Abstrakt
Glutathion S-transferase P1 (GSTP1) er en kritisk enzym i fase II afgiftning pathway. En af de fælles funktionelle polymorfismer af GSTP1 Henvisning:. Zhang Y, Sun L-P, Xing C-Z, Xu Q, han C-Y, Li P, et al. (2012) Samspil mellem GSTP1 Redaktør: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina Modtaget: 26 juli, 2012; Accepteret: 10. september 2012; Udgivet: 15 oktober, 2012 | Copyright: © Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Basic Research Program Kina (973 Program) (nr. 2010CB529304), Stiftelsen for den Key Laboratory i Liaoning-provinsen (nr. LS2010167) og Institut for Videnskabelige Fund af Liaoning Provincial Education Department Research (nr. L2010641). De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser Introduktion mavekræft er en af de hyppigst forekommende kræftformer globalt. I alt 989,600 nye tilfælde og 738.000 dødsfald skønnes at have fundet sted i 2008, tegner sig for 8% af det samlede antal kræfttilfælde og 10% af kræftrelaterede dødsfald [1]. Den geografiske fordeling af mavekræft udviser bred international variation og > 70% af nye tilfælde og dødsfald sker i udviklingslande. Undersøgelser af patogenesen af mavekræft har medført stigende beviser på, at samspillet mellem forskellige nedarvede kræft modtagelighed gener kan påvirke en persons risiko for at udvikle mavekræft [2]. Disse gener er også kendt som risiko-modifier gener, især dem, hvis allel polymorfier er ansvarlige for nedsat stofskifte miljømæssige kræftfremkaldende stoffer og /eller reparation af oxidativ stress-induceret DNA-skader. Siden den første beskrivelse af Krontiris i 1985, at polymorfier i RAS Det er blevet mere og mere accepteret, at ætiologien af mest almindelige tumorer involverer ikke kun genetiske og miljømæssige årsager, men også interaktioner mellem de to. Konstateringen af, at styrken af sammenhængen mellem livsstil og kræft forekomst påvirkes af genotyper (gen-miljø interaktion) har åbnet døren for genotype ansøgninger om forebyggelse tumor. I dette tilfælde-kontrol molekylære epidemiologisk undersøgelse i en kinesisk befolkning vi afgøres, om dette GSTP1 Materialer og metoder undersøgelse Befolkning i alt 2.448 patienter med forskellige mavesygdomme blev indrulleret i denne undersøgelse, herunder gastrisk cancer (n = 618), atrofisk gastritis (n = 683), og overfladisk gastritis som en kontrol (n = 1.147). Alle patienter blev konsekutivt rekrutteret fra og med marts 2002 til december 2011 i Liaoning-provinsen, det nordøstlige Kina, og blev undersøgt om deres historie enhver sygdom. Før påbegyndelse af undersøgelsen blev godkendelse opnået fra Human Ethics Review Committee of China Medical University. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra deltagerne i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og dens senere revision. Cases og kontroller blev interviewet ansigt til ansigt af uddannet interviewere hjælp det samme spørgeskema. Diagnosen af gastrisk sygdom blev etableret af øvre gastrointestinale endoskopisk undersøgelse og bekræftet ved histopatologi. Histopatologiske fund blev vurderet i henhold til den visuelle analoge skala af den opdaterede Sydney System [24]. I mellemtiden blev 5 ml blod opsamlet fra hver patient til at isolere DNA og måle serum H. pylori All genomisk DNA blev ekstraheret under anvendelse af standard phenol-chloroform ekstraktion procedure. I 915 tilfælde, GSTP1 Serum H. pylori Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 17.0 statistisk software (Chicago, IL, USA). Studerendes t Karakteristik af den undersøgte population De hyppighedsfordeling af demografiske og andre udvalgte karakteristika for deltagerne er vist i tabel 1. Der var ingen signifikant forskel i fordelingen af alder, køn, rygning status, og alkoholforbrug mellem de overfladiske gastritis kontroller og atrofisk gastritis tilfælde. H. pylori For at undersøge, om risikoen for mavekræft og dets forstadier betingelser var relateret til GSTP1 Stratificeret Analyse Vi evaluerede associering mellem de genotyper af GSTP1 Karakteristik af patienter med /uden H. pylori En variant af GSTP1 Diskussion I løbet af de seneste 20 år, er der der er tydelige fremskridt i vores forståelse af den rolle, genetiske og miljømæssige faktorer i ætiologien af gastrisk cancer. GST'er er multifunktionelle og multigenfamilier produkter. De er alsidige enzymer og deltage i nukleofilt angreb af svovlatomet af glutathion på elektrofile centre af forskellige endogene og miljøfremmede stoffer. Af de store klasser af GST'er, GSTP1 har betydning i diagnosticering af cancer, fordi det udtrykkes rigeligt i tumorceller [29] - [31]. Det er et enkelt genprodukt, der kodes af syv exoner. Nogle undersøgelser har observeret, at en relation mellem GSTP1 i den foreliggende case-kontrol undersøgelse, vi rapporterede, at polymorfi af GSTP1 Sammenlignet med andre undersøgelser, fandt vi, at allelen val frekvenser af GSTP1 Desuden stratificerede analyser viste, at undergrupper af rygning eller alkoholforbrug var mere tilbøjelige til at have været diagnosticeret med gastrisk cancer. Vores analyse understøtter at der er en forhøjet risiko for mavekræft blandt personer med H. pylori H. pylori Tobaksrygning og alkoholforbrug er de vigtigste kendte ætiologiske faktorer for nogle kræftformer. I denne undersøgelse observerede vi, at højere forhold mellem mennesker i mavekræft gruppen havde indtaget tobak og alkohol (57,1% og 42,2%, henholdsvis), sammenlignet med kontrollerne (44,5% og 29,6%, henholdsvis) (tabel 1). Dette fund viste, at alkohol og tobaksforbrug er stærkt forbundet med øget risiko for mavekræft. Langsigtet tobaksrygning og alkoholforbrug har vist sig at bidrage til carcinogenese [39]. tobaksforbrug kan øge nukleare hypoxi-inducerbare faktor (HIF) -1a udtryk, og alkohol kan øge protein niveauer af c-fos og c-jun proto-onkogener [40], [41]. Sammenslutningen af GSTP1 Som konklusion, vores resultater tyder på, at polymorfi af GSTP1
er A → G ved nucleotid 313, hvilket resulterer i en aminosyresubstitution (Ile105Val) mod substratet bindingssted og reduceret katalytisk aktivitet. Vi evaluerede samspillet mellem GSTP1
Val allel og Helicobacter pylori
infektion, rygning og alkoholforbrug, hvilket øger risikoen for mavekræft blandt den kinesiske befolkning. Oplysninger om potentielle gastrisk kræft risikofaktorer og blodprøver blev indsamlet fra 618 hændelse gastrisk kræfttilfælde og 1.830 ikke-kræft kontroller mellem marts 2002, og december 2011 i Liaoning-provinsen, Kina. GSTP1
Ile105Val blev genotypebestemt ved matrix-assisteret laser desorption /ionisering time-of-flight massespektrometri og polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme. Serum niveauer af anti- H. pylori
IgG blev målt ved ELISA. Odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet ved hjælp af multivariat logistisk regression, justeret med køn og alder. Risikoen for mavekræft var signifikant forhøjet hos patienter med GSTP1
Val /Val genotype (justeret OR = 3,324; 95% CI = 1,790-6,172). En forhøjet risiko for mavekræft blev observeret hos patienter med H. pylori
infektion, rygning eller alkoholforbrug, og sammen med den GSTP1
Ile /Val + Val /Val genotype (OR = 3,696; 95% CI = 2,475-5,521, OR = 1,638; 95% CI = 1,044-2,571, OR = 1,641; 95% CI = 0,983-2,739 henholdsvis) ( s
< 0,05). GSTP1
Val allel viser en interaktion med rygning, alkoholforbrug, og især H. pylori
infektion til forøgelse af risikoen for mavecancer. Disse resultater kunne påvise nye patofysiologiske veje for udvikling af mavekræft
Val-allel og H. pylori
Infektion, rygning og alkoholforbrug og risikoen for mavekræft blandt den kinesiske befolkning. PLoS ONE 7 (10): e47178. doi: 10,1371 /journal.pone.0047178
gen kan anvendes til at vurdere risikoen for onkogenese [3], har flere undersøgelser er begyndt at vise associationer mellem polymorfier og mavekræft modtagelighed, herunder onkogener [4], antionkogener [ ,,,0],5], [6] og immunomodifier gener [7], [8]. Det er også blevet foreslået, at genetisk modtagelighed gener, især gener for metaboliske enzymer, kan give en risiko for udvikling af gastrisk cancer [9] - [11]. Glutathion S-transferaser (GST S) består af en superfamilie af dimere fase II metaboliske enzymer [12]. Adskillige polymorfismer i GST-gener resulterer i reduceret eller ingen aktivitet af enzymerne. Konkret GSTM1
GSTT1
gener polymorfisk slettet [13], [14]. Polymorfien GSTP1
, c.313A > G bestemmer aminosyresubstitutionen Ile (105) Val, hvilket resulterer i reduceret aktivitet af Val-holdige enzym [15], [16]. De polymorfier i GSTM1
GSTT1
er blevet undersøgt i kræft i lang tid; dog først for nylig har nogle undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem forskellige kræftformer med GSTP1
varianter. Nogle undersøgelser har observeret en anden relation mellem GSTP1
polymorfi og en øget risiko for oral [17], bryst [15], [18], kolorektal [19], prostata [20] og lunge [21] [22], cancere. Med hensyn til gastrisk kræft, kun få undersøgelser blev udført for at undersøge dens forening med GSTP1
varianter [23].
polymorfi påvirket modtagelighed for mavekræft, samt samspillet mellem polymorfi og miljømæssige faktorer ( Helicobacter pylori
infektion, rygning og alkohol forbrug) er involveret i gastrisk carcinogenese.
Dataindsamling og Laboratory protokollen
IgG. Blodprøverne fik lov til at koagulere i 30-40 min ved stuetemperatur, og derefter centrifugeret ved 3000 rpm i 10 min. De blodpropper og sera blev opbevaret straks ved -20 ° C, og derefter flyttes ind i en fryser ved -70 ° C inden for 3 dage efter udtagning.
Ile105Val enkelt-nukleotid polymorfisme blev genotypebestemt ved polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme ifølge Watson et al [25], med en mindre ændring. I 1.595 tilfælde, GSTP1
blev genotypebestemt ved anvendelse af en matrix-assisteret laser desorption /ionisering time-of-flight (MALDI-TOF) massespektrometri platform (Sequenom, San Diego, CA, USA), ifølge producentens instruktioner. Dobbelte prøver (62 tilfælde, 2,5% af det samlede beløb) blev inkluderet for evalueringen af genotypebestemmelse kvalitet og konkordansen sats var 100%. Genotypebestemmelse blev positivt resultat blandt 2.448 sager. Ingen afvigelse fra Hardy-Weinbery ligevægt blev observeret ( s
= 0,946, χ 2 = 0,005 i kontrolgruppen). Endelig var der 550 gastric kræfttilfælde og 550 overfladiske gastritis kontroller og 683 atrofisk gastritis tilfælde og 683 overfladiske gastritis kontroller inkluderet til analyse kontroller blev frekvens-matchet med sager efter køn og alder ± 5 år.
IgG antistof koncentrationer blev hver målt med ELISA ( Helicobacter pylori
IgG Kit, Biohit, Helsinki, Finland). En person blev betragtet positiv, hvis IgG titer var over 34 EIU.
Statistisk analyse
-test og Pearsons χ 2 test blev brugt til at teste for forskelle mellem grupperne. Associationen mellem GSTP1
polymorfi og risikoen for mavekræft og atrofisk gastritis blev estimeret ved odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) korrigeret efter køn og alder, sammen med testen for et samspil mellem GSTP1
polymorfi og H. pylori
infektion. P
≤0.05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
-positive satser for den overfladiske gastritis kontrol og atrofisk gastritis grupper, den overfladiske gastritis kontrol og mavekræft grupper var 25,8% (176 af 683) vs
60,8% (415 af 683), og 24,4 % (134 af 550) vs
49,3% (271 af 550), henholdsvis og en signifikant forskel blev observeret i atrofisk gastritis gruppen sammenlignet med de overfladiske gastritis kontroller samt gastrisk cancer gruppen sammenlignet med den overfladiske gastritis kontroller. Satserne rygning og alkohol forbrug var af signifikant forskellig mellem de overfladiske gastritis kontrol og gastrisk kræfttilfælde.
associering mellem GSTP1
Genotype og risikoen for mavekræft
genotype, vi analyserede sammenhængen mellem GSTP1
genotype og risikoen for atrofisk gastritis og mavekræft. Sammenlignet med patienter med Ile /Ile genotype, dem med Ile /Val eller Val /Val genotype ikke huser en betydeligt højere risiko for atrofisk gastritis. Men i gastrisk cancer gruppe, ved hjælp af Ile /Ile genotype som reference (OR = 1,00), OR for Val /Val genotypen var 3,324 (95% CI = 1,790-6,172), som viste en statistisk signifikant stigning i gastrisk kræft risiko forbundet med Val /Val genotypen (tabel 2).
og risikoen for mavekræft og dens præcancer yderligere betingelser ved undergrupper af alder, køn, H. pylori
infektion, rygning status, og alkoholforbrug. Ingen signifikante forskelle blev fundet i atrofisk gastritis gruppen, undtagen i undergruppen alderen > 60 år (tabel 3). Generelt en øget atrofisk gastritis risiko forbundet med Ile /Val genotyper var mere tydelig i undergrupper alderen > 60 år (korrigeret OR = 1,824, 95% CI = 1.185-2.809). Desuden patienter med GSTP1
Val /Val genotyper var forbundet med risiko for mavekræft i næsten alle undergrupper undtagen ikke-ryger eller ikke-alkohol forbrug undergrupper (justeret OR og 95% CI, se tabel 3).
Infektion, rygning og alkohol forbrug i forhold til GSTP1
Polymorphisms
har en lavere effektivitet for de fleste af de miljømæssige kræftfremkaldende stoffer (f.eks H pylori
infektion, rygning og alkohol forbrug), der kan forårsage nogle enkeltes modtagelighed for mavekræft og dens forstadier betingelser [26] -. [28]. Derfor vi kiggede for samspil mellem GSTP1
genotype og H. pylori
IgG, rygning eller alkoholindtagelse i gastrisk kræft og dens forstadier betingelser. Brug Ile /Ile genotype og H. pylori
IgG (-) som reference, OR for (Ile /Val + Val /Val) genotype og H. pylori
IgG (+) var 4,308 (95% CI = 3,062-6,061) i atrofisk gastritis undergrupper, og OR for (Ile /Val + Val /Val) genotype og H. pylori
IgG (+) var 3,696 (95% CI = 2,475-5,521) i mavekræft undergrupper. Brug Ile /Ile genotype og ikke-ryger som en reference, OR for (Ile /Val + Val /Val) genotype og rygning var 0,782 (95% CI = 0,538-1,136) i atrofisk gastritis undergrupper, og OR for (Ile /Val + Val /Val) genotype og rygning var 1,638 (95% CI = 1,044-2,571) i mavekræft undergrupper. Brug Ile /Ile genotype og forbrug ikke-alkohol som en reference, OR for (Ile /Val + Val /Val) genotype og alkoholforbrug var 0,862 (95% CI = 0,565-1,313) i atrofisk gastritis undergrupper, og OR for (Ile /Val + Val /Val) genotype og alkoholforbrug var 1,641 (95% CI = 0,983-2,739) i mavekræft undergrupper. Sammenslutningen af GSTP1
Val /Val genotype med H. pylori
IgG (+), rygning, eller indtagelse af alkohol i væsentlig grad kan øge atrofisk gastritis og gastrisk kræft risiko (tabel 4 og 5).
polymorfi og GSTP1 er involveret i nogle cellulære funktioner. Den bedst karakteriserede af disse er dens rolle som et fase II-enzym, hvori den katalyserer S-konjugering af glutathion (GSH) med en lang række elektrofile forbindelser, herunder mange mutagener, carcinogener, anticancermidler, og deres metabolitter. Polymorfier af GSTP1
er blevet rapporteret, isoleucin (Ile) 105 valin (Val) i exon 5 og alanin (Ala) 114 valin (Val) i exon 6 [32]. Aktiviteten af dette enzym påvirkes af substitution i position 105, som er beliggende i den hydrofobe substrat bindingssted, og dette har betydelig påvirker afhængigt af typen af kemisk reaktion. Det er blevet foreslået, at sammenlignet med GSTP1
Ile 105, GSTP1
Val 105 har en højere katalytisk effektivitet med hensyn til metabolismen af kræftfremkaldende aromatiske epoxider [33], [34].
var signifikant associeret med en øget risiko for mavekræft i den kinesiske befolkning. På nuværende tidspunkt er der kun få rapporter om sammenhængen mellem polymorfier af GSTP1
og risikoen for mavekræft. Forskere i USA [35] har rapporteret, at GSTP1
genotype syntes ikke at være forbundet med risiko for mavekræft og kronisk gastritis i en høj-risiko kinesiske befolkning. De påviste af Katoh et al [36] resultater tyder frekvensen af GSTP1
allel Val er stigende i mavekræft i den japanske befolkning, men dette er endnu ikke opnået statistisk signifikans. Vi fandt, at der var en signifikant forskel i GSTP1
polymorfe typer mellem mavens kræfttilfælde og overfladiske gastritis kontrol. Hyppigheden af GSTP1
Val /Val genotyper var signifikant højere i gastrisk cancer gruppen sammenlignet med Ile /Ile eller Ile /Val genotyper. Analysen viste en statistisk signifikant 3,324 gange stigning i gastrisk cancer risiko forbundet med GSTP1
allel Val. Dette tyder på, at enkeltpersoner fra Northern Kina med GSTP1
allel Val har en øget risiko for mavecancer, men ikke atrofisk gastritis (en af de præcancertilstande). Men det er værd at nævne, at i undergrupper alderen > 60 år, en øget atrofisk gastritis risiko forbundet med Ile /Val genotyper var mere tydelig. Disse resultater viste, at GSTP1
Ile /Val polymorfi kan påvirke den fase af gastrisk carcinogenese, omfanget af atrofisk gastritis som en præcancer læsion.
(21,1%) var signifikant forskellige fra dem i de vestlige mennesker, såsom de europæiske amerikanere (33%) og afrikansk-amerikanere (42%) [25], [37]. Dette antyder muligheden for GSTP1
-genotype-associeret etniske forskelle. Det faktum, at der i vores undersøgelse, genotypefrekvenser i befolkningen monteret Hardy-Weinberg loven støtter yderligere dette synspunkt. Mekanismen af sammenhængen mellem GSTP1
genpolymorfisme og mavekræft var ikke klart i vores undersøgelse. Det kan dog formodes, at GSTP1 er en stor GST-isoform udtrykt i human gastrointestinal epitel, som kan eliminere DNA oxidative produkter af thymidin eller uracil propenal. Efter induktion af cytokrom P450, kan nogle tumor-relaterede kræftfremkaldende stoffer, såsom benzo [a] pyren diol epoxid og acrolein, også elimineres ved GSTP1
. Den Ile → Val substitution kan være forbundet med en højere grad af DNA-addukter, hvilket øger modtageligheden for mavekræft induktion.
infektion, rygning eller alkoholforbrug, og GSTP1
Val /Val genotype.
er blevet tildelt som en classs jeg kræftfremkaldende stof af WHO, og fungerer som indledende agent [38]. Serologisk H. pylori
IgG test var en nyttig noninvasiv strategi til undersøgelse for H. pylori
. Det var særligt nyttige i områder, hvor forekomsten af H. pylori
var høj. Vi undersøgte samspillet mellem GSTP1
genotype og H. pylori
infektion i gastrisk cancer og dens præcancertilstande. Sammenslutningen af GSTP1
Val /Val genotype med H. pylori
infektion signifikant øget gastrisk cancer og atrofisk gastritis risiko. Denne vigtige fund tyder på, at GSTP1
gentype- og H. pylori
IgG seropositivitet kan anvendes til at identificere individer med høj risiko for mavekræft og dens præcancertilstande. Virkningsmekanismen kan være, at H. pylori
infektion resulterer i gastrisk kræft og dens forstadier betingelser afhænger af genetiske polymorfier påvirker virulens af organismen. GSTP1
Ile /Ile har en højere katalytisk effektivitet end GSTP1
Ile /Val eller Val /Val for de fleste miljømæssige kræftfremkaldende stoffer, herunder cytokiner produceret af H. pylori
infektion. Disse cytokiner, der ikke kunne afgiftet ved GSTP1 kunne direkte inducere gastrisk mucosal beskadigelse og i sidste ende føre til udvikling af atrofisk gastritis og endog mavekræft. De nøjagtige molekylærbiologiske mekanismer brug for yderligere udforskning.
Val /Val genotype med rygning eller indtagelse af alkohol kan øge atrofisk gastritis og gastrisk kræft risiko. Dette fænomen kan skyldes ændringer i katalytisk effektivitet mellem tobak og alkohol bestanddele og det polymorfe GSTP1
gen. Disse resultater giver en mulig molekylær forklaring på den synergiske virkninger af rygning og alkoholforbrug på gastrisk udvikling af kræft. Dog skal oplysninger om den mekanisme, verificeres af andre veldesignede eksperimenter.
kan bidrage til mavekræft modtagelighed i den kinesiske befolkning. Desuden den kombinerede effekt af GSTP1
Val allel med miljømæssige kræftfremkaldende stoffer ( H. Pylori
infektion, rygning, og alkoholforbrug) øger risikoen for gastrisk udvikling kræft.
Genetik kan påvirke sammensætningen af mikrobiomet mere end miljøfaktorer
Lungemikrober kan hjælpe med at forudsige resultater hos alvorligt syge
Mad påvirker selektivt tarmmikrober, finder undersøgelse
Plast findes nu almindeligt i afføring hos mennesker
Stærkt mikrobiom i det tidlige liv forbundet med færre luftvejsinfektioner
Visse bakteriearter kan øge hiv -risikoen hos kvinder,
Fødevaresvar styres af tarmmikrobiomet,
finder en ny undersøgelse En undersøgelse, der blev offentliggjort i denne uge, afslører, at bakteriernes interaktioner i vores tarm (tarmmikrobiomet) med den mad, vi spiser, adskiller sig markant mel
Kvinder født med kejsersnit har større risiko for fedme og diabetes
En ny undersøgelse offentliggjort i open-access journal JAMA Network Open i april 2020 tyder på, at kvinder født ved kejsersnit har større risiko for at udvikle fedme samt type 2 diabetes mellitus i
Syre-pH forbedrer SARS-CoV-2-infektionen ved at opregulere ACE2-receptoren
Den igangværende coronavirus-sygdom 2019 (COVID-19) pandemi, der er forårsaget af en ny coronavirus, nemlig, alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har krævet mere end 4,6 mi