 je zásadný pre fosforyláciu N proteínu.
Okrem toho, tím zistil, že inhibítor GSK-3 CHIR99021 tiež narušil replikáciu SARS-CoV-2 v bunkovej línii Calu-3 odvodenej z ľudského pľúcneho epitelu .
ddd
Inhibítor GSK-3 blokuje replikáciu v bunkách infikovaných SARS-CoV2:A. Analýza reakcie na dávku buniek Calu-3 ošetrených inhibítormi GSK-3 CHIR99021 alebo Enzastaurin (UPenn). Bunky boli ošetrené liečivom v uvedených koncentráciách a potom naočkované SARS-CoV-2. Bunky boli fixované na 48 hpi a bol vyhodnotený celkový počet buniek (zelený) a percento vírusovej infekcie (modrá) detegované imunofluorescenciou pre dsRNA. B. Bunky Calu-3 boli ošetrené vehikulom alebo uvedenými koncentráciami CHIR99021, naočkované SARS-CoV-2, nastavená na 48 hpi, a proteín Spike bol detegovaný imunofluorescenciou (UCLA). Enzastaurín nemal žiadny vplyv na vírusovú infekciu v bunkách Calu-3. Pretože lítium sa už široko používa na liečbu bipolárnej poruchy, vedci skúmali, či majú pacienti užívajúci lítium znížené riziko vzniku COVID-19, v porovnaní s bežnou populáciou.
Vykonali retrospektívnu analýzu údajov z troch hlavných zdravotníckych systémov v USA.
Vedci zahrnuli údaje za 121, 589 osôb z University of Pennsylvania Health System (UPHS), 115, 073 z Mount Sinai Medical Center (MSMC), a 102, 420 z nemocníc a kliník University of Iowa (UIHC). Všetci pacienti boli od februára 2021 testovaní na SARS-CoV-2 polymerázovou reťazovou reakciou (PCR).
Medzi týmito jednotlivcami, 8, 856 (7,2%) pacientov z UPHS, 10, 597 (9,2%) pacientov z MSMC, a 16, 170 (15,8%) pacientov z UIHC bolo potvrdených ako pozitívnych na SARS-CoV-2.
Vo všetkých troch zdravotníckych systémoch 7% pacientov, ktorí užívali lítium, malo ochorenie COVID-19, v porovnaní s 15% v bežnej populácii.
Okrem toho, metaanalýza údajov pomocou modelu náhodných účinkov ukázala, že u pacientov užívajúcich lítium je o 49% nižšia pravdepodobnosť vzniku COVID-19 ako u pacientov, ktorí lítium neužívajú.
Tím navrhuje, že inhibícia fosforylácie N proteínu je základom antivírusovej aktivity lítia a ďalších inhibítorov GSK-3 proti SARS-CoV-2.
"Vývoj inhibítorov GSK-3, ktoré bezpečne a účinne inhibujú fosforyláciu N, je sľubným potenciálnym prístupom k kontrole SARS-CoV-2 a ďalších infekcií koronavírusom, ktoré môžu v budúcnosti vzniknúť," “Hovorí Klein a kolegovia.
Vedci tiež poukazujú na to, že prístup je založený na jasnom mechanizme a využíva klinicky testované, dobre tolerované lieky, ktoré by bolo možné rýchlo repurientovať na COVID-19.
medRxiv vydáva predbežné vedecké správy, ktoré nie sú predmetom vzájomného hodnotenia, a preto, by nemali byť považované za presvedčivé, viesť klinickú prax/správanie súvisiace so zdravím, alebo sa s nimi zaobchádza ako so zavedenými informáciami.
Vedci vyvinuli 3D tlačenú pilulku, ktorá vzorkuje baktérie nachádzajúce sa v čreve
Celiakia u žien spojená s rizikom depresie
Aká je očakávaná dĺžka života osoby s ulceróznou kolitídou?
Choroby tráviaceho traktu:apendicitída
Epidémia celiakie:Prečo bezlepková strava nestačí
Liečba problémov s dráždivým črevom
Ako dlho trvá zotavenie sa z postupu gastrojejunostómie?
Ako sa vykonáva gastrojejunostómia? Zotavenie zo zákroku gastrojejunostómie trvá približne šesť týždňov. Gastrojejunostómia je chirurgický zákrok, ktorý vykonáva chirurg tráviaceho traktu v celkovej
Je nárazová stolica núdzová situácia?
Čo je fekálne zachytenie? Napadnutá stolica spôsobená chronickou zápchou môže spôsobiť núdzové komplikácie, ale liečba miernych prípadov je jednoduchá. Zachytenie stolice je gastrointestinálny pro
Nealkoholické tukové ochorenie pečene:Čo by ste mali vedieť
Posledná aktualizácia:12. apríla 2021 Pojem „ochorenie pečene“ zahŕňa mnoho rôznych stavov vrátane hepatitídy, rakoviny pečene, stukovatenia pečene a genetických stavov, ako je hemochromatóza. Dúfam,