Plos ONE: Preživetje NOMOGRAM za kurativno odstranjenimi korejske Rak želodca bolnikov: Večsrediščna Retrospektivna analiza z zunanje Validation

Povzetek

Ozadje

Manjše število nomogramih so bili v preteklosti razvili napovedati individualno preživetje bolnikov, ki so podvrženi kurativno resekcijo raka želodca. Vendar pa so bili vsi izvirajo iz enojnih centrov velikoserijske. Cilj te raziskave je bil razviti in validirati NOMOGRAM bolnikov z rakom želodca uporabo multicentrični baze podatkov.

Metode

Pregledali smo clinicopathological in preživetja podatke o 2012 bolnikih, ki so kurativno resekcijo za želodca rak med letoma 2001 in 2006 na osmih centrih. Med temi centrov, je bilo šest institucije naključno dodeljena za razvoj niza, in druga dva centri so bili dodeljeni v nizu potrjevanja. smo izvedli multivariatne analize z uporabo Cox sorazmerna nevarnosti regresijski model, in so bile ocenjene diskriminacijo in kalibracija z zunanjo potrditev.

Rezultati

Multivariantne analize so pokazale, da starost, velikost tumorja, lymphovascular invazija, globina invazije so bili in metastatskim bezgavke pomembni napovedni dejavniki skupnega preživetja. V zunanji potrditvi, je indeks skladnost 0,831 (95% interval zaupanja 0,784-0,878), in Hosmer-Lemeshow hi-kvadrat statistika je bila 3,92 ( P
= 0,917).

Zaključki

smo razvili in validirali NOMOGRAM predvidevanja 5-letno skupno preživetje po kurativne resekcijo raka želodca, ki temelji na multicentrični bazi podatkov. To nomogram se lahko na splošno uporablja tudi v splošnih bolnišnicah, in je koristna za bolnike svetovanja in razporejanje spremljanje

Navedba. EOM BW, Ryu KW, Nam BH, Park Y, Lee HJ, Kim MC, et al. (2015) za preživetje NOMOGRAM za kurativno odstranjenimi korejske Rak želodca bolnikov: Večsrediščna Retrospektivna analiza z zunanje validacijo. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10,1371 /journal.pone.0119671

Akademska Urednik: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, UNITED STATES

Prejeto: 28. avgust 2014; Sprejeto: 15. januar, 2015; Objavljeno: 27. februar 2015

Copyright: © 2015 EOM et al. To je prost dostop članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Razpoložljivost podatkov: Vsi pomembni podatki so v papir in njene dodatne informacije datotek

Financiranje:. To delo je podprl National Cancer Center, Republika Koreja (Grant no.1410140). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je četrti najpogostejši rak, in približno milijon novih primerov so bile ugotovljene vsako leto po vsem svetu [1]. Čeprav se je incidenca bistveno zmanjšala, želodčni rak ostaja drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka v svetu in najpogostejši rak med korejskimi moškimi [2,3].

Prognoza bolnikov z rakom želodca je v glavnem povezana z obsegom bolezni. Skupni odbor Ameriški raka (AJCC) je razvil sistem izvajalno za razvrščanje raka želodca v osmih ogroženih skupinah glede na globino invazije, število metastatskih bezgavk in daljni metastaze [4]. Na splošno se ta uprizoritev sistem močno povezana s preživetjem; Vendar so pri bolnikih opazili tudi različne prognoze na isti patološki fazi. Te razlike so lahko posledica drugih prognostičnih dejavnikov, kot so starost, spol, velikost tumorja, histološki tip in adjuvantno kemoterapijo, vsi, ki bi lahko vplivale na skupno preživetje. Zato je potreben bolj rafinirano metoda za napovedovanje individualiziranih preživetja bolnikov z rakom želodca ter nomogram je dobra metoda za ta namen.

nomogram bila prvotno ustanovljena z Kattan et al. [5] 2003. analizirali 1039 clinicopathological podatke o pacientih in razvili NOMOGRAM napovedno 5-letno preživetje specifičnih bolezni po R0 želodca resekcijo raka na eno institucijo ZDA. Ta nomogram pokazala odlično diskriminacijo Skupnemu odboru ameriškega raka (AJCC) skupine fazi, in je bila potrjena z uporabo dveh evropskih skupinama [6,7]. Vendar pa Strong et al. [8] upoštevati različne preživelih med združenih državah in v Koreji. Čeprav je bilo več različnih kliničnih spremenljivk prilagojena modelu multivariatno, je bil enak rezultat pokazala. Ta rezultat je pokazala, da je bil drugačen nomogram potrebno za bolnike vzhodne želodca z rakom.

V zadnjem času so razvili dve nomogramih temelji na korejskem podatkovno bazo [9,10]. Te nomogramih so dragoceni, ker so bili pridobljeni iz podatkov, zbranih v vzhodnih državah, ena je bila potrjena s strani neodvisnega niza podatkov (japonski baze podatkov). Vendar pa je vprašljivo, ali je te nomogramih lahko uporabljajo tudi za bolnišnice, saj se lahko podatki, ki izvirajo iz enega velikih količin centru lahko pristranski v smislu izidov zdravljenja in preživetja.

je Cilj trenutne študije za razvoj in validirati NOMOGRAM napovedati skupno preživetje bolnikov, ki so doživeli kurativno resekcijo raka želodca, ki temelji na podatkih več središčih. Korejski inštituti različnih lestvic sodelovala v trenutni raziskavi, in neodvisne zunanje potrditev je bila izvedena.

Materiali in metode

Študijski kohorta in podatki

Od januarja 2001 do decembra 2006 , skupno 3,284 bolnikov je doživel konvencionalne odprto želodca zaradi raka želodca devet kirurgi iz osmih institucij (National University Hospital Chonbuk, Dong-A University Hospital, Hospital Jaeseng, University Hospital Keimyung, National University Hospital Seul, University Hospital Soonchunhyang, Yonsei University odpravnina Hospital, in National Cancer Center). Pri teh bolnikih, smo izločili 352 bolnikov, ki so R1 ali R2 resekcijo, 392 bolnikov z manjkajočimi clinicopathological značilnih podatkov, 432 bolnikom z informacijami o adjuvantne kemoterapije in 96 bolnikov, ki nimajo podatkov o preživetju. Nazadnje je bilo 2012 bolnikov, vključenih v to raziskavo.

Baza pregledal naknadno sestavljena iz bolnikovo starost, spol, patoloških značilnosti (velikost, lokacija, histološki tip, lymphovascular invazije, število pridelanih bezgavk, globina invazije , bezgavka metastaze), dejavniki z zdravljenjem povezana (obseg bezgavkah seciranje, adjuvans kemoterapija), in spremljanje doba s statusom preživetja. Velikost tumorja smo izmerili v najširšem premer in razvrščeni kot manj kot 5 cm, od 5 cm do 9,9 cm in več kot 10 cm. Lokacija tumorja je bil kategoriziran kot zgoraj, v sredino spodnje tretjine in prekrivanja, ki temelji na sredini glavnega lezije. Prekrivanje je opredeljeno, da se rakave ekstente na več kot dveh ene tretjine. Glede na vrsto histološko, različno vrsto vključenih papilarni, dobro diferenciranega in zmerno diferenciran tubularni adenokarcinom. Raznovrstna vrsta vključena slabo diferencirani tubularni adenokarcinom, pečatni karcinom obroč celic, mucinozni adenokarcinom in druge posebne vrste, kot so luskaste adenokarcinom in hepatoid karcinom. Globina invazije in bezgavkah metastaze so razvrščene po 7 ^{th AJCC tumor-node-metastaze (TNM) razvrstitev. 4 je bil Obseg bezgavkah seciranje razvrščen kot D1 plus in D2 po japonski smernice za zdravljenje [11].}

Po operaciji, ki so jih bolniki redno spremljana s fizične preglede, laboratorijske teste (vključno z oceno tumorskih markerjev karcinoembrionski in antigena ogljikovih hidratov 19-9), v prsih radiografijo, endoskopijo in CT. Te preiskave so bile opravljene na vsakih 6 mesecev v prvih 3 leta in vsako leto v naslednjih 2 letih [12]. Ko je bil sum metastaze, so bile izvedene dodatne ocene, kot je pozitronska emisijska tomografija, kosti skeniranje, endoskopske biopsije in fino iglo aspiracije. Obdobje spremljanje bila izračunana od dneva operaciji do zadnjega spremljanja dan, in Statistični urad RS podatke smo uporabili pri bolnikih, ki so izgubili za nadaljnje ukrepanje.

Razvoj in validacija določa

za razvoj nomogramu in neodvisno zunanjo potrditev, je bilo osem inštituti naključno razdelili v dve skupini. Šest institucije so bili dodeljeni za razvoj niza (n = 1.579), in preostali dve instituciji so bili dodeljeni v nizu potrjevanja (n = 433).

Statistična analiza

Cox sorazmerna regresije o nevarnosti vzorec je bil uporabljen za oceno razmerja ogroženosti (in ustreza 95% interval zaupanja [iZ]) za vsako od možnih dejavnikov tveganja. Tri spremenljive metode izbiranja (naprej, nazaj, in postopno, merila za vključitev in izključitev napak tipa I = 0,1, ki temeljijo na testih razmerje verjetnosti) so bile v multivariatno modela za izgradnjo modela napovedovanja tveganj

Razvite modele. so bile potrjene v zvezi z njihovo diskriminacijo sposobnosti s pomočjo C-statističnih podatkov in njihovo umerjanje sposobnosti s pomočjo Hosmer-Lemeshow (HL) statistike hi-kvadrat. Diskriminacija se nanaša na zmožnost modela za pravilno razlikovanje med dogodke in dogodke, in ga je mogoče izmeriti z izračunom C-statistiko razvit za model preživetja [13]. C-statistika je skladnost ukrep podoben območje pod sprejemnik deluje značilno (ROC) krivulja.

Kalibracijski ukrepi, kako tesno so napovedane verjetnosti številčno strinjajo z dejanskimi rezultati in HL hi-kvadrat statistike je bila uporabljena za V ta namen [13]. To hi-kvadrat statistika je bila izračunana tako, da najprej tako, da podatke v 10 skupin (decili), ki temeljijo na napovedanih verjetnosti, ki jih proizvaja modela v naraščajočem vrstnem redu. Nato za vsako decil, verjetnosti so se v primerjavi z dejansko stopnjo dogodka oceniti s pristopom Kaplan-Meier povprečno napovedano

P vrednosti so dvostranski in vrednosti. ≪ 0.05 so bile upoštevane statistično značilne. Vsi podatki so bili analizirani s pomočjo SAS različico 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, ZDA) in nomogram je nastalo na osnovi multivariatne napovedni model z uporabo R programsko opremo. Vse rezultate smo interpretirali s biomedicine specialist (BH Vietnamu).

Etika Izjava

Ta študija je bila izvedena z odobritvijo institucionalnih revizijskih odborih 8 institucij. (National Cancer Center, NCCNCS-13-830, National University Hospital Seul, H 1407-031-592-; Dong-A University Hospital, 14-149; Soonchunhyang Univerza Puch'ŏn Hospital, SCHBC 2014-07-011; National University Hospital Chonbuk , CUH 2012-01-003-001; Keimyung University Dongsan Medical Center, DSMC 2014-07-058; Bundang Jesaeng Hospital, 14-01; Yonsei University Odpravnina Hospital, 2014-1194-001). soglasje udeležencev je odstopila s posameznih institucionalnih revizijskih svetov, saj je vključevala ta študija rutinsko zbrane medicinske podatke, ki so anonimno upravlja v vseh fazah, vključno s stopnjami čiščenja podatkov in statistične analize.

Rezultati

clinicopathological značilnosti razvoja in validacije sklopov

clinicopathological značilnosti razvoja in validacije nizov so prikazani v tabeli 1 in S1 nabora podatkov. Večina bolnikov je doživel D2 limfnega vozla disekcijo (92,2% in 91,7% v razvojne in validacijske sklopov, oziroma) in več kot 15 bezgavke v razvojnih in potrjevanja sklopov secirali v večini primerov (97,5% in 97%, v tem zaporedju ). Delež bolnikov, ki so prejemali adjuvantno kemoterapijo je bil precej razlikuje med dvema sklopoma (38,8% v primerjavi z 83,1% v razvojne in validacijske sklopov oz). Izkazalo se je, da tudi bolniki zgodnje Rak želodca je prejel ustno kemoterapevtiki po operaciji v enem bolnišnica spada v sklop potrjevanja.

Dejavniki tveganja za celotno preživetje in razvoj nomogramu

Srednja slediti -do obdobje za razvoj niza je bila 51,7 ± 23,5 mesecev (mediana, 52.0 mesecev) in 351 (22,2%) bolnikov je umrlo v obdobju spremljanja.

v univariantne analizi, starost, velikost tumorja, lokacija, histološki tip, lymphovascular invazija, globina invazije, bezgavko metastaze, obseg bezgavkah seciranje in adjuvantno kemoterapijo so močno povezana s celokupno preživetje (tabela 2). V nasprotju s tem, spol in število pridelanega bezgavk nima pomembnega vpliva. Multivariatne analize smo izvedli s pomočjo pomembnih dejavnikov tveganja, določene v univariatno analizo, in starost, velika velikost tumorja, prisotnost lymphovascular invazije, napredne globina invazije, in veliko metastatskih bezgavk so se pokazali kot pomembnih neodvisnih dejavnikov za celokupno preživetje.

na podlagi teh rezultatov, smo razvili model predvidevanja in nomogram napovedovanje 5-letno skupno preživetje je bil ustvarjen (sl. 1). Lokacija in obseg bezgavkah seciranje imeli v multivariatne analize nobenega pomena, vendar pa so bili vključeni v nomogramu v skladu z merili za izključitev iz 0,1. Vsak clinicopathological dejavniki ustreza določeni točki z risanjem črte naravnost navzgor do Points osi. Ko je vsota točk, ki se nahaja na skupno število točk osi, vsota predstavlja verjetnost preživetja 5 let po izdelavi naravnost navzdol do 5 let osi za preživetje. Na primer, 45-letni moški (35 točk) je doživel D2 želodca (0 točk) za 7 cm velika (12 točk), raka na želodcu, ki se nahaja v spodnjem tretjino želodca (23 točk). V patološkem poročilu je tumor vdrl v subserosa (84 točk) z lymphovascular invazije (34 točk), pa je bilo pet metastatskih bezgavk (50 točk). Za ta primer je skupna točka enaka 238 in sum 5-letno preživetje je približno 60%. Ta izračunana vrednost je mogoče uporabiti pri odločanju za načrte zdravljenja in svetovanja bolnikov.

Zunanji set potrjevanje in uspešnosti

V kompletu validacije, je bila povprečna nadaljnje obdobje 47.0 ± 16,3 mesecev ( mediana, 49 mesecev) in 55 (12,7%) bolnikov je umrlo v obdobju spremljanja.

zunanja potrditev je bila izvedena z oceno uspešnosti modela glede na svoje sposobnosti diskriminacije in kalibracijskih. C-indeks, ki je pokazal zmožnost diskriminacijo bilo 0,831 (95% CI, 0,784-0,878) in sprejemnik deluje karakteristične krivulje so prikazane na sl. 2a. H-L hi-kvadrat statistika, ki je pokazala, umerjanje sposobnost je bila 3,92, in umerjanje parcela je prikazan na sliki. 2b ( P
= 0,917).

Pogovor

Sistem TNM uprizoritev je najbolj običajna metoda za napovedovanje prognozo bolnikov. Vendar pa je bilo znatne razlike preživetje opazili tudi pri bolnikih na isti stopnji raka želodca. V trenutni raziskavi, smo razvili NOMOGRAM napovedno skupno preživetje po operaciji raka na želodcu, ki temelji na multicentrični baze podatkov, in dobro delovanje je prikazano na zunanjo potrditev. Prednost tega nomogramu nad AJCC skupino stadiju je prikazano na sliki. 3, so opazili heterogenost celokupno preživetje v vsaki fazi, še posebej v fazi IIIA, IIIB in IV.

Kot je navedeno zgoraj, je bilo tri nomogramih napoveduje preživetje po odstranitvi želodca zaradi raka želodca. Eden od njih je začetna US nomogram s Kattan et al poročajo. [5] iz leta 2003, drugi pa so razvili Han et al. [9] in Song et al. [10], ki temelji na korejskem bazi podatkov. Glavna razlika med prejšnjimi nomogramih in trenutno nomogramu je študija kohorte. Prejšnji nomogramih, ki izhajajo iz enega samega centra podatkov v velikih količinah. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, National University Hospital Seul in Seoul Marijina Bolnišnica je imela velik baza podatkov sestavljena iz več kot 1000 bolnikov v vsaki bolnišnici. Zunanja potrditev je bila opravljena tudi z uporabo drugih velikih glasnost center baze podatkov. Po mnenju mnogih predhodnih študijah, kirurškega zdravljenja in preživetje, potem ko so gastrectomies močno povezana z obsegom bolnišnici [14-17]. Zato je možno, da se prejšnja nomogramih omejena terciarno visokim pretokom bolnišnici.

Druga razlika je, da je prejšnji korejski nomogramih vključeni le D2 gastrectomies. Znano je, da je D2 Lymphadenectomy sprejet kot standardni postopek za bolnike z odstranljivega rak želodca [18,19]. Vendar pa je omejen Lymphadenectomy izvede tudi pri visoki pacientu tveganja ali v zapletenem položaju. Nedavna smernica japonski zdravljenje priporočljivo D1 plus za zgodnjega raka želodca, in v Koreji, najbolj zgodnji bolnikov z rakom želodca opraviti D1 plus želodca [11,20-22]. Prejšnje korejski nomogramih ni bilo mogoče prilagoditi bolnikih, ki so omejene limfadenektomijo.

Po drugi strani pa je trenutna nomogram izhaja iz različnih velikosti bolnišničnega baze podatkov, in devet vključeni kirurgi zbirajo vse podatke svojih pacientov iz začetnega primer. Sedanji nomogram lahko na splošno obe terciarne bolnišnice in splošnih bolnišnicah, in tako izkušene kirurge in neizkušenih kirurgov sprejet. Poleg tega smo vključili tako D2 želodca in omejeno Lymphadenectomy, in delež omejen limfadenektomijo znašal 7-8%. Torej, tudi bolnika, ki je doživel omejeno Lymphadenectomy lahko uporabite trenutno NOMOGRAM za napovedovanje preživetje.

so opazili tudi nekatere razlike v prognostičnih dejavnikov, med prejšnjimi nomogramih in sedanjega. Kattan et al., [5], je pokazala, da je bila razvrstitev Lauren in število negativnih vozlišč pomembni prognostični dejavniki. Han et al. [9], je pokazala, da je imel spol in število pregledanih bezgavk pomembne napovednih učinke na celotnem preživetju. Podobno, sex, bruto tipa in uvrstitev Lauren so neodvisne dejavnike za celokupno preživetje v študiji, ki jo Song et al. [10] Vendar pa trenutne študije, in število pridelanih bezgavk ni imela statistično pomembna tudi v univariantne analizo . Histološki tip je imel pomemben vpliv na univariatno analizo; Vendar pa je bila odpravljena v multivariatne analize z metodo izbora. Namesto tega je bila velikost tumorja in lymphovascular invazija neodvisni napovedni dejavniki za celokupno preživetje v sedanji raziskavi. Glede na to, da je trenutna študija temelji na multicentrični podatkov, smo predpostavili, da se bo število pridelanih bezgavk razlikujejo glede na kirurgi, ki so razvrščene bezgavko postaje, patologi in institucionalnih sistemov; Zato bi se zmanjšal prognostični učinek.

Tumor lokacija je tudi eden od različnih prognostičnih dejavnikov. Kattan et al [5] in Han et al [9], je pokazala, da je zgornja tretjina tumorji slabo prognozo..; Vendar pa trenutna študija je pokazala manjše tveganje z velikimi in srednjimi tretjih tumorjev kot z nižjimi tretjimi tumorjev. Pregledali smo patološko fazi in tumorja velikost glede na lokacijo tumorja, vendar ni mogel najti nobenih pristranskih odnose povzročajo boljšo prognozo zgornji tretjih tumorjev. Nadaljnja raziskava Zdi se, da je potrebno.

V zadnjem času, randomizirana obsežno kontrolirane študije so pokazale koristi preživetja adjuvantne kemoterapije po kurativne resekcijo za rakom želodca [23-25]. Vendar pa je v sedanji raziskavi, adjuvantno kemoterapijo ni uspelo dokazati statistično značilnost v multivariatne analize. Različni režimi in indikacije za adjuvantno kemoterapijo vsake institucije lahko vpliva na ta negativen rezultat. Poleg tega je prekinjen kemoterapijo zaradi neželenih učinkov ali majhne skladnosti bolnikov lahko zmanjša učinek adjuvantno kemoterapijo na skupno preživetje.

Pravzaprav smo primerjali naše nomogram in nomogrm izhaja iz Seoul National univerzitetni bolnišnici (snu nomogram) [ ,,,0],9]. Nabor potrditev našega podatkov je bila uporabljena za našo napoved modela in snu napovedovanja modela, oz. Kot rezultat, je bil C-vrednost indeksa snu napoved modela 0,831 (95% CI, 0,783 ~ 0,879), kar je skoraj podobna naši C-indeks. Vendar kalibracijske sposobnosti snu napoved modela je pokazala, da so bile razlike med napovedovanje in dejanskimi preživelih (H-L chi statistika = 27,339, p = 0,001). Ta rezultat se strinja, da je naša nomogram napoveduje preživetje bolj natančno kot snu nomogramu.

Čeprav smo dobre rezultate, je imela trenutna študija več omejitev. Vsaka institucija je uspelo svojo podatkovno bazo na drugačen način, in nekatere clinicopathological značilnosti niso bile dokumentirane. Kot rezultat, 920 (28,0%) od 3284 bolnikov, so bili izključeni zaradi manjkajočih podatkov, ki lahko privede do izbire pristranskosti. Poleg tega sedanja študijo je bilo vključenih le bolnikov, ki so odprte želodca. Glede na to, da je večina bolnikov opravi laparoskopsko operacijo za zgodnjega raka želodca v Koreji, moramo dodatno ocenjevanje za uporabo tekočega nomogramu na primere, želodca, laparoskopija pomaga.

Če povzamemo, smo razvili NOMOGRAM ki predvidi individualno 5- letno preživetje pri bolnikih, ki so kurativno resekcijo raka želodca. Ta nomogram izboljšuje natančnost napovedi za preživetje in je lahko koristno, da svetovanju bolnikom po gastrectomies. Nadaljnja obdelava kot adjuvantno kemoterapijo lahko tudi odločila na podlagi rezultata tega nomograma. To nomogram izvira iz multicentrični baze podatkov in je bila potrjena s strani neodvisnega zunanjega niza podatkov. Zato se lahko ta nomogram treba sprejeti tako v terciarnih bolnišnicah in lokalnih splošnih bolnišnicah.

Na koncu bo potrebna tudi potrditev s pomočjo Western kohorte pred univerzalno uporabo tekočega nomograma. Kot je opozoril Strong et al [8], je treba upoštevati. Velike razlike v clinicopathological in genetskih značilnostih med vzhodnim in zahodnim generacij.

Podpora Informacije
S1 Nabor podatkov. Bolnikov clinicopathological nabor podatkov
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119671.s001
(XLS)

• Plos ONE: Preživetje Pravilno jetrne arterije bezgavko metastaz pri bolnikih z želodčnim rakom: Posledice za D2 limfadenektomijo
• Plos ONE: sečil Ravni N-nitrozo spojin v odnosu do tveganja želodčnega raka: Ugotovitve iz kohorte študije Shanghai