FOLFIRI ako druhá línia terapie u pacientov s karcinómom žalúdka docetaxelom vopred: historické kohorte

FOLFIRI ako druhej línii liečby u pacientov s karcinómom žalúdka docetaxelom vopred na: historická kohorta
abstraktné
pozadia
úlohe druhej línii liečby u pacientov s karcinómom žalúdka väčšinou pochádzali z klinických štúdií s monochemotherapy vykonáva v ázijských krajinách. Avšak, tieto výsledky nemôžu byť široko zovšeobecniť molekulárnej štúdie ukázali, že existujú rôzne sady deregulovaných génových sietí korelovaných s etnického pôvodu. V tejto štúdii sme skúmali účinnosť a bezpečnosť FOLFIRI označenú ako druhej línii liečby pacientov s metastatickým žalúdka alebo pažeráka s rakovinou križovatka pri ktorých došlo k progresii ochorenia alebo po chemoterapii prvej línie s docetaxelom a.
Metódy
Pacienti s histologicky potvrdenými metastatické rakovina žalúdka, ktorá zlyhala liečba prvej línie docetaxelu s obsahom a ktorí dostali FOLFIRI v druhej línii boli oprávnené pre túto štúdiu. Sedemdesiat pacientov liečených v troch talianskych onkologických centier medzi rokmi 2005 a 2012 vstúpil do štúdie. Pacienti dostávali každé 2 týždne irinotekan 180 mg /m 2 as 1 h infúzie v deň 1, kyselina listová 100 mg /m 2 intravenózne dni 1-2, a ako fluórouracil 400 mg /m 2 bolus a potom 600 mg /m 2 kontinuálnej infúzie cez 22 hodín dní 1-2.
Výsledky
Pozorovali sme 1 (1,4%) kompletnú odpovede, 15 (21,4%) čiastočnú odpoveď, pre celkovú odozvu sadzba 22,8% (95% interval spoľahlivosti (CI): 13,4 - 32,3). Stabilné ochorenie bola zaznamenaná u 21 (30%) pacientov. Medián prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežitia bol 3,8 mesiaca (95% CI: 3.3.a.-4.4.) A 6,2 mesiaca (95% CI: 5.3-7.1), resp. Liečba bola dobre tolerovaná, ako najčastejšie G3-4 toxicity boli neutropénia (28,5%) a hnačka (14,5%).
Závery
objavia účinnú a bezpečnú možnosť liečby pre pacientov predliečených metastatickým karcinómom žalúdka FOLFIRI, a zasluhuje ďalšie vyšetrovanie v randomizovaných klinických štúdií.
rakovina Kľúčové
FOLFIRI žalúdočné druhej línie chemoterapie pozadí
rakovina žalúdka a rakovina pažeráka križovatka (ġej) sú významným celosvetovým zdravotným problémom, reprezentujúci štvrtý najviac obyčajná rakovina diagnostikovaná po celom svete [1]. Prognóza pre týchto pacientov naďalej neuspokojivé, pretože väčšina z nich sú diagnostikované s lokálne pokročilým alebo metastatickým ochorením s mediánom prežitia 7-10 mesiacov [2].
Niekoľko randomizovaných klinických štúdií preukázali role chemoterapie v skôr nastavenie linka, pretože rôzne režimy stanovené zlepšenie prežitia a kvality života (QoL) v porovnaní s najlepšou podpornou liečbou (BSC) samotným [3-5]. Viac nedávno, vlna randomizovaných klinických štúdiách s dizajnom nadradenosti bol úspešne dokončený, a nové účinné lieky, ako je docetaxel [6], S1 [7] a trastuzumab [8] zmenil krajinu klinickej liečbe rakoviny žalúdka. Ostatné agenti, vrátane kapecitabínu [9], [10] oxaliplatiny a irinotekanu [11] sa ukázali protirakovinovým účinkom, a tým rozšírenie spektra liečebných možností dostupných v prvej línii. Hoci Nové účinné lieky a ich kombinácie vstúpil do liečebného scenár, liečba druhej línie bola historicky považovaná za do značnej miery empirická. Okrem toho, geografické rozdelenie existujú v podaní chemoterapie za prvej línie, sú prevažne prijatý v ázijských krajinách. V skutočnosti, sadzby podanie následnej chemoterapie významne líši medzi štúdiách fázy III uskutočňované na frontovej línii, preklenutie zo 14% v štúdii UK REAL 2 [9] o 75% v štúdii japonskej liehovín [7].
klinický proof-of-concept pre druhé línie chemoterapie pochádzal z dvoch nedávnych randomizovanej štúdie fázy III, demonštrovať prevahu monoterapiu druhej voľby (docetaxel alebo irinotekan) cez BSC [12, 13]. Avšak možno predpokladať, že rozšírený prijatie druhej línie chemoterapie bude ďalej obmedzená niekoľkými faktormi. Po prvé, non-ázijské štúdia bola predčasne ukončená po iba jedna tretina z preplanned 120 pacientov bolo zaradených [12]. Výsledkom je, že dôkazy podporujúce druhého riadku chemoterapii v non-ázijských pacientov doteraz rozptýlené boli väčšinou extrapolovať z kórejskej štúdie. Po druhé, odlišné biologické pozadie rakovinou žalúdka vznikajúce v ázijských a západných pacientov je potrebné brať do úvahy ako potenciálny zmätočného faktor [14]. Konečne, terapie jedným činidlom môže mať za následok optimálne, aspoň pre pacientov s dobrom stave.
Na tomto základe sme vykonali retrospektívnu štúdiu, aby sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť FOLFIRI označenú ako terapia druhého radu v a a kohorta pacientov docetaxelu vopred metastatických rakovinou žalúdka.
Metódy
štúdie populácia bola zložená u pacientov s metastatickým žalúdka alebo ġej rakovinou, u ktorých došlo k progresii ochorenia alebo po chemoterapii prvej línie s docetaxelom. Pacienti boli liečení v troch talianskych onkologických centier v rokoch 2005 a 2012. U väčšiny pacientov bol vybraný z "Regina Elena" National Cancer Institute, Rím. Lekárske záznamy boli preskúmané za účelom získania informácií o demografii, dostala liečenie, bezpečnosť a výsledky.
Pacienti s histologicky potvrdené, docetaxel-vopred metastatické rakovina žalúdka, ktorí dostali FOLFIRI v druhej línii boli oprávnené pre túto štúdiu. Ďalšie kritériá oprávnenosti zahŕňala stav Eastern Cooperative Oncology Group výkonu ≤2 (status stupňa), vo veku medzi 18 a 75 rokmi, zodpovedajúce kostnú dreň (APN ≥1500 /ul, počtu krvných doštičiek ≥100 000 /ul), obličiek (sérového kreatinínu ≤ 1,5 mg /dl) a pečene (bilirubín v sére ≤2 mg /dl), funkcie, normálne funkcie srdca, absencia druhého primárneho nádoru iného ako nemelanómovej rakoviny kože, alebo in situ karcinómu krčka maternice, bez zapojenia na centrálny nervový systém, bez predchádzajúcej rádioterapie v cieľovej lézie a žiadne súbežné nekontrolované lekárska choroba.
pacienti dostávali raz za 2 týždne irinotekan 180 mg /m 2 za 1 h s infúziou v deň 1, kyselina listová 100 mg /m 2 intravenózne dni 1-2 a fluórouracil ako 400 mg /m 2 bolu a potom 600 mg /m 2 kontinuálnej infúzie cez 22 hodín dní 1-2. Dávka irinotekanu bola znížená na 150 mg /m 2 u pacientov starších ako 70 rokov. Chemoterapia sa zvyčajne podáva ambulantne po dobu maximálne 12 cyklov. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľné toxicity.
Toxicita bola odstupňovaná podľa National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria verzia 4.0 (NCI-CTC v. 4.0). Odozva nádoru bola hodnotená podľa hodnotiacich kritérií odpovede na solídnych nádorov (riečisku 1.1). Prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS) sa počíta odo dňa začatia terapie do dátumu progresie ochorenia, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo od poslednej follow-up hodnotenia, resp. PFS a OS boli analyzované podľa metódy Kaplan-Meier. Cox pomerného rizika regresný model bol použitý pre jednorozmerné analýze prognostických faktorov pre prežitie. Všetky štatistické analýzy boli vykonávané s použitím SPSS štatistického softvéru verzie 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). Štúdia bola schválená etickou komisiou koordinujúci strediska na "Regina Elena" National Cancer Institute, Ríme a bolo vykonané v súlade so zásadami Helsinskej deklarácie. Písomný informovaný súhlas bol získaný od všetkých pacientov.
Výsledky
charakteristík Pacienti
sedemdesiat pacientov s priemerným vekom 65 rokov (rozmedzie 32 - 75), ktorí boli zaradení do tejto štúdie. Charakteristiky pacientov sú znázornené v tabuľke 1. primárneho nádoru bol žalúdok v 54 pacientov (77%) a ġej u 16 pacientov (23%). Histológia subtyp bol difúzna, črevné a neznáme u 33 (47%), 29 (41,5%) a 8 (11,5) u pacientov, resp. Primárna resekcia nádoru bola vykonaná v dvadsaťpäť pacientov (36%). ECOG PS 0, 1 a 2 z 10 (14,5%), 40 (57%) a 20 (28,5%) pacientov. Päťdesiat tri pacienti (76%) malo dve alebo viac metastatických miest. PFS počas chemoterapie prvej línie bola ≥ 6 mesiacov u 42 pacientov (60%) a chemoterapia interval bez Bol > 3 mesiace v 38 pacientov (54%). Medzi režimami podávaných v prvej línii, 25 pacientov (36%) dostala docetaxel, oxaliplatinu a kapecitabín [15] bolo 20 pacientov (28,5%) prijatých epirubicín, cisplatina a docetaxel [16], 19 pacientov (27%) bolo liečených epirubicínom, oxaliplatina a docetaxel [17] a 6 pacientov (8,5%) dostala cisplatinou a docetaxelom [18] .Table 1 charakteristiky pacientov
charakteristický
No. chorých
%
hodnotených pacientov
70
100
vek, roky
Medián (rozsah)
65 (32 - 75)
sex
Muž
41
58,5
Žena
29
41,5
Reakcia na predchádzajúcej chemoterapie
Áno
44
63
Nie
26
37
Status primárneho nádoru
resekciou
25
36
neresekovaným 45
64
tumor histológia
Rozptýlené
33
47,2
črevných
29
41,4
Neznámy
8
11,4
ECOG PS NETHRY.cz 0
10
14,5
1
40
57
2
20
28,5 EU Počet metastatických miest
1
17
24
2.
32
46 Sims 3
21
30
lokalizácia metastáz
pečeň
48
68,5
Uzly
41
58,5
Peritoneum
41
58,5
pľúc
13
18,5
Bone
6
8,5
PFS v rámci chemoterapie prvej línie
≥ 6 mesiacov
42
60 Hotel < 6 mesiacov
28
40
Chemoterapia interval bez Hotel > 3 mesiace
38
54 Hotel < 3 mesiace
32
46
Skratky
:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status
účinnosť
Odpoveď na liečbu je znázornené v tabuľke 2. Z 70 hodnotených pacientov sme pozorovali 1 (1,4%) kompletnú odpoveď (CR), 15 (21,4%), čiastočných odpovedí (PR), pre celkovou mierou odpovede (ORR) o 22,8% (95% interval spoľahlivosti (CI): 13,4 - 32,3). Stabilné ochorenie (SD) bol zaznamenaný u 21 (30%) pacientov, prekladať do kontroly ochorení sadzbou (DCR) o 52,8%. Medián PFS bol 3,8 mesiaca (95% CI: 03.03.-04.4.) A medián OS bol 6,2 mesiaca (95% CI: 3 /05-01 /7) (obrázok 1). V jednorozmerné analýze sú jedinými významnými prediktory OS boli status stupňa 0-1 (vs 2: 7,0 mesiacov [95% CI: 5.7-8.3] vs 5,0 mesiacov [95% CI: 2.4-7.6], P = 0,01
; HR 1,94 [95% CI: 1.13-3-33]) a PFS v rámci chemoterapie prvej línie (≥ 6 mesiacov vs. < 6 mesiacov: 7,1 mesiacov [95% CI: 6,2-8,0] vs 4,0 mesiacov [95% CI : 07 /2-3 /5], p = 0,04; HR 1,67 [95% CI: 1,02-2,34]). Sme nespozorovali žiadny významný rozdiel v účinnosti ani v PFS a OS medzi pacientmi, ktorí dostávali fluoropyrimidinovým v prvej línii v porovnaní s pacientmi, ktorí nemali (ORR: 24,4% vs 20%; PFS 3,8 vs 4,0 mesiacov, p =
0,79; OS 6,2 vs. 6,5 mesiaca, p = 0,61
) .Table rýchlosť 2 Reakcie na 70 pacientov
Reakcia
No. chorých
%
úplných odpovedí
1
1,4
čiastočná odpoveď
15
21,4
stabilizácia ochorenia
21
30
progresívne ochorenie
33
47,2
Graf 1 Kaplan-Meierove krivky. (A) prežívanie bez progresie. (B), celkové prežitie.
Toxicity
toxicity sú uvedené v tabuľke 3. Celkovo 352 cyklov FOLFIRI boli analyzované u 70 pacientov s mediánom 6 cyklov podávané na jedného pacienta (rozmedzie 2-12). Medzi najčastejšie G3-4 toxicity boli neutropénia (28,5%) a hnačka (14,5%). Prerušenie liečby bolo nutné u 4 pacientov (5,7%). 50% zníženie dávky boli potrebné u 2 pacientov (2,8%) pre recidivujúce G3 hnačka, zatiaľ čo 25% zníženie dávky je potrebná u 11 pacientov (21,2%), väčšinou koreluje s G3 hnačka (7 pacientov). Päť pacientov bolo nutné granulocytov faktor stimulujúci kolónie (G-CSF) pre G4 neutropenia.Table 3 Hlavné toxicity pri 70 pacientov
toxicitu
Stupeň 3 (%)
Stupeň 4 (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
aFour epizódy febrilnej neutropénie u 3 pacientov (4%). Diskusia
V tejto štúdii sme popísali, že použitie FOLFIRI v nastavení druhej línii liečby metastatického karcinómu žalúdka docetaxelom vopred je spojená so ORR 22,8% a 52,8% DCR. Medián PFS a OS boli 3,8 mesiaca a 6,2 mesiaca, resp. Pokiaľ je nám známe, toto je jeden z najväčších sérií doposiaľ povedané sa druhá línia liečby kombináciou chemoterapiou v non-ázijských pacientov.
V nastavení druhej línii, len dve nedávne štúdie skúmajúce prínos paliatívna chemoterapia boli prezentované v plnej výške textu. Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkológia (AIO) uskutočnený v Nemecku analyzované irinotekan v monoterapii (250 mg /m 2 každé 3 týždne zvýšená na 350 mg /m 2 po prvom cykle v závislosti od toxicity) ako u BSC [12] , Primárnym cieľom bolo OS. Aj napriek tomu, že pomer rizika smrti bol 0,48 (95% CI 0,25 až 0,92), musia byť výsledky interpretovať opatrne. Iba 40 pacientov z vopred plánovanej 120 zadal štúdiu, ktorá bola uzavretá predčasne kvôli zlému prírastku. Čo sa týka účinnosti, žiadne objektívne odpovede nádoru boli zdokumentované a stabilizácia ochorenia počas najmenej 6 týždňov bola hlásená u 53% pacientov. Sme si vedomí vnútorných obmedzení oboch retrospektívnych štúdií a nepriamych porovnanie. V našej štúdii skupiny pacientov boli podobné, s tou výnimkou, že v AIO štúdie žiadny z pacientov zaradených v irinotekanu ramene liečených docetaxelom v prvom riadku. Avšak, aj keď DCR bola podobná (52,8% vs
53%), sme hlásená ORR 22,8%. Zdá sa, že FOLFIRI porovná priaznivo pri zvažovaní PFS (3,8 mesiaca vs
2,5 mesiaca) a OS (6,2 mesiaca verzus 4,0 mesiaca). Prekvapivo, FOLFIRI Zdalo sa, že lepšie znášaný než irinotekanom v monoterapii (G3-4 hnačka 14,4% verzus 26%, na základe neutropénia horúčka 4% vs. 16%), pravdepodobne preto, že dolná irinotekanu kumulatívne dávkou a iného časového rozvrhu.
V druhom štúdie fázy III, 202 kórejskej pacienti boli randomizovaní v pomere 2: 1 módy dostávať buď chemoterapii, spočívajúce v dvojtýždňového irinotekan 150 mg /m 2 alebo docetaxel 60 mg /m 2 každé 3 týždne pri uvážení lekára, alebo BSC [13]. Docetaxel obsahujúce chemoterapii bol podávaný iba u 3% pacientov. Zámer liečiť analýzy ukázali zvýšenie OS s chemoterapiou (5,3 mesiaca verzus 3,8 mesiaca) s HR 0,657 (95% CI: 0.485-0.891, p = 0,007)
. Žiadne rozdiely boli pozorované vo vzťahu k typu chemoterapeutickej látky, čím sa doplňuje výsledky z japonského fázy III WJOG4007 štúdie (hlásené iba v abstraktnej forme) a z európskej, randomizovanej, tri štúdie fázy II, ktorá tiež hodnotila lipozomálny nanocarrier formulácia irinotekanu [19, 20]. Aj napriek tomu, že tieto výsledky musia byť považované za významný krok vpred v liečbe karcinómu žalúdka, veríme, nemôžu byť široko zovšeobecniť. Je známe, že topografické distribúcia (distálnej vs proximálna), patologické rysy (črevné vs difúzna) a, čo je ešte dôležitejšie, výsledok prežitie líši medzi ázijskými a západnými pacientov [14, 21, 22]. Liečba vzor je jedným z faktorov, chystal sa vysvetliť také rozpory, ako rozsiahle D2 resekcia karcinómu ranej fáze žalúdka sa bežne používa v ázijských krajinách. Avšak porovnanie chirurgických výsledkov pacientov liečených na Memorial Sloan Kettering Cancer Center, kde je resekcia D2 značne vykonávané a pacientov liečených v Kórei ukázal, lepšie doby prežitia špecifické pre druhú skupinu [23]. Preto možno predpokladať, že základné biologické rozdiely zohrávajú kľúčovú úlohu, a stále viac dôkazov naznačuje, že molekulárne taxonómie karcinómu žalúdka je ovplyvnená etnické faktory. MicroRNA expresie profilovanie, ktorý sa objavuje ako vynikajúci klasifikátor v onkológii, a budúcej generácie štúdie sekvenovania sa začínajú odhaliť existenciu rôznych sád deregulovaných génov sietí potenciálne korelovaných s etnický pôvod [24-26]. Okrem toho molekulárnej analýza procesu Toga bolo zistené, že pozitivita HER2 je spojený s rakovinou žalúdka intestinálneho typu (32,5% vs. 6,0% črevnej difúzna), najčastejšou histológie v Ázii [8]. Celkovo možno povedať, rôzne etnického pôvodu v súvislosti s molekulárnej krajina karcinómu žalúdka môže odrážať odlišnú expresiu terapeutických cieľov a na oplátku, citlivosť na protirakovinové činidlá. Beyond biológie nádorov, tiež Farmakogenomické rozdiely by mali byť vzaté do úvahy. Napríklad, zatiaľ čo S1 je značne použitý v prvej línii v Ázii, jeho použitie v západnej pologuli bol spočiatku obmedzená dôkazy o vážnejší toxicity u belošských pacientov [27]. Rozdielna veľkosť toxických účinkov sa predpokladá, že je v korelácii s CYP2A6 polymorfizmov génov, ktoré ovplyvňujú premenu S1 až fluorouracilu. Naozaj, v FLAG štúdii fázy III uskutočnenej v non-ázijských krajinách S1 bol použitý v nižšej dávke v porovnaní s japonských štúdií [28], a to napriek vyššiemu povrchu tela západných pacientov.
Ďalšie, v Európskej FFCD-GERCOR- skúšobné FNCLCC 416 pacientov bolo randomizovaných do dvoch rôznych sekvenčné stratégie v prvej a druhej línie: epirubicín, cisplatina a kapecitabín v prvej línii a FOLFIRI v druhej línii vs obrátenom poradí [29]. Sekvencie s FOLFIRI v prvej línii za následok lepšie ako na primárnej hodnotiace kritérium (čas do zlyhania liečby), čo je na prospech vyplývajúci z lepšej tolerancie a koreláciu nižšou mierou prerušenia liečby. Avšak, žiadne pevné závery možno vyvodiť z tejto štúdii, ktoré boli len predložené v abstraktné forme k dnešnému dňu.
Konečne nedávna retrospektívna turecký štúdia uvádza dáta z 97 pacientov docetaxelu vopred, ktorí dostávali FOLFIRI v nastavení druhej línii [30 ]. Vyšetrovatelia hlásená ORR o 26,8% a DCR o 58,8%. Avšak, to stojí za zváženie, že 19 pacientov (19,5%) malo lokálne recidivujúce rakovinou žalúdka a 47 pacientov (48,5%) malo len jednu metastatické stránky. Podľa nášho názoru trochu heterogénne štúdie kohorty spolu so začlenením konzistentného zlomku pacientov s nižšou nádoru v porovnaní s tými, skúmal v našej štúdii viedla k nadhodnoteniu výsledkov, ako vyšetrovatelia hlásený medián OS 10,5 mesiacov.
závery
FOLFIRI objavia účinnú a bezpečnú možnosť liečby pre predliečených pacientov s metastatickým zhubným ochorením žalúdka. Je však potrebné druhé línie chemoterapie Porovnávacie skúšky, aby lepšie definovať úlohu FOLFIRI u karcinómu žalúdka (napr oproti monochemotherapy).
Vyhlásenie
Poďakovanie
Ďakujeme Tania Merlino pre technickú pomoc.
Autori " pôvodné predložené súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na pôvodných predložených súborov autorov pre obrazy. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf autorov pôvodný súbor na obrázku 1 protichodnými záujmami
Autori vyhlásili, že nemajú žiadne protichodné záujmy.
Autori príspevkov
LDL a MM-S pochopil a navrhol štúdium, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB a PV zhromažďované a zhromaždil dáta, DG vykonal štatistické analýzy MM-s a LDL napísal rukopis. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Receptor selektívny modulátor aryl uhľovodík 3,3-diindolylmetan inhibuje žalúdočné rakovinové bunky growth
• Klinický význam systému UPA v karcinómu žalúdka s peritoneálnej metastasis