Hyperfibrinogenemia förknippas med lymfatiska liksom hematogen metastas och sämre kliniskt utfall i T2 gastric cancer

Hyperfibrinogenemia förknippas med lymfatiska liksom hematogen metastas och sämre kliniskt utfall i T2 magcancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Onormal hemostas i cancerpatienter har tidigare beskrivits, har dock sambandet mellan plasma fibrinogen nivå och cancermetastaser och prognos inte redovisats i en storskalig klinisk studie.
metoder
Preoperativ plasmafibrinogennivåer var efterhand granskas i 405 patienter som opererades för avancerad magsäckscancer. . Föreningen av fibrinogen nivåer med kliniska /patologiska fynd och kliniska resultat utvärderades
Resultat
Det fanns en positiv korrelation mellan plasmafibrinogennivåer och djupet av invasionen (p < 0,05). Hyperfibrinogenemia (> 310 mg /dl) var oberoende associerad med lymfkörtel (Odds Ratio, 2,342, P = 0,0032) och lever (Odds Ratio, 2,933, P = 0,0147) metastaser, inte med peritoneal metastas i denna serie. Patienter med hyperfibrinogenemia visade sämre kliniska resultat i T2 magcancer, men det fanns ingen korrelation mellan plasma fibrinogen nivå med prognosen i T3 /T4 magsäckscancer.
Slutsats
Våra resultat kan stödja idén att hyperfibrinogenemia kan öka lymfatisk och hematogeneous metastas av avancerad magsäckscancer, som är avgörande betydelse för prognosen i T2 magcancer. Därför, i en situation utan peritoneal inblandning, är hyperfibrinogenemia en användbar biomarkör för att förutsäga eventuell metastas och sämre kliniskt utfall i T2 magcancer.
Bakgrund Review, en ökad frekvens av trombos hos patienter med mag-tarmcancer först dokumenteras i 1865 [1]. Sedan dess har ett antal studier fokuserat på förhållandet mellan olika typer av cancer och hemostatiska faktorer. Avvikelser i blodkoagulering kan detekteras hos patienter med malignitet, inklusive trombocytos och förhöjda markörer för koagulation aktivering såsom fragment 1 + 2, trombin-antitrombin III-komplex (TAT), fibrinopeptid A (FPA), och D-Dimer [2-4] . På senare tid har ett samband mellan dessa faktorer och prognosen för maligniteter dokumenteras. Trombocytos tros vara associerad med dålig prognos i magcancer [5], liksom matstrupscancer [6], lungcancer [7], tjocktarmscancer [7], njurcellskarcinom [8], och gynekologiska maligniteter [9] , D-Dimer är också rapporterats i samband med dålig prognos hos patienter med lungcancer [10, 11] och kolorektal cancer [12, 13] samt vara en bra prediktor för överlevnad och sjukdomsprogression.
Fibrinogen, en väsentlig hemostatisk faktor, omvandlas till fibrin (en slutprodukt med den hemostatiska reaktionsvägen) genom aktiverat trombin. Dvorak föreslog att förhöjda fibrinogenkoncentrationer ofta observerades hos cancerpatienter med cancersjukdom [14]. Dessutom i magcancer, preoperativ plasmafibrinogennivåer korrelerar med omfattningen av tumör [15]. I vår tidigare studie fann vi att preoperativ plasma fibrinogen nivån var en användbar prediktor för lymfkörtel metastas hos patienter med magcancer [16]. Tumörmarkör karcinoembryonalt antigen (CEA) samt inflammatoriska biomarkör C-reaktivt protein (CRP) inte visar oberoende förening med lymfkörtel metastas, vilket tyder på att hyperfibrinogenemia var inte en enkel följd av cancer progression och kan stödja metastaserande process genom att tillhandahålla välgörande mikromiljö kring tumören. Denna idé kan delvis stöds av nyligen genomförda studier i fibrinogen-brist möss som visade hematogeneous och lymfatiska metastaser minskat kraftigt, vilket indikerar de positiva roller fibrinogen i metastasutvecklingen av cancer [17-19]. Tillsammans med våra tidigare resultat, hypotes vi att fibrinogen kan öka metastas i människors samt, och en högre nivå av plasma fibrinogen kan vara en god klinisk markör för metastatisk sjukdom och sämre kliniskt utfall. Baserat på detta antagande har vi fokuserat på de möjliga konsekvenserna av preoperativ plasma fibrinogen nivå på magcancer prognos. Vi undersökte i efterhand den preoperativa plasma fibrinogen nivå av patienter med avancerad magsäckscancer som genomgick gastrektomi och utvärderat en sammanslutning av dessa resultat med kliniska och patologiska faktorer liksom kliniskt utfall.
Metoder
Totalt 442 patienter med avancerad magcancer gick gastrektomi mellan januari 1985 och december 1999 vid första Kirurgiska kliniken, University of Tokyo Hospital, Tokyo. Muntligt samtycke erhölls från varje patient för blodprov. Bland dem var plasmafibrinogennivåer utvärderas innan operationen 424 patienter. Eftersom plasma fibrinogen nivån kritiskt påverkas av närvaron av inflammation, levercirros och kronisk njursvikt, fem patienter med uppenbar akut inflammatorisk sjukdom (två med akut kolecystit, tre med akut peritonit beroende på magen perforation), 10 patienter med levercirros och fyra patienter med kronisk njursvikt uteslöts från studien för att minimera störfaktorer. De återstående 405 patienter inkluderades i denna studie. Vi utvärderade även fibrinogen nivåer 387 patienter med magcancer tidig och 124 patienter med icke-inflammatorisk godartad sjukdom som opererades under samma period. Vår protokoll godkändes av den etiska kommittén på medicinska fakulteten, University of Tokyo.
I denna studie vi hänvisade till klassificeringar som fastställts av den japanska Research Society för ventrikelcancer [20] som definierar T1 som en skada begränsad till mukosal eller submukosal skikt; T2 som en tumör invaderar rätt muskelskiktet eller subserosa; T3 som en tumör genomträngande serosala utan invasion av intilliggande strukturer; och T4 som en tumör invaderar närliggande strukturer. Histologiska klassificeringarna enligt följande: differentierade carcinoma - väl och måttligt differentierad rörformiga adenokarcinom och papillär adenokarcinom; odifferentierat karcinom -. dåligt differentierat adenokarcinom, signetring cellscancer och mucinöst carcinoma
preoperativa plasma fibrinogen mättes från tidig morgon prover före frukost fem till tio dagar innan operationen. Det hade fastställts av Clauss koagulering metod som använder DADE trombinreagens ™ och Coagrex-700 ™ automatiserad koagulometer (båda från Sysmex, Kobe, Japan). Referens utbud av plasma fibrinogen nivå definierades som mellan 210 och 310 mg /dl enligt medelvärdet ± 2 SD av friska försökspersoner; plasmafibrinogen nivåer över 310 mg /dl definierades som hyperfibrinogenemia tentatively i denna studie.
Statistisk analys utfördes med användning av JMP 5,1 (SAS Institute, Cary, NC). Plasmafibrinogennivåer jämfördes med envägs-ANOVA följt av SNK-testet. Associationen av fibrinogen nivåer med kliniskt patologiska faktorer bedömdes med Fishers exakta test. En multivariat stegvis logistisk regressionsanalys utfördes för att identifiera oberoende variabler som korrelerade med hematogen och lymfatiska metastasering. Kaplan-Meier-metoden användes för att uppskatta fördelningen av överlevnadskurvan, och log-rank test användes för att jämföra fördelningarna mellan grupperna med eller utan hyperfibrinogenemia. P < 0,05 ansågs signifikant för alla statistiska analyser.
Resultat
Föreningen av plasma fibrinogen nivå med djup invasionen och metastaserande sjukdom i magcancer
medelvärde ± standardavvikelse (SD) plasma fibrinogen nivån i 792 studerade patienter var 289,5 ± 81,3 mg /dl, vilket inte var statistiskt skiljer sig från patienter med godartad sjukdom (278,1 ± 43,5) (Figur 1). Men när patienterna klassificerades i 3 grupper enligt T klassificering av magcancer, patienter med T2 och T3 /T4 cancer visade signifikant högre fibrinogenhalter än de med godartad sjukdom eller de med T1 cancer (T2 304,3 ± 85,0, p < 0,01; T3 /T4 327,8 ± 101,2, p < 0,01). Interestingly, en ökning av plasmafibrinogen nivån korrelerade med en ökning i djupet av invasion, som visar en statistiskt signifikant skillnad mellan patienter när utvärderades med ANOVA (p < 0,0001). Fibrinogen nivåer hos patienter med lokaliserad sjukdom, lymfkörtelmetastaser, levermetastaser och peritoneal metastas sammanfattades i Tabell 1. I patienter med lokaliserad sjukdom, preoperativ fibrinogen (medelvärde; 266,6) var signifikant lägre än hos patienter med lymfkörtelmetastaser (320,5; P < 0,0001), levermetastaser (356,6; P < 0,0001), peritoneal metastas (345,0; P < 0,0001). Figur 1 Plasma fibrinogen nivå av 124 patienter med benign sjukdom och 792 patienter med magcancer. Observera att det inte finns någon skillnad i fibrinogenhalter mellan benigna och cancerpatienter, även om den gradvis ökar med ökande djup av cancerinvasion (en envägs ANOVA med SNK-test; p < 0,0001). Värdena är medelvärdet (standardavvikelse) nivåer för enskilda patienter. * Medelvärdena för plasma fibrinogen var signifikant olika mellan grupperna av T1 och T2 (P < 0,01), mellan grupper av T1 och T3 /T4 (P < 0,01), och mellan grupperna av T2 och T3 /T4 (p < 0,01)..
Tabell 1 Preoperativ plasma fibrinogen nivån för patienter med eller utan metastaser

antal

plasma fibrinogen nivå (mg /dl)
sd
lokaliserad sjukdom
456
266,6
62,8
lymfkörtel metastas
336
320,5
92,7
levermetastas
28
356,6
94,0
peritoneal metastas
41
345,0
92,9
sd; standardavvikelse
sammanslutning av hyperfibrinogenemia med lymfkörtel, lever, och peritoneal metastas i avancerad magsäckscancer
av 405 patienter med avancerad cancer, lymfkörtelmetastaser i 301 patienter, levermetastaser i 28 och peritoneala metastaser i 41 var identifieras. Univariat analys visade att lymfkörtelmetastaser var signifikant associerade med många patologiska faktorer som tumörens storlek, serosala invasion, lymfatiska och venösa engagemang samt plasma fibrinogen nivå (tabell 2). Multivariat analys indikerade att hyperfibrinogenemia visade en oberoende förening med lymfkörtelmetastaser med en oddskvot på 2,342 (p < 0,01) (tabell 3). Därefter har vi fokuserat på avlägsna hematogeneous och peritoneala metastaser. Hos personer med avancerad magsäckscancer, hyperfibrinogenemia visade ett positivt samband med levermetastaser (p < 0,01), inte med peritoneal spridning av univariat analys (tabell 2). Multivariat analys visade att hyperfibrinogenemia, förutom differentierad histologi och venös engagemang förblev självständigt i samband med levermetastaser med en oddskvot på 2,933 (p < 0,05) (tabell 3) .table 2 Förhållandet mellan kliniskt patologiska faktorer och metastaser i avancerad magsäckscancer
vid vid lymfkörtel metastas
levermetastaser
peritoneal metastas
variabler
total
negativa
positiv

P värde
negativ
positiva
P-värde
negativ
positiva
P-värde

ålder (år) katalog ≤59
192
56
136
183
9
170
22
≥60
213
48
165
0,1394
194
19
0,1168
194
19
0,4142
kön
male
284
76
208
264
20
258
26
kvinnliga
121 28
93
0,5345
113
8
> 0,9999
106
15
0,3684
tumörlokalisation
övre
124
31
93
117
7
107
17
mitten
152
40
112
143
9
134
18
lower
129
33
96
0.969
117
12
0.4303
123
6
0.0389
differentiation
differentierad
180
46
134
162
18
165
15
undifferentiated
225
58
167
>0.9999
215
10
0.0314
199
26
0.3225
lymphatic inblandning
negativ
125
68
57
119
6
119
6
positivt
280
36
244
< 0,0001
258
22
0,2974
245
35
0,0196
venös engagemang
negativ
195
60
135
190
5
180
15
positiv
210
44
166
0,0303
187
23
0,0008
184
26
0,1386
serosala invasion
negativ
240
91
149
226
14
235
5
positive
165
13
152
<0.0001
151
14
0.3236
129
36
<0.0001
tumor storlek (cm) katalog ≤6
215
80
135
202
13
206
9 Hotel > 6
190

24 166 Hotel <
0,0001 175
15
0,5571
158
32 Hotel < 0,0001
Plasma fibrinogen (mg /dl) katalog ≤310
234
76
158
226
8
216
18
≥311
171
28
143
0,0002
151
20
0,0014
148
23
0,067
Tabell 3 Förhållande mellan kliniskt patologiska faktorer och metastaser i avancerad magsäckscancer (multivariat analys) Review lymfkörtel metastas
vid odds ratio
95% CI
P-värde

serosala invasion
3,983
1,991
7,970 Hotel < 0,0001
tumörstorlek
1,965
1,088
3,546
0,0251
lymfatiska engagemang
5,780
3,333
10,000 Hotel < 0,0001
venös involvement
0.746
0.426
1.308
0.3067
hyperfibrinogenemia
2.342
1.330
3.546
0.0032
levermetastaser
odds ratio
95% CI
P-värde
differentierad typ
2,439
1,070
5,556
0,0341
venös involvement
4.463
1.631
12.214
0.0036
hyperfibrinogenemia
2.933
1.236
6.944
0.0147
Det kliniska resultatet i T2 och T3 /T4 magsäckscancer med eller utan hyperfibrinogenemia
I T2 magcancer, patienter utan hyperfibrinogenemia visade en extremt bra resultat även i befolkningen med avancerad cancer, och överlevnaden var signifikant lägre för patienter med hyperfibrinogenemia (P = 0,001; log-rank test) (Figur 2A). I markerad kontrast, hade hyperfibrinogenemia inte visar någon korrelation med 5-års överlevnad i T3 /T4 magcancer, dvs cancer invaderande bortom serosala (Figur 2B). Figur 2 Total överlevnad efter operation för 240 patienter med T2 magcancer (A) och 165 patienter med T3 /T4 magcancer (B) i enlighet med förekomsten av hyperfibrinogenemia. Gruppen med hyperfibrinogenemia (> 310 mg /dl) visade en signifikant lägre överlevnadsfrekvens än en annan grupp (≤310 mg /dl) i T2 cancer. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i överlevnad i T3 /T4 cancer enligt plasma fibrinogen nivå.
Diskussion Review, en länk mellan hyperfibrinogenemia och kardiovaskulära sjukdomar, såsom kranskärlssjukdom, stroke och perifer kärlsjukdom tidigare avslöjat [21] . På samma sätt, en färsk studie från Preston och kollegor visar att fibrinogen produktionen uppregleras hos patienter med pankreas adenocarcinom, även om tumörstadium inte bestämdes [22]. Detta tyder på en positiv roll för fibrinogen i utvecklingen av maligna sjukdomar. I föreliggande studie fann vi att fibrinogenhalter hos patienter med gastrisk cancer visade inte statistiskt signifikant skillnad från de i individer med benigna sjukdomar. Dock gradvis ökat plasma fibrinogenhalten med ökande djup av tumör, och fibrinogen nivåer av patienter med avancerad magsäckscancer var signifikant högre än patienter med benigna sjukdomar eller tidiga tumörer. Dessutom de fibrinogennivåerna var också signifikant högre hos patienter med metastaserande sjukdom, som i huvudsak stödjer den tidigare studien av en annan grupp [15]. Hyperfibrinogenemia är en kliniskt relevant händelse i framskridet stadium och våra resultat tyder starkt på att fibrinogen är involverad i utvecklingen av magcancer under senare fasen av sjukdomen. Nybyggt studier på fibrinogen brist möss ger tydliga bevis på att fibrinogen spelar en avgörande roll i hematogen och lymfatiska metastasering av cancerceller [18]. De visade att fibrinogen (Aa-kedja) med brist på möss med intravenöst överförda Lewis lungkarcinom (LLC) eller B16-melanom hade en signifikant minskad förekomst av lungmetastaser jämfört med möss av vildtyp [17]. Också antalet metastaser i regionala lymfkörtlar och lungorna hos dessa transgena möss reducerades markant när LLC subkutant inokulerade [18]. Dessa resultat tog upp möjligheten att hyperfibrinogenemia kan fungera för att förbättra metastasbildning jämfört med den låga fibrinogen nivå. Som ett faktum, hyperfibrinogenemia visade en oberoende förening med lymfkörtel metastas i human gastric cancer [16]. Intressant nog fanns det ingen anmärkningsvärd skillnad i tillväxten av subkutant transplanterade tumörer mellan fibrinogen-saknande och möss av vildtyp [18], vilket indikerar att fibrinogen spelar en viktig roll i utvecklingen av metastaser, men inte i tillväxten av den primära tumören. Detta är exakt i linje med vår mänskliga studie där patienter med magcancer tidig hade en liknande plasma fibrinogen nivå godartade ämnen.
I vår studie fann vi att plasma fibrinogen nivån var förknippad med sämre prognos i T2 magcancer samt lymfatiska och hematogen metastas. Effekterna av hyperfibrinogenemia emellertid inte hittades i T3 /T4 magcancer. T3 /T4 gastric cancer är serosala-infiltrerande tumörer, vilket ökar möjligheterna att ha ockulta metastatiska härdar på bukhinnan och /eller bilda öppen peritoneal metastas. Som ett faktum, är bukhinnan huvudstället för återfall i T3 /T4 gastric cancer [23-25], och prognosen för T3 /T4 cancer bestäms huvudsakligen av den här typen av återfall. Däremot har T2 cancer en mindre frekvens av peritoneal metastas jämfört med T3 /T4 cancer och lever eller lymfkörtlar återfall verkar vara avgörande faktor för kliniskt utfall i T2 cancer. I vår studie, men vi hittade inget samband med hyperfibrinogenemia med peritoneal metastas, men hyperfibrinogenemia var en oberoende associerad faktor med lymfkörteln och levermetastaser. Vi spekulerar att peritoneal metastas har en stor inverkan på det kliniska resultatet i T3 /T4 magcancer och därför plasma fibrinogen nivån inte en prognostisk markör i denna population. Dessa resultat tyder på att vissa patienter med hyperfibrinogenemia inte kunde botas genom kirurgi metoder i T2 magcancer och kemoterapi kan krävas för att förbättra överlevnaden i denna patientgrupp. Den kliniska nyttan av neoadjuvant och /eller adjuvant kemoterapi har inte klart fastställts i T2 magcancer. Från våra data kan vi dra slutsatsen att patienter med hyperfibrinogenemia kan vara goda kandidater för neoadjuvant och /eller adjuvant kemoterapi i T2 magcancer. Patienter med T3 /T4 magsäckscancer är kandidater oavsett plasma fibrinogen nivå.
Fibrinogen kan öka metastas genom flera möjliga mekanismer. För det första kan den lösliga formen av fibrinogen tjäna som sammanlänkande molekylen mellan tumörceller och värdceller. Fibrinogen är en dimer molekyl med multipel grin eller icke-integrinbindningsmotiv, och maligna celler uttrycker ofta höga halter av fibrinogen receptorer, såsom α5β1, aVp3 integriner eller ICAM-1-molekylen. Om fibrinogen var att binda till ICAM-1 på endotelceller, kan det främja en stabil adhesion av tumörceller till endotelet i målorgan. Dessutom kan tumörceller och blodplättar bildar stora aggregat genom bindning av fibrinogen, eftersom blodplätts αIIbβ3 grinreceptorer har en hög affinitet för fibrinogen. Dessa aggregat bildar effektivt microemboli i målorgan, som kan skydda tumörceller från det medfödda immunförsvaret [26, 27]. En studie av Palumbo och kollegor fann att antalet tumörceller som finns i lungan märkbart minskat i fibrinogen brist möss efter 4-24 timmars tumörinokulering, men inga tidigare tidpunkter. Detta antyder att fibrinogen är väsentligt för ihållande vidhäftningen av tumörceller till endotel av målorgan [17].
Nyligen genomförda studier har visat att trombin också kan vara en viktig modulator av cancermetastas in vivo
. Under omvandlingen av protrombin till trombin genom protrombinas är polypeptiden protrombin-fragment 1 + 2 (F1 + 2) frigörs. Plasma F1 + 2-nivå är därför en användbar markör för trombin. Ett antal studier har visat att F1 + 2 plasma är förhöjda hos patienter med vissa typer av maligniteter [4, 28, 29], men inte i andra typer [30-32]. Rahr och medarbetare rapporterade ingen skillnad i plasma F1 + 2 våningar mellan patienter med och utan magcancer [32]. I föreliggande studie, var protrombintid (PT) undersöktes i varje patient och inget signifikant samband med förekomsten av cancer, metastas, tumörstadium eller plasma fibrinogen nivå hittades (data ej visade). Dessutom Kerlin och medarbetare nyligen visat att förhöjda fibrinogennivåer i hyperfibrinogenemia transgena möss med undertryckt trombinaktiviteten inte förändrar förekomsten eller omfattningen av blodproppsbildning [33]. Det förefaller därför osannolikt att höga fibrinogennivåer är förknippade med systemisk trombin aktivering och efterföljande förbättring av fibrinbildning i magcancer.
Även om det finns tillräckliga bevis som tyder på att förhöjda fibrinogennivåer kan bidra till utvecklingen av metastaser, kan vi inte bortse från möjligheten att denna höjd är helt enkelt resultatet av tumörmassan sprids. Fibrinogen, vilket är en av de stora akutfasproteiner produceras i levern, har ökat avsevärt som svar på infektion eller andra inflammatoriska störningar. I själva verket var det fibrinogen nivån hos alla patienter med preoperativa akuta inflammatoriska sjukdomar hög. Inflammatoriska proteiner, såsom IL-6 eller CRP, rapporteras vara högre hos cancerpatienter jämfört med icke-cancerpatienter. I vår tidigare studie fann vi att CRP nivå inte visade en oberoende förening med lymfatiska metastasering även plasma fibrinogen nivå gjorde [16], vilket tyder på att hyperfibrinogenemia, skiljer sig från hög serum CRP kan inte vara en enkel biprodukt av inflammatorisk respons orsakas av tumörprogression, men kan ha vissa etiologiska betydelse för tumörmetastaser och därmed relation med kliniskt utfall i magcancer. I denna retrospektiva studie liksom vår tidigare studie, men vi kunde inte visa den exakta orsakssambandet mellan hyperfibrinogenemia och cancermetastaser.
Slutsats
Metastas är entydig kännetecken för cancer. Förvärvet av metastaserande förmåga leder till kliniskt obotlig sjukdom och resultingly sämre kliniskt utfall för de flesta cancercelltyper. Våra data, tillsammans med resultaten från grundläggande experiment i tidigare studier, väcker tanken att hyperfibrinogenemia ger kausalt den hematogen och lymfatiska metastasutvecklingen hos patienter med avancerad magsäckscancer, och är inte bara ett resultat av tumörprogression. Den har också ett prognostiskt värde i T2 magcancer, som kan antyda hyperfibrinogenemia har potential att bli prognostisk markör i andra cancer typ med mindre frekvent peritoneal metastas. Rutinmässigt undersökt plasma fibrinogen nivå är inte bara faktorn för att bedöma den perioperativa hemorragisk risk men också en användbar biomarkör för att förutsäga eventuell metastas och sämre prognos i T2 magcancer
Förkortningar
TAT.
Fibrinopeptid En
FPA:
karcinoembryonalt antigen
CEA:
C-reaktivt protein
CRP:
Lewis lungkarcinom
LLC:
protrombin fragment 1 + 2
F1 + 2:
protrombintid PT
förklaringar
Tack
Studier stöddes av ett bidrag från en Grant-i-Stöd för vetenskaplig forskning från ministeriet för utbildning, vetenskap, idrott och kultur av Japan och genom ett bidrag från ministeriet för hälsa och välfärd i Japan.
författarnas ursprungliga inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 12885_2006_499_MOESM1_ESM.ppt Författaroriginalfilen för figur 1 12885_2006_499_MOESM2_ESM.ppt Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
författare (s) förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

• Löslig Fas kan tjäna som ett diagnostiskt verktyg för adenocarcinom
• Att överbrygga klyftan mellan gastric påse och jejunum: en bariatric mardröm