Abstract
glutathion S-transferase P1 (GSTP1) is een cruciaal enzym in fase II detoxificatie pathway. Een van de gemeenschappelijke functionele polymorfismen van GSTP1 Citation:. Zhang Y, Zon L-P, Xing C-Z, Xu Q, Hij C-Y, Li P, et al. (2012) Interactie tussen de GSTP1 Editor: Xin-Yuan Guan, de Universiteit van Hong Kong, China Ontvangen: 26 juli 2012; Aanvaard: 10 september 2012; Gepubliceerd: 15 oktober 2012 Copyright: © Zhang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd Financiering:. Deze studie werd ondersteund door subsidies van de Nationale Basic Research Program van China (973 Program) (no. 2010CB529304), de Stichting van de Key Laboratory in de provincie Liaoning (nr. LS2010167) en de Stichting voor het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek van de Liaoning Provinciale Departement Onderwijs (no. L2010641). De financiers hadden geen rol in de onderzoeksopzet, gegevensverzameling en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan introductie Maagkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker wereldwijd. Een totaal van 989.600 nieuwe gevallen en 738.000 doden zijn naar schatting hebben plaatsgevonden in 2008, goed voor 8% van het totale aantal gevallen van kanker en 10% van kanker-gerelateerde sterfgevallen [1]. De geografische spreiding van maagkanker vertoont brede internationale variatie en > 70% van de nieuwe gevallen en sterfgevallen in ontwikkelingslanden. Onderzoek naar de pathogenese van maagkanker hebben geleid tot toenemende aanwijzingen dat interactie tussen verschillende erfelijke kanker gevoelige genen kunnen beïnvloeden iemands risico op maagkanker [2]. Deze genen zijn ook bekend als risico-modificerende genen, met name die met allelische polymorfismen verantwoordelijk voor verminderde metabolisme van carcinogenen milieu en /of herstellen van oxidatieve stress geïnduceerde DNA-schade. Sinds de eerste beschrijving van Krontiris in 1985 dat de polymorfismen van de RAS Er is in toenemende mate erkend dat de etiologie van de meest voorkomende tumoren gaat het niet alleen genetische en milieufactoren, maar ook interacties tussen de twee. De bevinding dat de sterkte van de associatie tussen leefstijl en kanker optreden wordt beïnvloed door genotypes (gen-omgeving interactie) heeft de deur op aanvragen voor tumor preventie genotype geopend. In deze case-control moleculaire epidemiologische studie in een Chinees bevolking we bepaald of this GSTP1 Materialen en methoden Study Bevolking Een totaal van 2448 patiënten met verschillende maag ziekten werden geïncludeerd in deze studie, met inbegrip van maagkanker (n = 618), atrofische gastritis (n = 683) en oppervlakkige gastritis als controle (n = 1147). Alle patiënten werden achtereenvolgens gerekruteerd van maart 2002 tot december 2011 in de provincie Liaoning, het noordoosten van China, en werden ondervraagd over hun geschiedenis van een ziekte. Voor aanvang van de studie, werd goedkeuring verkregen van de Human Toetsingscommissie Ethiek van de China Medical University. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de deelnemers in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en de latere herziening. Cases en controles werden geïnterviewd face-to-face door opgeleide interviewers gebruik dezelfde vragenlijst. De diagnose van maag ziekte werd vastgesteld door het bovenste maagdarmkanaal endoscopisch onderzoek en bevestigd door histopathologie. Histopathologische bevindingen werden beoordeeld op basis van de visuele analoge schaal van de bijgewerkte Sydney System [24]. Ondertussen, 5 ml bloed werd verzameld van elke patiënt DNA en meten serum H isoleren. pylori Alle genomisch DNA werd geëxtraheerd met de standaard fenol-chloroform extractieprocedure. In 915 gevallen, GSTP1 Serum H. pylori Alle statistische analyse werd uitgevoerd met het SPSS 17.0 statistische software (Chicago, IL, USA). Student's Kenmerken van de studiepopulatie De frequentieverdeling van demografische en andere geselecteerde kenmerken van de deelnemers worden getoond in Tabel 1. Er was geen significant verschil in de verdeling van leeftijd, geslacht, rookstatus, en alcoholconsumptie tussen de oppervlakkige gastritis controles en atrofische gastritis gevallen. De H. pylori Om te onderzoeken of het risico op maagkanker en zijn voorstadia voorwaarden zijn gerelateerd aan GSTP1 Gestratificeerde Analyse We verder geëvalueerd de associatie tussen de genotypes van de GSTP1 Kopen en risico op maagkanker en de voorstadia voorwaarden die door subgroepen van leeftijd, geslacht, H. pylori Kenmerken van Patiënten met /zonder H. pylori Een variant van GSTP1 Discussie In de afgelopen 20 jaar, is er is gemarkeerd vooruitgang in ons begrip van de rol van genetische en omgevingsfactoren bij de etiologie van maagkanker. GST's zijn multifunctioneel en multigenfamilie producten. Ze zijn veelzijdig en enzymen participeren in de nucleofiele aanval van het zwavelatoom van glutathion op de elektrofiele centra van verschillende endogene en xenobiotische verbindingen. Van de hoofdklassen GSTs, GSTP1 betekenis heeft in de diagnose van kanker, omdat zij overvloedig tot expressie wordt gebracht in tumorcellen [29] - [31]. Het is een enkel genproduct gecodeerd door zeven exons. Sommige studies hebben geconstateerd dat er een relatie tussen de GSTP1 in de onderhavige zaak-control studie, hebben we gemeld dat het polymorfisme van de GSTP1 Vergeleken met andere studies, vonden we dat het allel Val frequenties van GSTP1 Verder gestratificeerde analyse bleek dat de subgroepen van roken of alcoholgebruik eerder zouden zijn gediagnosticeerd met maagkanker. Onze analyse ondersteunt dat er een verhoogd risico op maagkanker bij personen met H. pylori H. pylori Het roken van tabak en alcohol zijn de belangrijkste bekende etiologische factoren van sommige vormen van kanker. In deze studie hebben we vastgesteld dat hogere verhoudingen van mensen in de maagkanker groep tabak en alcohol (57,1% en 42,2%, respectievelijk) had verbruikt, vergeleken met de controles (44,5% en 29,6%, respectievelijk) (Tabel 1). Deze bevinding dat alcohol en tabaksgebruik sterk geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker. Langdurig roken en alcoholgebruik is aangetoond bijdragen aan kanker [39]. de consumptie van tabak kan een aanzienlijke verhoging hypoxia-induceerbare factor (HIF) -1 bis expressie nucleaire en alcohol kan eiwit niveaus van c-fos en c-jun proto-oncogenen [40], [41] te verhogen. Vereniging van de GSTP1 Tot slot, onze resultaten suggereren dat polymorfisme van GSTP1
is A → G bij nucleotide 313, wat resulteert in een aminozuursubstitutie (Ile105Val) en het substraat bindingsplaats en verminderde katalytische activiteit. We evalueerden de interactie tussen GSTP1
Val-allel en Helicobacter pylori
infecties, roken en alcoholgebruik, waardoor het risico van maagkanker onder de Chinese bevolking. Informatie over mogelijke maagkanker risicofactoren en bloedmonsters werden verzameld van 618 incident maagkanker gevallen en 1.830 controles niet-kanker tussen maart 2002 en december 2011 in de provincie Liaoning, China. GSTP1
Ile105Val werd gegenotypeerd door matrix-geassisteerde laserdesorptie /ionisatie time-of-flight massaspectrometrie en polymerasekettingreactie-restrictiefragment lengte polymorfisme. Serumspiegels van anti- H. pylori
IgG werden gemeten met ELISA. Odds ratio (OR) en 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) werden berekend met multivariate logistische regressie, gecorrigeerd naar geslacht en leeftijd. Het risico op maagkanker werd significant verhoogd bij patiënten met de GSTP1
Val /Val-genotype (gecorrigeerd OR = 3,324; 95% CI = 1,790-6,172). Een verhoogd risico op maagkanker werd waargenomen bij patiënten met H. pylori
infectie, roken of alcoholgebruik, en samen met de GSTP1
Ile /Val + Val /Val-genotype (OR = 3,696; 95% CI = 2,475-5,521; OR = 1,638; 95% CI = 1,044-2,571; OR = 1,641; 95% CI = 0,983-2,739, respectievelijk) ( p Restaurant < 0,05). De GSTP1
Val allel toont een interactie met roken, alcoholgebruik, en in het bijzonder H.
pylori infectie verhoogd risico op maagkanker. Deze bevindingen kunnen nieuwe pathofysiologische wegen voor de ontwikkeling van maagkanker tonen
Val-allel en H. pylori
Infectie, roken en alcoholgebruik en het risico op maagkanker onder de Chinese bevolking. PLoS ONE 7 (10): e47178. doi: 10.1371 /journal.pone.0047178
gen kan worden gebruikt om het risico van oncogenese [3] beoordelen, meer studies begonnen associaties tussen polymorfismen en maagkanker gevoeligheid te tonen, inclusief oncogenen [4], antioncogenes [ ,,,0],5], [6] en immunomodifier genen [7], [8]. Ook is gesuggereerd dat genetische gevoeligheid genen, vooral genen voor metabole enzymen, een risico kan verlenen voor de ontwikkeling van maagkanker [9] - [11]. Glutathion S-transferasen (GST S) superfamilie bestaat uit een dimeer van fase II metabolische enzymen [12]. Verschillende polymorfismen in GST genen leiden tot verminderde of geen activiteit van de enzymen. In het bijzonder, GSTM1 Kopen en GSTT1
genen polymorf geschrapt [13], [14]. Het polymorfisme GSTP1
, c.313A > G bepaalt de aminozuursubstitutie Ile (105) Val, hetgeen resulteert in verminderde activiteit van de Val-bevattende enzym [15], [16]. De polymorfismen in GSTM1 Kopen en GSTT1
geweest bij kanker hebben onderzocht voor een lange tijd; Echter, pas onlangs hebben sommige studies onderzochten de associatie van verschillende vormen van kanker met GSTP1
varianten. Sommige studies hebben een andere verhouding tussen de waargenomen GSTP1
polymorfisme en een verhoogd risico voor orale [17], borst [15], [18], colorectale [19], prostate [20] en long [21] [22] kankers. Ten aanzien van maagkanker, slechts een paar studies werden uitgevoerd om de associatie te onderzoeken met GSTP1
varianten [23].
polymorfie beïnvloed gevoeligheid voor maagkanker, evenals de interactie tussen het polymorfisme en omgevingsfactoren ( Helicobacter pylori infectie
, roken en alcoholgebruik) betrokken bij maag- carcinogenese.
Data Collection en Protocol van het laboratorium
IgG. De bloedmonsters liet men stollen gedurende 30-40 minuten bij kamertemperatuur, en vervolgens gecentrifugeerd bij 3000 rpm gedurende 10 min. De stolsels en sera werden onmiddellijk opgeslagen bij -20 ° C, en vervolgens in een vriezer bij -70 ° C binnen 3 dagen na afname.
Ile105Val single nucleotide polymorfisme werd gegenotypeerd door middel van polymerase chain reaction-restrictiefragment lengte polymorfisme volgens Watson et al [25], met een kleine wijziging. In 1595 gevallen GSTP1
werd gegenotypeerd met behulp van een matrix-geassisteerde laserdesorptie /ionisatie vluchttijd (MALDI-TOF) massaspectrometrie platform (Sequenom, San Diego, CA, USA) volgens de fabrikant instructies. Duplicaatmonsters (62 gevallen 2,5% van het totaal) werden voor de beoordeling van kwaliteit en genotypering concordantie bedroeg 100%. Genotypering werd met succes uitgevoerd onder 2.448 gevallen. Geen afwijking van het Hardy-Weinbery evenwicht werd waargenomen ( p
= 0,946, χ 2 = 0,005 in controlegroep). Tot slot waren er 550 gevallen maagkanker en 550 oppervlakkige gastritis controles en 683 atrofische gastritis gevallen en 683 oppervlakkige gastritis controles opgenomen voor analyse; controles werden frequentie-afgestemd met de gevallen naar geslacht en leeftijd ± 5 jaar.
IgG antilichaamconcentraties werden elk gemeten met ELISA ( Helicobacter pylori
IgG Kit, Biohit, Helsinki, Finland). Een individu werd positief beschouwd wanneer de IgG titer boven 34 was EIU.
Statistische analyse
t-test en χ 2 Pearson testen werden gebruikt om te testen op verschillen tussen groepen. De associatie tussen de GSTP1
polymorfisme en risico op maagkanker en atrofische gastritis werd geschat door odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) aangepast naar geslacht en leeftijd, samen met de test voor een interactie tussen de GSTP1
polymorfisme en H. pylori
infectie. P
≤0.05 werd beschouwd als statistisch significant.
Resultaten
-positieve tarieven van de oppervlakkige gastritis controle en atrofische gastritis groepen, de oppervlakkige gastritis controle en maagkanker groepen waren 25,8% (176 van 683) vs
60,8% (415 van de 683), en 24,4 % (134 van 550)
versus 49,3% (271 van 550), respectievelijk, en een significant verschil werd waargenomen in de atrofische gastritis vergeleken met de oppervlakkige gastritis controles en maagkanker vergeleken met de oppervlakkige gastritis controles. Het roken en alcoholgebruik tarieven waren significant verschillend tussen de oppervlakkige gastritis controles en maagkanker cases.
Associatieovereenkomst tussen GSTP1
Genotype en risico van maagkanker
genotype, analyseerden we de associatie tussen GSTP1
genotype en het risico van atrofische gastritis en maagkanker. In vergelijking met de patiënten met Ile /Ile genotype, degenen met Ile /Val of Val /Val genotype niet een aanzienlijk hoger risico op atrofische gastritis haven. In de maagkanker groep behulp Ile /Ile genotype als referentie (OR = 1,00), de OF-Val /Val genotype was 3,324 (95% Cl = 1,790-6,172), die een statistisch significante toename van maagkanker toonde risico's geassocieerd met Val /Val genotype (tabel 2).
infectie, roken status en alcoholgebruik. Er werden geen significante verschillen gevonden in de atrofische gastritis groep, behalve in de subgroep in de leeftijd > 60 jaar (tabel 3). In het algemeen is een verhoogd atrofische gastritis risico in verband met Ile /Val genotype was duidelijk in subgroepen leeftijd > 60 jaar (gecorrigeerd OR = 1,824, 95% CI = 1,185-2,809). Bovendien, patiënten met GSTP1
Val /Val genotypes werden in verband gebracht met het risico van maagkanker in bijna alle subgroepen, behalve voor niet-rokers of niet-alcoholgebruik subgroepen (aangepaste OR en 95% CI, zie tabel 3).
Infectie, roken en alcoholgebruik in relatie tot GSTP1
Polymorfismen
heeft een lager rendement voor het grootste deel van de milieu-kankerverwekkende stoffen (bv H pylori
infecties, roken en alcoholgebruik), die de vatbaarheid sommige mensen 'aan maagkanker en de voorstadia voorwaarden kunnen veroorzaken [26] -. [28]. Daarom hebben we gezocht naar de interactie tussen de GSTP1
genotype en H. pylori
IgG, roken of alcoholgebruik bij maagkanker en de voorstadia voorwaarden. Met behulp van Ile /Ile genotype en H. pylori
IgG (-) als referentie, de OR voor (Ile /Val + Val /Val) genotype en H. pylori
IgG (+) was 4,308 (95% CI = 3,062-6,061) in atrofische gastritis subgroepen, en de OR voor (Ile /Val + Val /Val) genotype en H. pylori
IgG (+) was 3,696 (95% CI = 2,475-5,521) bij maagkanker subgroepen. Met behulp van Ile /Ile genotype en niet-rokers als referentie, de OR voor (Ile /Val + Val /Val) genotype en roken was 0,782 (95% CI = 0,538-1,136) in atrofische gastritis subgroepen, en de OR voor (Ile /Val + Val /Val) genotype en roken was 1,638 (95% CI = 1,044-2,571) bij maagkanker subgroepen. Met behulp van Ile /Ile genotype en non-alcoholgebruik als een referentie, de OR voor (Ile /Val + Val /Val) genotype en alcoholconsumptie was 0,862 (95% CI = 0,565-1,313) in atrofische gastritis subgroepen, en de OR voor (Ile /Val + Val /Val) genotype en alcoholconsumptie was 1,641 (95% CI = 0,983-2,739) bij maagkanker subgroepen. Vereniging van de GSTP1
Val /Val genotype met H. pylori
IgG (+), roken of alcoholgebruik kan een aanzienlijke verhoging van atrofische gastritis en maagkanker risico (tabellen 4 en 5).
polymorfisme en GSTP1 is betrokken bij een aantal cellulaire functies. De beste kenmerk hiervan is zijn rol als een fase II-enzym waarvan het katalyseert de S-conjugatie van glutathion (GSH) met een grote verscheidenheid aan elektrofiele verbindingen, waaronder veel mutagenen, carcinogenen, antikankermiddelen, en hun metabolieten. Polymorfismen van GSTP1
zijn gemeld, isoleucine (Ile) 105 valine (Val) in exon 5 en alanine (Ala) 114 valine (Val) in exon 6 [32]. De activiteit van dit enzym wordt beïnvloed door substitutie op positie 105, die is gelegen in het hydrofobe substraat bindingsplaats en dit heeft een aanzienlijke invloed op afhankelijk van het soort chemische reactie. Er is gesuggereerd dat in vergelijking met GSTP1
Ile 105 GSTP1
Val 105 heeft een hogere katalytische efficiëntie met betrekking tot het metabolisme van kankerverwekkende aromatische epoxiden [33], [34].
was significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker in de Chinese bevolking. Momenteel zijn er weinig berichten over de associatie tussen de polymorfismen van GSTP1 Kopen en het risico op maagkanker. Onderzoekers in de VS [35] hebben gemeld dat de GSTP1
genotype leek niet te worden geassocieerd met het risico op maagkanker en chronische gastritis bij een risicovolle Chinese bevolking. De waargenomen door Katoh et al [36] Resultaten suggereren dat de frequentie van de GSTP1
allel Val toeneemt bij maagkanker in de Japanse bevolking, maar dit is statistisch significant nog niet verkregen. We vonden dat er een significant verschil in de GSTP1
polymorfe types tussen de maagkanker gevallen en oppervlakkige gastritis controles. De frequentie van GSTP1
Val /Val genotype was significant hoger in de groep maagkanker, tegenover Ile /Ile of Ile /Val genotypes. De analyse toonde een statistisch significante 3,324-voudige toename van maagkanker risico in verband met de GSTP1
allel Val. Dit suggereert dat individuen uit Noord China met GSTP1
Val allel hebben een verhoogd risico op maagkanker, maar niet atrofische gastritis (een van de precancerous voorwaarden). Echter, het is vermeldenswaard dat in subgroepen leeftijd > 60 jaar, een verhoogd atrofische gastritis risico in verband met Ile /Val genotype was duidelijker. Deze bevindingen bleek dat de GSTP1
Ile /Val polymorfisme kunnen hebben voor de fase van maagkanker, de omvang van atrofische gastritis als precancereuze laesie.
(21,1%) waren significant verschillend van die in het westen van mensen, zoals de Europese-Amerikanen (33%) en de Afro-Amerikanen (42%) [25], [37]. Dit suggereert de mogelijkheid van GSTP1
--genotype geassocieerd etnische verschillen. Het feit dat in ons onderzoek, genotype frequenties onder de bevolking voorzien van de Hardy-Weinberg wet ondersteunt verder deze visie. Het mechanisme van de associatie tussen GSTP1
gen polymorfisme en maagkanker was niet duidelijk in onze studie. Echter kan men aannemen dat GSTP1 een belangrijke GST isovorm tot expressie gebracht in menselijke maag epitheel, welk DNA oxidatieve producten van thymidine of uracil propenal elimineren. Na inductie van cytochroom P450, kunnen sommige tumorgerelateerde carcinogenen, zoals benzo [a] pyreen diol epoxide en acroleïne, worden geëlimineerd door GSTP1
. Ile Val → wissel worden geassocieerd met een hoger DNA adducten, waardoor de gevoeligheid voor maagkanker inductie verhogen.
infectie, roken of alcoholgebruik, en de GSTP1
Val /Val genotype.
is toegewezen als classs ik carcinogeen door de World Health Organization, en treedt op als de initiatiefnemende functionaris [38]. Serologische H. pylori
IgG testen was een bruikbare niet-invasieve strategie voor het testen op H. pylori
. Het is bijzonder nuttig op gebieden waar de prevalentie van H. pylori
was hoog. We onderzochten de interactie tussen GSTP1
genotype en H. pylori
infectie bij maagkanker en de voorstadia voorwaarden. Vereniging van de GSTP1
Val /Val genotype met H. pylori
infectie aanzienlijk toegenomen maagkanker en atrofische gastritis risico. Deze belangrijke bevinding suggereert dat GSTP1
genotypering en H. pylori
IgG seropositiviteit kan worden gebruikt om individuen te identificeren met een hoog risico op maagkanker en zijn voorstadia voorwaarden. Het werkingsmechanisme zou kunnen dat de H zijn.
pylori infectie resulteert in maagkanker en zijn voorstadia, afhangt van genetische polymorfismen beïnvloeden van de virulentie van het organisme. GSTP1
Ile /Ile heeft een hogere katalytische efficiëntie dan GSTP1
Ile /Val of Val /Val voor de meeste milieu-kankerverwekkende stoffen, met inbegrip van cytokines geproduceerd door H. pylori
infectie. Deze cytokines die niet konden worden ontgift door GSTP1 kan rechtstreeks induceren maagslijmvlies schade en uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van atrofische gastritis en zelfs maagkanker. De exacte mechanismen moleculaire biologie nodig verdere exploratie.
Val /Val genotype met roken of alcoholgebruik kan een aanzienlijke verhoging van atrofische gastritis en het risico op kanker. Dit verschijnsel kan worden veroorzaakt door veranderingen in katalytische efficiëntie tussen tabak en alcohol bestanddelen en de polymorfe GSTP1
gen. Deze bevindingen vormen een mogelijke moleculaire verklaring voor het synergetische effect van roken en alcoholconsumptie op gastrische kanker. Wel moet de details van het mechanisme worden geverifieerd door andere goed ontworpen experimenten.
kan bijdragen aan maagkanker gevoeligheid bij de Chinese bevolking. Bovendien is het gecombineerde effect van GSTP1
Val allel met het milieu kankerverwekkende stoffen ( H. Pylori
infecties, roken en alcoholgebruik) verhoogt het risico op maag- ontwikkeling van kanker.
Wetenschappers veranderen bloed van type A in universeel type O,
Fastfood kan een hoofdschuldige zijn bij tienerdepressie
Microbioom kan helpen bij het identificeren van pre-kankerrisico bij vrouwen met HPV
Mensen met IBS-symptomen die waarschijnlijk een laag vitamine D-gehalte hebben,
Probiotica kunnen therapeutische voordelen bieden voor biopolaire patiënten
Tests gebruikt voor GERD-diagnose
Studie onthult antivirale effecten van curcumine
Curcumine, een natuurlijke verbinding die wordt aangetroffen in het kruid kurkuma, kan helpen bij het elimineren van bepaalde virussen, onderzoek heeft gevonden. Een studie gepubliceerd in de Tijds
Ontdekking van 100 nieuwe genen kan helpen bij onderzoek naar pigmentatieziekten
Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van Kings College London en Erasmus MC Universitair Medisch Centrum Rotterdam heeft 124 genen blootgelegd die een sleutelrol spelen bij het bepalen van
Teken dragen nu meerdere ziekten,
zegt nieuwe studie Een nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift mBio meldt dat teken veel meer ziekteverwekkers bij zich dragen dan alleen die die verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van