Hepatit D-virusinfektioner är en särskilt allvarlig form av viral hepatit eftersom de endast förekommer som samtidig infektion med HBV och leder till en accelererad progression av levercirros och levercancer. Hittills, levertransplantationer har varit den enda chansen att överleva för många patienter.
Vi är mycket nöjda med denna framgång som bygger på decennier av virologisk forskning i Heidelberg. Detta läkemedel utvecklades i nära samarbete mellan vetenskapspartners, offentliga finansiärer och ett bioteknikföretag och är därför en symbol för framgångsrik översättning av laboratorieresultat till klinisk tillämpning. "
Hans-Georg Kräusslich, talesman för Center for Infectious Disease Research vid UKHD och ordförande för det tyska centret för infektionsforskning (DZIF)
Hepcludex verkningsmekanism är baserad på en lås-och-nyckel-princip:Hepatit B- och D-virus replikerar exklusivt i levern eftersom de kräver att gallsyra-transportören NTCP gör det, som bara finns på leverceller. De använder denna transportör som "låset" (virusreceptorn) genom vilken de kommer in i cellen. Hepcludex blockerar detta lås, fungerar som en trasig nyckel som sitter fast i låset. Dock, Hepcludex fungerar också efter att en infektion har inträffat och viruset redan har kommit in i cellen, varför är det så? "Viruset måste ständigt infektera friska leverceller för att kunna bestå, eftersom de infekterade antingen dör eller elimineras av immunsystemet, "säger professor Stephan Urban.
Under 25 års forskning har Urban och hans team utvecklade Hepcludex och, sedan han utnämndes till DZIF -professor 2014, har fokuserat på att utveckla läkemedlet. "Leverceller delar uppenbarligen mycket snabbt när levern är infekterad. Läkemedlet skyddar sedan det nya, regenererade leverceller från infektion medan de infekterade cellerna elimineras, "förklarar Stephan Urban. Flera fas I och II kliniska prövningar visade att människor tolererar medlet väl och att det effektivt förhindrar replikering av hepatit B- och D -virus. En fas III -studie pågår för närvarande, undersöker Hepcludex långsiktiga effekter, bland annat.
Forskningen finansierades ursprungligen av det tyska federala ministeriet för utbildning och forskning (BMBF), som gav 2,4 miljoner euro för den prekliniska utvecklingen genom finansieringsprogrammet "Innovative Therapies". Från och med 2014, det tyska centret för infektionsforskning (DZIF), som grundades 2012, gick med och har finansierat Stephan Urbans professur vid medicinska fakulteten i Heidelberg, bland andra projekt.
När molekylärbiologen Stephan Urban började sin forskning i ett litet laboratorium, han hade inte utvecklingen av ett läkemedel för hepatit D i åtanke - han var initialt intresserad av ett annat virus och letade efter den webbplats som används av hepatit B -virus för att komma in i leverceller. Många forskare över hela världen var involverade i detta uppdrag, som Urban kallade "Helig Graal för hepatitforskning" eftersom hepatit B är så utbredd. Detta utgjorde utgångspunkten för deras noggranna arbete:De var först tvungna att hitta ett sätt att sprida viruset i cellkulturer så att replikationsprocessen kunde studeras. Det andra steget innebar att bestämma rätt receptor från ett stort antal kandidater. "Vi använde delar av viralhöljesekvensen för att generera proteinfragment som efterliknar en del av det naturliga virala höljet, som vi lade till i icke-infekterade leverceller för att se om vi kunde hämma virusinträde, "säger Urban. De gjorde slutligen en upptäckt:
Viruset använde en gallsalttransportör, NTCP-receptorn (NTCP:natriumtaurokolat samtransporterande polypeptid), att komma in i cellen som en stuvning. Virions, dvs. infektiösa viruspartiklar utanför värdcellen, kan inte komma in i cellen när denna transportör blockeras av dessa syntetiskt producerade proteinfragment. Att blockera bara några av receptorerna är tillräckligt för att förhindra att virioner kommer in. "Våra kliniska studier visar att Hepcludex är effektivt i mycket låga koncentrationer, så att gallsalttransportörer kan fortsätta att arbeta för cellen, "Urban sammanfattar.
Hepatit D-infektion uppstår bara som en HBV-saminfektion eftersom D-viruset inte kan producera sitt eget virushölje. Istället, som en parasit av en parasit, den använder delar av B -viruset för att komma in i levercellen. Det finns effektiva men icke-botande behandlingar för hepatit B och med detta lilla proteinfragment, Urban och hans team hade nu skapat det första effektiva hepatit D -läkemedlet i världen. Senare, Hepcludex beviljades PRIME -systemberättigande av European Medicines Agency (EMA). PRIME är en förkortning för "Prioriterade läkemedel" och lanserades av EMA för att öka stödet för utveckling av läkemedel som är inriktade på ett otillfredsställt medicinskt behov. Den 28 maj 2020, EMA rekommenderade Hepcludex för godkännande och EU -kommissionen har nu godkänt det för recept i Europa.
Heidelbergs framgångssaga fortsätter bortom Hepcludex godkännande för behandling av hepatit D. För några år sedan, vid samma institut, ett avgörande bidrag till utvecklingen av hepatit C -läkemedel. Med hjälp av information som upptäckts om hepatit C:s molekylära egenskaper och replikationscykel, Prof. Ralf Bartenschlager, Direktör för UKHD -avdelningen för infektionssjukdomar, Molekylär virologi, framkallade webbplatser som kan riktas mot utveckling av antivirala medel. Han har följt och stöttat Stephan Urbans forskning i många år:"Viral hepatit i dess olika former utgör ett enormt globalt folkhälsoproblem, "säger Bartenschlager. Han gratulerar Stephan Urbans team till deras framgångar och lägger också till funderingar kring forskningsfinansiering i Tyskland." Jag önskar mer konsekvent och långsiktig statsfinansiering för projekt som övergår från grundforskning till utveckling av kliniska tillämpningar, så att i framtiden, lovande projekt misslyckas inte längre i skedet av att hitta finansiärer. "Enligt hans uppfattning, ett positivt exempel är Trans Regional Research Center (TRR) 179 "Determinants and Dynamics of Elimination versus Persistence of Hepatitis Virus Infection" vid Medical Faulty of Heidelberg, som han leder. Det finansieras av German Research Foundation (DFG) och befinner sig för närvarande i en andra finansieringsperiod med cirka 13 miljoner euro. Detta stärker Heidelberg som en forskningsplats för hepatit. DZIF grundades också med det specifika syftet att översätta antiinfektionsmedel till kliniska tillämpningar.
Det finns relativt få personer som lider av hepatit D -infektion i Tyskland. En del av anledningen till detta är att många människor vaccineras mot hepatit B genom vilket de också skyddas mot hepatit D.
"Robert Koch Institute uppskattar att cirka 240, 000 människor i Tyskland lider av kronisk HBV -infektion. Vi räknar med att cirka 2,5 procent av dessa människor är samtidigt infekterade med HDV, vilket motsvarar ungefär 6, 000 personer, "säger Stephan Urban." Men vi har inte exakta siffror eftersom många personer med HBV -infektion inte har testats för hepatit D. ", säger professor Uta Merle, Tillförordnad medicinsk chef för kliniken för gastroenterologi, Infektionssjukdomar och förgiftning vid UKHD, behandlat flera patienter med hepatit D inom kliniska prövningar och understryker konsekvenserna av att ha ett nytt medel:"Kroniska infektioner med hepatit D är särskilt aggressiva och svåra att behandla. Patienter med kronisk hepatit D utvecklar ofta leveromstrukturering till levercirros inom fem till tio år av denna infektion. Denna allvarliga kurs observeras i 70 till 90 procent av HDV -infektioner inklusive hos unga människor. Vid levercirros och dess komplikationer, en levertransplantation är det enda behandlingsalternativet, "sammanfattar hon.
Denna allvarligaste form av hepatit är särskilt utbredd i Afrika, Sydamerika, Mongoliet, Ryssland och Östeuropa och många är omedvetna om sin infektion på grund av brist på testmetoder. Av denna anledning godkändes läkemedlet i Ryssland och före detta Sovjetunionen under varumärket Myrcludex i slutet av 2019.
Medicinska fakulteten i Heidelberg och den franska statliga forskningsinstitutionen INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) beviljade licensen för Hepcludex till det oberoende bioteknikföretaget MYR Pharmaceuticals GmbH. Det franska engagemanget berodde på tidigare samarbeten mellan Urban- och INSERM -forskare, baserat på vilket grundpatentet för vidareutveckling av Hepcludex på Heidelberg Campus skapades. Potentiella vinster från licensen går till ansvariga institutioner (Heidelberg University, INSERM, DZIF), utvecklaren Stephan Urban, andra forskare på sjukhuset som är involverade i utvecklingen, liksom Institutionen för molekylär virologi.
Eftersom hepatit B -virus också använder gallsalttransportören NTCP för att komma in i celler, Hepcludex är också en effektiv behandling för hepatit B. Under tiden har medlet har också testats i kombination med immunmodulator interferon alfa (IFN?), som är godkänd för hepatit B, med mycket framgångsrika resultat. "Efter 48 veckors behandling, virusmängderna minskade signifikant och alla virala markörer försvann konsekvent hos en del av patienten, "säger Stephan Urban. Men eftersom etablerad behandling för hepatit B redan finns, förutsättningarna för snabbspårgodkännande för HBV -monoinfektion var inte uppfyllda, varför Hepcludex initialt endast kan användas för patienter som är särskilt allvarligt drabbade av dubbla infektioner. "I framtiden, Det kommer att vara mycket intressant att undersöka om en kombination av Hepcludex och en immunmodulator också kan bota HBV-patienter som inte är samtidigt infekterade med HDV, säger Stephan Urban.
Varför behöver jag en koloskopi?
Spindelgiftpeptid kan hjälpa till att stoppa smärta vid irritabelt tarmsyndrom
Vad är problemet med hepatit C?
SARS-CoV N-protein framkallar produktion av IFN-β genom att provocera ubiquitination av RIG-I,
Forskare bevisar mikrobiomets roll vid fetma
Ökande risker för biologisk försvar med syntetisk biologi
Forskare utvinner fullständigt mänskligt genom från ett tusentals år gammalt "tuggummi"
Det verkar som att tuggummi inte är en ny trend! Forskare har hittat tuggummi som är 5, 700 år gammal och den har gett ledtrådar angående forntida DNA. En studie med resultaten publicerades i tidskrif
Är coronavirus spridit genom avföring?
En häpnadsväckande studie från Kina, publicerad i tidningen Gastroenterologi i mars 2020, rapporterar att det nya coronaviruset SARS-CoV-2 kan spridas via avföring såväl som den mer välbekanta luftv
Oralt kön kan utlösa bakteriell vaginos
En ny studie publicerad i tidskriften PLOS Biologi har avslöjat olika mikrobiella populationer kan underlätta vaginal kolonisering av patogener, som i sin tur kan förlänga egenskaperna hos bakteriel