Финансирование:. Это исследование была поддержана грантами от Национальной программы фундаментальных исследований Китая (973 программа) (нет. 2010CB529304), Фонд лаборатории Ки в провинции Ляонин (нет. LS2010167), и Фонд научно-исследовательского фонда научного отдела образования провинции Ляонин (нет. L2010641). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
рак желудка является одним из наиболее часто встречающихся видов рака во всем мире. В общей сложности 989,600 новых случаев заболевания и 738,000 смертей, по оценкам, имели место в 2008 году, что составляет 8% от общего числа случаев рака и 10% смертей от онкологических заболеваний [1]. Географическое распределение рака желудка обладает широкой международной вариации и > 70% новых случаев заболевания и смерти происходят в развивающихся странах. Исследования в патогенезе рака желудка привели к увеличению доказательств того, что взаимодействие между различными наследуемых генов восприимчивости рака может повлиять на риск человека развития рака желудка [2]. Эти гены также известны как гены риска модификаторов, особенно те, чьи аллельного полиморфизма отвечают за нарушениями метаболизма канцерогенов окружающей среды и /или ремонта окислительный стресс-индуцированного повреждения ДНК материалы и методы Исследуемая популяция Случаи и средства управления были опрошены лицом к лицу с использованием подготовленных интервьюеров тот же вопросник. Диагноз болезни желудка была установлена верхних отделов желудочно-эндоскопического исследования и подтвердили гистопатологией. Гистопатологические оценивали по визуальной аналоговой шкале обновленной системы Сиднея [24]. В то же время, в 5 мл крови отбирали у каждого пациента, чтобы выделить ДНК и меру сыворотки H. пилори IgG Характеристика исследуемой популяции Стратифицированная Анализ Характеристики пациентов с /без H. Pylori Обсуждение в настоящем исследовании случай-контроль, мы уже сообщали о том, что полиморфизм GSTP1 H. пилори В заключение, наши результаты позволяют предположить, что полиморфизм GSTP1
. <Р> С первого описания по Krontiris в 1985, что полиморфизмы Ras
ген может быть использован для оценки риска канцерогенеза [3], дополнительные исследования начали демонстрировать ассоциации между полиморфизмом и желудочной восприимчивости рака, в том числе онкогенов [4], [antioncogenes ,,,0],5], [6] и immunomodifier генов [7], [8]. Кроме того, было предложено, что генетические гены предрасположенности, особенно гены ферментов метаболизма, может сообщать риск развития рака желудка [9] - [11]. Глутатион S-трансферазы (GST <суб> S) состоят из надсемейства димерных фазы II ферментов метаболизма [12]. Несколько полиморфизм генов GST приводит к уменьшенной или отсутствием активности ферментов. В частности, GSTM1
и GSTT1
гены полиморфно удалены [13], [14]. Полиморфизм GSTP1
, c.313A > G определяет замену аминокислоты Ile (105) Val, что приводит к снижению активности Val-содержащего фермента [15], [16]. Полиморфизм в GSTM1
и GSTT1
исследованы в рак в течение длительного времени; Тем не менее, только в последнее время некоторые исследования изучали связь различных видов рака с помощью GSTP1
вариантов. В некоторых исследованиях наблюдается различное соотношение между GSTP1
полиморфизм и повышенный риск для перорального [17], рака молочной железы [15], [18], ободочной и прямой кишки [19], предстательной железы [20] и легких [21] , [22] видов рака. Что касается рака желудка, только было проведено несколько исследований, чтобы исследовать его связь с GSTP1
вариантов [23].
<Р> Это было все более широкое признание, что этиология наиболее часто встречающихся опухолей включает в себя не только генетические и экологические причины, но и взаимодействие между ними. Тот факт, что сила связи между образом жизни и возникновения рака влияют генотипов (взаимодействия генов и окружающей среды) открыл двери для генотипа приложений для профилактики опухолей.
<Р> В этом случае-контроль молекулярно-эпидемиологических исследований в китайском населения мы определили, является ли это GSTP1
полиморфизм влияют восприимчивость к раку желудка, а также взаимодействие между полиморфизмом и факторами окружающей среды ( хеликобактерной
инфекции, курение и употребление алкоголя), участвующих в желудочном канцерогенез.
<р> в общей сложности 2448 пациентов с различными заболеваниями желудка были включены в это исследование, в том числе рака желудка (n = 618), атрофический гастрит (п = 683), и поверхностный гастрит в качестве контроля (n = 1,147). Все пациенты были последовательно набраны с марта 2002 года по декабрь 2011 года в провинции Ляонин, Северо-Восточном Китае, и были опрошены об их истории какой-либо болезни. Перед началом исследования, утверждение было получено от Комитета по этике человека по рассмотрению действия Китайского медицинского университета. Письменное информированное согласие было получено от участников в соответствии с Хельсинской декларацией и ее последующего пересмотра.
Сбор данных и лабораторный протокол
. Образцы крови давали свернуться в течение 30-40 мин при комнатной температуре, а затем центрифугировали при 3000 оборотах в минуту в течение 10 мин. Сгустки и сывороток немедленно хранили при -20 ° С, а затем перемещается в морозильную камеру при температуре -70 ° С в течение 3-х дней после сбора.
<Р> Все геномную ДНК экстрагировали с помощью стандартной процедуры экстракции фенолом-хлороформом. В 915 случаях, GSTP1
Ile105Val однонуклеотидным полиморфизм генотипирование по длине фрагмента полимеразной цепной реакции-полиморфизма рестрикции согласно Watson и др [25], с небольшим изменением. В 1595 случаях, GSTP1
был генотипирование с использованием матричной лазерной десорбцией /ионизацией времени пролета (MALDI-TOF) масс-спектрометрия платформы (Sequenom, Сан-Диего, штат Калифорния, США), в соответствии с заводом-изготовителем инструкции. Повторяющиеся образцы (62 случаев, 2,5% от общего числа) были включены для оценки качества генотипирования и скорости конкордации составил 100%. Генотипирование был успешно выполнен среди 2448 случаев. Не наблюдалось отклонение от равновесия Харди-Weinbery ( р
= 0,946, χ 2 = 0,005 в контрольной группе). Наконец, было 550 случаев заболевания раком желудка и 550 поверхностных управления гастрит, а также 683 случаев атрофические гастриты и 683 поверхностные элементы управления гастрит включены для анализа; контроли частоты подобранная со случаями по полу и возрасту ± 5 лет.
<р> Сыворотка H. Pylori
концентрации антител IgG были измерены с каждой ELISA ( хеликобактер пилори
IgG Kit; Biohit, Хельсинки, Финляндия). Физическое лицо считается положительным, если титр IgG был выше 34 EIU.
Статистический анализ
<р> Все статистический анализ проводился с использованием SPSS 17,0 статистического программного обеспечения (Чикаго, Иллинойс, США). Студенческая т
-test и χ 2 Пирсона были использованы для проверки различий между группами. Связь между GSTP1
полиморфизмом и риском развития рака желудка и атрофический гастрит оценивали по шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) с поправкой по полу и возрасту, вместе с тестом для взаимодействия кнопку GSTP1
полиморфизм и H. пилори
инфекции. P
≤0.05 считали статистически значимыми.
Результаты
<р> Частотные распределения демографических и других выбранных характеристик участников приведены в таблице 1. Там не было никаких существенных различий в распределении возраста, пола, статуса курения и потребления алкоголя между поверхностными управления гастрита и атрофических случаев гастрита. H. Pylori
-положительные темпы поверхностного контроля гастрита и атрофических групп гастрит, поверхностный гастрит контроля и желудочных групп рака были 25,8% (176 из 683) против
60,8% (415 из 683) и 24,4 % (134 550) против
49,3% (271 550), соответственно, и значительная разница наблюдалась в атрофический гастрит группе по сравнению с контрольной поверхностных гастрит, и желудочный группа рака по сравнению с поверхностными гастрит управления. Нормы потребления курения и алкоголя были значительно отличаются между поверхностными управления гастрит и желудка случаев рака.
Ассоциация между GSTP1
генотипа и риск рака желудка
<р> Для того, чтобы изучить вопрос о риск рака желудка и его предраковые состояния были связаны с GSTP1
генотип, мы проанализировали связь между GSTP1
генотип и риск атрофического гастрита и рака желудка. По сравнению с пациентами с Ile /Ile генотипа, те, с Ile /Val или Val /Val генотип не укрывает значительно более высокий риск развития атрофического гастрита. Тем не менее, в желудочном группе рака, используя Ile /Ile генотип в качестве эталона (OR = 1,00), ИЛИ для Val /Val генотип был 3,324 (95% ДИ = 1.790-6.172), которые показали статистически значимое увеличение заболеваемости раком желудка риск, связанный с Val /Val генотипа (таблица 2).
<р> Кроме того, мы проанализировали связь между генотипами GSTP1
и риск развития рака желудка и его предраковых условия по подгруппам возраста, пола, H . пилори
инфекции, статус курения и потребления алкоголя. Никаких существенных различий не было обнаружено в группе атрофического гастрита, за исключением того, в подгруппе в возрасте ≫ 60 лет (Таблица 3). В целом, повышенный риск атрофический гастрит, связанный с Иле /Val генотипов было более очевидно в подгруппах в возрасте ≫ 60 лет (OR = скорректированные 1,824, 95% доверительный интервал = 1.185-2.809). Кроме того, у пациентов с GSTP1
Val /Val генотипы были связаны с риском развития рака желудка почти во всех подгруппах для некурящий или подгрупп потребления безалкогольными за исключением (скорректированное ОШ и 95% ДИ, таблица 3).
инфекции, курение и потребление алкоголя в связи с GSTP1
полиморфизмы
<р> Вариант GSTP1
имеет более низкую эффективность для большинства канцерогенов окружающей среды (например, H пилори
инфекции, курение и употребление алкоголя), которые могут вызвать восприимчивость некоторых лиц к раку желудка и его предраковых состояний [26] - [28].. Таким образом, мы рассмотрели взаимодействие между GSTP1
генотип и H. пилори IgG
, курение или употребление алкоголя при раке желудка и его предраковых состояний. Использование Ile /Ile генотип и H. пилори IgG
(-) в качестве эталона, ИЛИ для (Ile /Val + Val /Val) генотипа и H. Pylori
IgG (+) был 4,308 (95% ДИ = 3.062-6.061) в атрофический гастрит подгрупп и OR для (Ile /Val + Val /Val) генотип и H. Pylori
IgG (+) был 3,696 (95% ДИ = 2.475-5.521) в желудочном подгруппах рака. Использование Ile /Ile генотип и некурящие в качестве эталона, ОШ (Ile /Val + Val /Val) генотипа и курение 0,782 (95% CI = 0.538-1.136) в атрофический гастрит подгрупп и ОШ (Ile /Val + Val /Val) генотип и курение 1,638 (95% ДИ = 1.044-2.571) в желудочном подгруппах рака. Использование Ile /Ile генотип и непроизводственного потребления алкоголя в качестве эталона, ОШ (Ile /Val + Val /Val) генотипа и потребление алкоголя было 0,862 (95% ДИ = 0.565-1.313) в атрофический гастрит подгрупп и OR для (Ile /Val + Val /Val) генотип и потребление алкоголя было 1,641 (95% ДИ = 0.983-2.739) в желудочном подгруппах рака. Ассоциация GSTP1
Val /Val генотипа с H. пилори IgG
(+), курение или употребление алкоголя может значительно увеличить атрофический гастрит желудка и риск развития рака (таблицы 4 и 5).
<р> На протяжении последних 20 лет, был отмечен прогресс в нашем понимании роли генетических и экологических факторов в этиологии рака желудка. GSTs являются многофункциональными и MultiGene продукты. Они универсальны ферменты и участвуют в нуклеофильной атаки атома серы глутатиона на электрофильных центрах различных эндогенных и ксенобиотиков соединений. Из основных классов GSTS, GSTP1 имеет значение в диагностике рака, так как она выражается в большом количестве в опухолевых клетках [29] - [31]. Это единственный продукт гена, кодируются семи экзонов. Некоторые исследования отмечают, что связь между GSTP1
полиморфизм и GSTP1 участвует в некоторых клеточных функций. Наиболее хорошо охарактеризованных из них является его роль в качестве фермента фазы II, в котором он катализирует S-конъюгацию глутатиона (GSH), с широким разнообразием электрофильных соединений, в том числе многих мутагенов, канцерогенов, противораковые агенты, а также их метаболиты. Полиморфизм GSTP1
сообщалось, изолейцин (Ile) 105 валин (Val) в экзоне 5 и аланин (Ala) 114 валин (Val) в экзоне 6 [32]. Активность этого фермента зависит от замещения в положении 105, который находится в месте гидрофобного связывания субстрата, и это имеет значительное сказывается в зависимости от типа химической реакции. Было высказано предположение, что по сравнению с GSTP1
Ile 105, GSTP1
Вал 105 имеет более высокую каталитическую эффективность в отношении метаболизма канцерогенных ароматических эпоксидов [33], [34].
был в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка в китайской популяции. В настоящее время существует несколько сообщений об ассоциации между полиморфизмом GSTP1
и риском развития рака желудка. Исследователи в США [35] сообщили, что GSTP1
генотип, казалось, не будет связано с риском развития рака желудка и хронического гастрита в китайской популяции высокого риска. Результаты, обнаруженные Като и др [36] указывают на частоту GSTP1
аллель Val увеличивается при раке желудка у японского населения, но это до сих пор не получили статистической значимости. Мы обнаружили, что существует значительная разница в GSTP1
полиморфные типы между желудочных случаев рака и поверхностных управления гастрит. Частота GSTP1
Val /Val генотипов была значительно выше в группе рака желудка, по сравнению с Ile /Ile или Ile /Val генотипов. Проведенный анализ показал статистически значимое 3,324-кратное увеличение риска развития рака желудка, связанного с GSTP1
аллель Val. Это говорит о том, что лица из Северного Китая с GSTP1
аллель Val имеют повышенный риск развития рака желудка, но не атрофический гастрит (один из предраковых состояний). Тем не менее, стоит отметить, что в подгруппах возрасте > 60 лет, повышенный риск атрофический гастрит, связанный с Ile /Val генотипов было более очевидным. Эти результаты показали, что GSTP1
Ile /Val полиморфизм может повлиять на стадию желудочного канцерогенеза, степень атрофический гастрит как предраковое поражение.
<Р> По сравнению с другими исследованиями, мы обнаружили, что аллель Val частоты GSTP1
(21,1%) значительно отличались от тех, в западных людей, таких как европейских американцев (33%) и афро-американцев (42%) [25], [37]. Это наводит на мысль о возможности GSTP1
-genotype ассоциированных этнических различий. Тот факт, что в нашем исследовании, частоты генотипов среди населения установлены закон Харди-Вайнберга также поддерживает эту точку зрения. Механизм ассоциации между GSTP1
полиморфизм гена и рак желудка не было ясно, в нашем исследовании. Тем не менее, можно предположить, что GSTP1 является одним из основных GST изоформы, выраженной в желудочно-кишечном эпителии человека, который может устранить ДНК Окислительные продукты тимидина или урацил акролеина. После индукции цитохрома Р450, некоторые опухоли, связанные с канцерогены, такие как бензо [а] пирендиолэпоксида и акролеина, также могут быть устранены с помощью GSTP1
. Замена Ile → Val может быть связано с более высоким уровнем аддуктов ДНК, тем самым увеличивая восприимчивость к желудочным индукции рака.
<Р> Кроме того, слоистые анализ показал, что подгруппы курение или употребление алкоголя, более вероятно, был поставлен диагноз с раком желудка. Наш анализ поддерживает там быть повышенный риск развития рака желудка у лиц с H. Pylori
инфекции, курение или употребление алкоголя, и GSTP1
Val /Val генотип.
был назначен в качестве classs я канцероген Всемирной организации здравоохранения, а также выступает в качестве инициирующего агента [38]. Серологическое H. Pylori
тестирование IgG был полезный неинвазивный стратегия для тестирования H. пилори
. Это особенно полезно в тех областях, где распространенность H. пилори
был высок. Мы исследовали взаимодействие между GSTP1
генотип и H. пилори
инфекции при раке желудка и его предраковых состояний. Ассоциация GSTP1
Val /Val генотипа с H. Pylori
инфекции значительно увеличилось рак желудка и атрофический гастрит риск. Это важное открытие предполагает, что GSTP1
генотипирование и H. Pylori
IgG сероположительность могут быть использованы для выявления лиц с высоким риском развития рака желудка и его предраковых состояний. Механизм действия может быть то, что H. Pylori
инфекция приводит к раку желудка и его предраковых состояний зависит от генетических полиморфизмов, влияющих на вирулентность организма. GSTP1
Ile /Ile имеет более высокую каталитическую эффективность, чем GSTP1
Ile /Val или Val /Val для большинства канцерогенов в окружающей среде, в том числе продуцируемых цитокинов H. пилори
инфекции. Эти цитокины, которые не могли быть детоксифицирован GSTP1 может непосредственно вызвать желудочное повреждение слизистой оболочки и в конечном итоге привести к развитию атрофического гастрита и даже рака желудка. Механизмы точные молекулярной биологии требуют дальнейшего изучения.
<Р> Курение табака и употребление алкоголя являются основными известными этиологическими факторами развития некоторых видов рака. В этом исследовании мы обнаружили, что более высокие отношения людей в группе рака желудка употребляли табак и алкоголь (57,1% и 42,2%, соответственно), по сравнению с контрольной группой (44,5% и 29,6%, соответственно) (таблица 1). Этот вывод показал, что потребление алкоголя и табака высоки связано с повышенным риском развития рака желудка. Долгосрочный курение табака и употребление алкоголя было показано, что способствует канцерогенеза [39]. Потребление табака может существенно повысить экспрессию -1A ядерную гипоксия-индуцируемый фактор (HIF), а также алкоголя может увеличить уровни белка с-ФОС и С-JUN протоонкогенов [40], [41]. Ассоциация GSTP1
Val /Val генотипа с курением или потреблением алкоголя может значительно увеличить атрофический гастрит желудка и риск развития рака. Это явление может быть вызвано изменениями в каталитической эффективности между табаком и алкоголем составных частей и полиморфный GSTP1
ген. Эти результаты обеспечивают возможный молекулярный объяснение синергетического эффекта курения и потребления алкоголя на развитие рака желудка. Тем не менее, детали механизма должны быть проверены другими хорошо спланированных экспериментов.
может способствовать желудочный восприимчивости рака в китайской популяции. Кроме того, совокупный эффект GSTP1
Val аллель с канцерогенов окружающей среды ( H. Пилори
инфекции, курение и употребление алкоголя) значительно повышает риск развития рака желудка.
Анализ крови на микробную ДНК может предупредить о раке
Тяжелые осложнения COVID-19, связанные с нарушением кишечного барьера
Сильный микробиом в раннем возрасте связан с меньшим количеством респираторных инфекций
Диагностика вирусных инфекций с помощью микро- и нанотехнологий
Раковые химические вещества из кишечного микроба
Вперед, продолжать,
Новое исследование определяет связь между микробиомом кишечника и инсультами.
Недавнее исследование, проведенное в клинике Кливленда, демонстрирует влияние диеты с высоким содержанием холина, который часто содержится в большом количестве в красном мясе и яичных желтках, и триме
Растительная пища может передавать человеку устойчивые к антибиотикам супербактерии
Исследователи из Университета Южной Калифорнии (USC) на ежегодном собрании Американского общества микробиологов обнаружили, что растительная пища может передавать микробиому кишечника устойчивость к а
Люди против вирусов - сможем ли мы избежать исчезновения в ближайшем будущем?
Эксперт утверждает, что антропогенные изменения окружающей среды могут привести к появлению болезнетворных микроорганизмов, не только извне, но и из нашего собственного микробиома, которые могут проло