PLoS ONE: Interakcija između GSTP1 Val alela i H. pylori infekcije, pušenje i konzumiranja alkohola i rizik od raka želuca među kineski Population

Sažetak pregled

P1 glutation S-transferaze (GSTP1) je kritična enzim faza II detoksikacija put. Jedan od najčešćih funkcionalnih polimorfizama GSTP1 pregled je A → G na nukleotida 313, što rezultira supstitucijom aminokiselina (Ile105Val) na podloge veznog mjesta i smanjenje katalitičke aktivnosti. Istraživali smo interakciju između GSTP1 pregled Val alel i Helicobacter pylori pregled, infekcija, pušenja i konzumiranja alkohola, povećava rizik od raka želuca kod kineskog stanovništva. Informacije o mogućim faktorima želučane rizika od raka i krvnih uzoraka prikupljeni su od 618 novooboljelih rak želuca i 1.830 kontrola bez raka između ožujka 2002. i prosinca 2011. godine u provinciji Liaoning, Kina. GSTP1 pregled Ile105Val je genotipiziran matrica uz pomoć laserske desorpcije /ionizacije vremenska masena spektroskopija i polimorfizma reakcija-ograničenje duljine fragment lanca polimeraze. serumske razine anti h. pylori pregled IgG je mjerena pomoću ELISA testa. Omjer izgleda (OR) i 95% interval pouzdanosti (CI) izračunate su pomoću multivarijatne logističke regresije, prilagođen prema spolu i dobi. Rizik od raka želuca bila je značajno povišena u bolesnika s GSTP1 pregled Val /Val genotipa (korigirani OR = 3,324; 95% CI = 1,790-6,172). Povišen rizik od karcinoma želuca u bolesnika s H. pylori pregled, infekcije, pušenje, konzumacija alkohola, a zajedno s GSTP1 pregled Ile /Val + Val /Val genotipa (OR = 3.696; 95% CI = 2.475-5.521 ili = 1,638; 95% CI = 1,044-2,571 OR = 1,641; 95% CI = 0,983-2,739, pojedinačno) ( p pregled i 0.05). GSTP1 pregled Val alel pokazuje interakciju s pušenjem, konzumacijom alkohola, a posebno H. pylori
infekcije za povećanje rizika od raka želuca. Navedena otkrića mogu pokazati nove patofiziološke putova za razvoj raka želuca pregled

Izvor. Zhang Y, Sun L-P, Xing C-Z, Xu Q je C-Y, Li P, et al. (2012) Interakcija između GSTP1 pregled Val alel i H. pylori
infekcije, pušenje i alkohol potrošnja i rizik od raka želuca kod kineskog stanovništva. PLoS ONE 7 (10): e47178. doi: 10,1371 /journal.pone.0047178 pregled

Urednik: Xin-yuan Guan, Sveučilište u Hong Kongu, Kina pregled

Primljeno: 26. srpanj 2012; Prihvaćeno: 10. rujna 2012; Objavljeno: 15. listopad 2012 pregled

Copyright: © Zhang i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija je podržan od strane potpore iz Nacionalnog Basic Research programa Kine (973 programa) (br. 2010CB529304), zaklada Key Laboratory u provinciji Liaoning (br. LS2010167) i zaklada za znanstvena istraživanja fondu Liaoning Odjel za obrazovanje Pokrajinskog (br. L2010641). U donatori imali nikakvu ulogu u dizajnu studija, prikupljanje i analizu podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

karcinoma želuca je jedan od rakova diljem svijeta koji se najčešće pojavljuje. Ukupno 989,600 novih slučajeva i 738,000 smrtnih procjenjuje se da su se dogodili u 2008. godini, što čini 8% od ukupnog broja slučajeva raka i 10% smrtnih slučajeva vezanih za rak [1]. Geografska distribucija karcinoma želuca pokazuje široku međunarodnu varijacije i > 70% novih slučajeva i smrtnih slučajeva javlja se u zemljama u razvoju. Istraživanja patogenezi karcinoma želuca rezultirali su dokazi koji ukazuju na to interakciju između različitih nasljednih gena raka osjetljivosti može utjecati na rizik pojedinca za razvoj raka želuca [2]. Ovi geni su također poznat kao rizik modifikator gena, osobito oni koji alela polimorfizmi su odgovorni za oslabljen metabolizam karcinogenih i /ili popravak oksidativnog stresa izazvanog oštećenja DNA okoliša. Pregled

Od prvog opisa strane Krontiris u 1985 da polimorfizmi Ras
gen može se koristiti za procjenu rizika od onkogcnczom [3], više studija su počeli da pokazuju povezanost između polimorfizama i rak želuca osjetljivosti, uključujući onkogena [4], antioncogenes [ ,,,0],5], [6] i immunomodifier geni [7], [8]. Također je predložio da genetski geni, posebno geni za metaboličkih enzima, može se steći rizik za razvoj karcinoma želuca [9] - [11]. Glutation S-transferaza (GST _{S) sastoje se od superobitelji dimernih faza II metaboličkih enzima [12]. Nekoliko polimorfizama u genima GST rezultirati smanjenom ili nikakvom aktivnošću enzima. Naime, GSTM1 pregled i GSTT1 pregled, geni su polimorfno izbrisan [13], [14]. Polimorfizam GSTP1 pregled, c.313A > G određuje aminokiselinsku supstituciju Ile (105) Val, što rezultira u smanjenoj aktivnosti Val koji sadrži enzim [15], [16]. Polimorfizam u GSTM1 pregled i GSTT1 pregled istražen je u rak već dugo vremena; Međutim, tek nedavno su neke studije istražuju povezanost raznih vrsta raka s GSTP1 pregled varijanti. Neke studije su primijetili drugačiji odnos između GSTP1 pregled polimorfizam i povećani rizik za oralnu [17], dojke [15], [18], debelog crijeva [19], prostate [20] i pluća [21] , [22] raka. Što se tiče raka želuca, samo nekoliko istraživanja provedena su istražiti svoju povezanost s GSTP1 pregled varijanti [23]. Pregled}

To je sve bilo prihvaćeno da je etiologija najčešćih tumora uključuje ne samo genetski i uzroci za zaštitu okoliša, ali i interakcije između njih. Nalaz da je snaga povezanosti između načina života i pojave raka pod utjecajem genotipa (gen-okoliš interakcija) je otvorio vrata genotipom aplikacije za prevenciju tumora. Pregled

U ovom slučaju kontrole molekularnu epidemiološka studija u kineskom stanovništvo se utvrditi je li to GSTP1 pregled polimorfizam utječe osjetljivost na rak želuca, kao i interakcija između polimorfizma i čimbenika okoliša ( Helicobacter pylori pregled infekcije, pušenje i konzumiranje alkohola) koji su uključeni u želučanom karcinogeneze. pregled

Materijali i metode pregled

ispitivanoj populaciji pregled

ukupno 2.448 pacijenata s različitim želučanih bolesti su upisani u ovoj studiji, uključujući rak želuca (n = 618), atrofični gastritisa (n = 683), a površna gastritis kao kontrola (n = 1.147). Svi pacijenti su redom regrutirani od ožujka 2002. do prosinca 2011. godine u provinciji Liaoning, sjeveroistoku Kine, a ispitano je o njihovoj povijesti bilo koje bolesti. Prije početka istraživanja, odobrenje se dobije iz Etičkog pregled Odbora za ljudska Kine Medicinskom fakultetu Sveučilišta. Pismeni informirani pristanak dobiveni su od sudionika u skladu s Deklaracijom Helsinkija i njegove kasnije izmjene. Pregled

Prikupljanje podataka i Laboratorij Protokol pregled

Kućišta i kontrole su intervjuirali licem u lice osposobljeno anketara koristeći isti upitnik. Dijagnoza želučane bolesti je osnovana od strane gornjeg gastrointestinalnog endoskopskog pregleda i potvrdio histopatologijom. Patohistološke Rezultati su vrednovani prema vizualnoj analognoj skali od ažuriranog Sydney sustava [24]. U međuvremenu, 5 ml krvi sakupljeno je iz svakog pacijenta izolirati DNA i mjerenje u serumu H. pylori
IgG. Uzorci krvi su ostavljeni da se zgruša tijekom 30-40 minuta na sobnoj temperaturi, a tada je centrifugirana na 3.000 okretaja u minuti tijekom 10 minuta. Se ugrušci i serumi su odmah pohraniti na -20 ° C, a onda se u zamrzivaču na -70 ° C u roku od 3 dana naplate. Pregled

Sve genomska DNA je ekstrahiran korištenjem standardnog postupka ekstrakcije fenol-kloroform. U 915 slučajeva, GSTP1 pregled Ile105Val polimorfizma jednostrukog nukleotida je genotipiziran od polimorfizma duljine lančana reakcija polimeraze-restrikcijskih fragmenata prema Watson i sur [25], s malom modifikacijom. U 1.595 slučajeva, GSTP1 pregled je genotipiziran pomoću matrice uz pomoć laserske desorpcije /ionizacije vrijeme od leta (MALDI-TOF) masena spektrometrija platforme (Sequenom, San Diego, CA, USA), u skladu s proizvođačeve upute. uključene su dvojni uzorci (62 slučajeva, 2,5% od ukupnog broja) za ocjenu kvalitete genotipizacija i stope njenih mještana bila je 100%. Genotipizacija je uspješno izvedena među 2.448 slučajeva. Nema odstupanja od Hardy-Weinbery ravnoteže uočeno ( p pregled = 0,946, χ ^{2 = 0.005 u kontrolnoj skupini). Na kraju, bilo je 550 želučani slučajeva raka i 550 površne kontrole gastritis, i 683 atrofičnog gastritisa slučajevima i 683 površne kontrole gastritis uključeni za analizu; Kontrole su frekvencije podudaraju s predmetima prema spolu i dobi ± 5 godina. pregled}

Serum H. pylori pregled koncentracije IgG antitijela su svaki mjereno s ELISA ( Helicobacter pylori pregled IgG Kit, Biohit, Helsinki, Finska). Pojedinac se smatra pozitivnim ako je IgG titar bio iznad 34 EIU. Pregled

Statistička analiza pregled

Sve statistička analiza je provedena pomoću SPSS 17.0 statističkog softvera (Chicago, IL, USA). Student je t pregled -test i Pearsonov χ ^{2 test je korišten za testiranje razlika između skupina. Veza između GSTP1 pregled polimorfizma i rizik od raka želuca i atrofični gastritis procijenjena je omjer vjerojatnosti (OR) i 95% intervala pouzdanosti (CIS) prilagođen prema spolu i starosti, zajedno sa testom za interakciju između GSTP1 pregled polimorfizam i H. pylori
infekcije. P pregled ≤0.05 se smatra statistički značajna. Pregled}

Rezultati

Karakteristike ispitivane populacije pregled

raspodjelu čestina demografskih i drugih odabranih svojstava sudionika prikazani su u tablici 1. nije bilo značajne razlike u distribucijama dob, spol, pušenje i konzumiranje alkohola između površnih kontrole gastritis i atrofičnog gastritisa slučajeva. H. pylori pregled pozitivnih stopa površne kontrole gastritis i atrofičnog gastritisa skupinama, površne kontrole gastritis i želučanog skupine raka su 25,8% (176 od 683.) vs
60,8% (415 od 683.), a 24,4 % (134 od 550) vs
49,3% (271 od 550), odnosno, i značajna razlika zabilježena je u atrofični gastritis skupine u odnosu na površinske kontrole gastritisa i želučanog skupina s karcinomom u odnosu na površni kontrole gastritis. Stope potrošnje pušenje i alkohol bili su značajno različite između površnih kontrola gastritisa i slučajeva raka želuca. Pregled

pridruživanju između GSTP1 pregled genotipa i rizik od raka želuca Netlogu

Kako ispitati jesu li rizici od raka želuca i njegove prekancerozne su uvjeti povezani s GSTP1 pregled, genotip, analizirali smo povezanost između GSTP1 pregled, genotip, a rizik od atrofični gastritis i raka želuca. U usporedbi s bolesnicima s Ile /Ile genotip, one s Ile /Val ili Val /Val genotip nije gajiti značajno veći rizik od atrofični gastritis. Međutim, u želučanoj grupi od raka, koristeći Ile /Ile genotip kao referenca (OR = 1,00), OR za Val /Val genotipa bio je 3,324 (95% CI = 1,790-6,172), koja je pokazala statistički značajan porast karcinoma želuca rizik povezan s Val /Val genotipa (tablica 2). pregled

Slojevito Analiza pregled

Mi dalje ocjenjuje povezanost između genotipova GSTP1 Netlogu i rizik od raka želuca i njegove prekanceroznih uvjeti po podskupinama dob, spol, h. pylori
infekcije, pušenje i konzumiranje alkohola. Nema značajne razlike pronađene su u atrofični gastritis skupine, osim u podskupini u dobi do 60 godina (tablica 3). Općenito, povećan atrofični gastritis rizik povezan s Ile /Val genotipova je očitije u podskupinama u dobi do 60 godina (za prilagodbu ili = 1,824, 95% CI = 1.185-2.809). Osim toga, pacijenti s GSTP1 pregled Val /Val genotipova bile su povezane s rizikom od raka želuca u gotovo svim podskupinama, osim za nepušače ili podskupine potrošnje bezalkoholnih (korigirani OR i 95% CI, vidi tablicu 3). pregled

Karakteristike bolesnika s /bez H. pylori pregled infekcija, pušenje i alkohol potrošnja u odnosu na GSTP1 pregled polimorfizmi

Varijanta GSTP1 pregled ima manju učinkovitost za većinu kancerogenih tvari u okolišu (npr H pylori pregled infekcije, pušenje i konzumiranje alkohola) koji mogu uzrokovati osjetljivost nekih pojedinaca na rak želuca i njegove prekanceroznih stanja [26] - [28].. Dakle, tražili smo interakciju između GSTP1 pregled genotipa i H. pylori
IgG, pušenje, ili konzumiranje alkohola kod raka želuca i njegovih prekanceroznih stanja. Korištenje Ile /Ile genotipa i H. pylori
IgG (-) kao referencu, ILI za (Ile /Val + Val /Val) genotipa i H. pylori pregled IgG (+) bio je 4,308 (95% CI = 3,062-6,061) u atrofičnog gastritisa podskupine, a OR za (Ile /Val + Val /Val) genotipa i H. pylori pregled IgG (+) bio je 3,696 (95% CI = 2,475-5,521) u želučanom podskupine raka. Korištenje Ile /Ile genotip i nepušače kao referencu, OR za (Ile /Val + Val /Val) genotipa i pušenje je 0.782 (95% CI = 0,538-1,136) u atrofičnog gastritisa podskupine, i OR za (Ile /Val + Val /Val) genotipa i pušenje je 1.638 (95% CI = 1,044-2,571) u želučanom podskupine raka. Korištenje Ile /Ile genotip i potrošnje bezalkoholnih kao referenca, OR za (Ile /Val + Val /Val) genotipa i konzumiranja alkohola bila je 0,862 (95% CI = 0,565-1,313) u atrofičnog gastritisa podskupine, a OR za (Ile /Val + Val /Val) genotipa i alkohol potrošnja bila je 1,641 (95% CI = 0,983-2,739) u želučanom podskupine raka. Udruga GSTP1 pregled Val /Val genotipa s H. pylori
IgG (+), pušenje, ili konzumiranje alkohola može značajno povećati atrofičnog gastritisa i želučanog rizik od raka (tablice 4 i 5). pregled

Rasprava pregled

Tijekom proteklih 20 godina, tamo je označen napredak u našem razumijevanju uloge genetskih i okolišnih čimbenika u etiologiji raka želuca. GSTs su multifunkcionalna i multigena proizvoda. Oni su svestrani enzimi i sudjeluju u nukleofilni napad atoma sumpora glutationa na elektrofiličnih centara različitih endogenih i ksenobiotičkih spojeva. Od glavnih skupina GSTs, GSTP1 ima značaj u dijagnostici raka, jer je izražen u izobilju u stanicama tumora [29] - [31]. To je jedan gen proizvod, kodiran sedam eksona. Neke studije su opazili da je odnos između GSTP1 pregled polimorfizam i GSTP1 je uključen u nekim staničnih funkcija. Najbolje karakteriziran od ovih je njegova uloga u fazu II enzima u kojima se katalizira S-konjugaciju glutation (GSH) s raznim elektrofilnim spojevima, uključujući mnoge mutageni, kancerogenim tvarima, sredstava protiv raka, kao i njihovih metabolita. Polimorfizmi GSTP1 pregled su izvijestili, izoleucin (Ile) 105 valin (Val) u eksona 5 i alanin (Ala) 114 valina (Val) u eksona 6 [32]. Aktivitet tog enzima utječu supstitucijom na položaju 105, koja se nalazi u hidrofobnom supstrata vezanja, i to je značajan utječe ovisno o tipu kemijske reakcije. Predloženo je da se u usporedbi s GSTP1 pregled Ile 105, GSTP1 pregled, Val 105 ima veću katalitičku učinkovitost s obzirom na metabolizam karcinogenih aromatičnih epoksida [33], [34].

u ovom case-control studiji, izvijestili smo da polimorfizam GSTP1 pregled značajno je povezana s povećanim rizikom od raka želuca u japanskom stanovništva. Trenutno, postoji nekoliko izvješća o povezanost između polimorfizama GSTP1 Netlogu i rizik od raka želuca. Znanstvenici u SAD-u [35] su izvijestili da je GSTP1 pregled genotip kao da nije povezan s rizikom od raka želuca i kroničnog gastritisa u rizičnoj kineskog stanovništva. Rezultati otkriven Katoh et al [36] ukazuju na učestalost GSTP1 pregled alel Val je u porastu kod raka želuca u japanskoj populaciji, ali to još nije dobivena statistički značajna razlika. Otkrili smo da je značajna razlika u GSTP1 pregled polimorfne vrste između slučajeva rak želuca i površne kontrole gastritisa. Učestalost GSTP1 pregled Val /Val genotipa bila je značajno viša u želučanoj skupini raka, u usporedbi s Ile /Ile ili Ile /Val genotipova. Analiza je pokazala da postoji statistički značajna 3,324 puta povećanje u želučanom rizik od raka povezan s GSTP1 pregled alela Val. To upućuje na zaključak da su pojedinci iz sjeverne Kine s GSTP1 pregled alela Val imaju povećan rizik od karcinoma želuca, ali ne atrofični gastritis (jedan od prekanceroznih stanja). Međutim, to je vrijedno spomenuti da se u podskupine u dobi do 60 godina, povećan atrofični gastritis rizik povezan s Ile /Val genotipova je očitije. Ovi rezultati pokazali da je GSTP1 pregled Ile /Val polimorfizam može utjecati na pozornicu želučanog karcinogeneze, opseg atrofični gastritis kao pretkarcinomsku lezija. Pregled

U usporedbi s drugim studijama, otkrili smo da je alel Val frekvencije GSTP1 pregled (21,1%) bili su značajno različite od onih u zapadnim ljudi, kao što su europska-Amerikanaca (33%) i Afroamerikanci (42%) [25], [37]. To ukazuje na mogućnost GSTP1 pregled -genotype povezane etničkih razlika. Činjenica da se u našem istraživanju, frekvencije genotipova među stanovništvom opremljen zakon Hardy-Weinberg dodatno podupire to gledište. Mehanizam povezanosti između GSTP1 pregled, polimorfizam gena i karcinom želuca nije bilo jasno u našem istraživanju. Međutim, može se pretpostaviti da GSTP1 je glavni GST izoforma izražena u ljudskom probavnom epitela, što može eliminirati DNA oksidacijske proizvode timidina ili uracil propenal. Nakon indukcije citokroma P450, neke tumorske povezanih kancerogena, kao benzo [a] piren diol epoksid i akrolein, može se ukloniti GSTP1
. Ile → Val supstitucije može biti povezana s višom razinom DNA adukata, čime se povećava osjetljivost na indukciju raka želuca. Pregled

Nadalje, stratificirani analize pokazale da se podgrupe pušenja ili konzumiranja alkohola su više vjerojatno da su dijagnoze s rakom želuca. Naša analiza podržava tu se povišen rizik od raka želuca kod pojedinaca s H. pylori pregled, infekcije, pušenje, konzumacija alkohola, a GSTP1 pregled Val /Val genotip. pregled

H. pylori pregled je dodijeljena kao classs sam kancerogen od strane Svjetske zdravstvene organizacije, te djeluje kao iritirajuće sredstvo [38]. Serološki H. pylori pregled IgG Ispitivanje je koristan neinvazivna strategija za testiranje za H. pylori
. To je osobito korisno u područjima gdje je prevalencija H. pylori pregled bio je visok. Istraživali smo interakciju između GSTP1 pregled genotipa i H. pylori
infekcije u rak želuca i njegovih prekanceroznih stanja. Udruga GSTP1 pregled Val /Val genotipa s H. pylori pregled infekcija značajno povećao rak želuca i atrofičnog rizik gastritis. Ovo važno otkriće sugerira da GSTP1 pregled genotipizacija i H. pylori pregled IgG seropozitivnosti bi se mogla koristiti za identifikaciju pojedinaca s visokim rizikom od raka želuca i njegovih prekanceroznih stanja. Mehanizam djelovanja može biti da je H. pylori pregled infekcija rezultira karcinoma želuca i njegovih prekanceroznih stanja ovisi o genskih polimorfizama koji utječu virulencije organizma. GSTP1 pregled Ile /Ile ima veću katalitičku učinkovitost od GSTP1 pregled Ile /Val ili Val /Val za većinu kancerogenih tvari u okoliš, uključujući i citokina koje proizvode H. pylori
infekcije. Ovi citokini koje se nisu mogle obrađivati ​​GSTP1 može izravno izazvati oštećenja želuca sluznice i na kraju dovesti do razvoja atrofični gastritis pa čak i rakom želuca. Mehanizmi Točni molekularne biologije potrebna daljnja istraživanja. Pregled

Duhan za pušenje i konzumacija alkohola glavni su poznati etiološki čimbenici nekih vrsta raka. U ovom istraživanju, primijetili smo da su viši omjeri ljudi u želučanom skupini raka konzumirali duhan i alkohol (57,1% i 42,2%, respektivno), u usporedbi s kontrolnom skupinom (44,5% i 29,6%, pojedinačno) (tablica 1). Ovo otkriće pokazuje da konzumiranje alkohola i duhana vrlo su povezane s povećanim rizikom za rak želuca. Dugotrajno pušenje duhana i alkohola su pokazala da doprinesu procesu karcinogeneze [39]. duhana može značajno povećati nuklearne hipoksije inducibilni faktor (HIF) izraz -1 a, a alkohol se može povećati razina proteina c-fos i c-jun protoonkogena [40], [41]. Udruga GSTP1 pregled Val /Val genotipa s pušenjem ili konzumiranjem alkohola može značajno povećati atrofičnog gastritisa i želučanog rizik od raka. Ova pojava može biti uzrokovan promjenama u katalitičkim učinkovitosti između duhana i sastojaka alkohol i polimorfne GSTP1 pregled, gen. Ovi rezultati pružaju moguće objašnjenje za molekulsku sinergistički učinak pušenja i konzumiranja alkohola na razvoj raka želuca. Međutim, detalji mehanizma mora biti ovjeren od strane drugih dobro osmišljene pokuse. Pregled

U zaključku, naši rezultati ukazuju na to da polimorfizma GSTP1 pregled može pridonijeti želučane osjetljivosti raka u kineskom populacijom. Osim toga, zajednički učinak GSTP1 pregled Val alela s kancerogenim okoliša ( H. Pylori pregled infekcije, pušenje i konzumacija alkohola) znatno povećava rizik od razvoja raka želuca. Pregled