PLoS ONE: Udruga među polimorfizama EGFR Gene eksona, načinu života i rizik od raka želuca sa spolne razlike u japanskom Han Subjects

Sažetak pregled

Pozadina pregled

receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) gena igra ključnu ulogu u preživljavanju tumora, invazija, angiogeneze, i metastaziranju. Nedavna istraživanja pokazuju da rak želuca (GC) je bio povezan s polimorfizama EGFR genu i utjecaja okoline, kao što je u načinu života faktora. U ovom istraživanju, sedam poznatih SNP u EGFR eksona su istražena u rizičnoj kineskog stanovništva u pokrajini Jiangsu za testiranje da li su genetske varijante EGFR eksona i stil života povezana je s povećanim rizikom od GC. Pregled

Metodologija /Principal Nalazi

A bolnica-based case-control studija provedena je u pokrajini Jiangsu. Rezultati su pokazali da pušenje, opijanje i sklonost za slanom hranom značajno su povezani s rizikom od GC. Razlike u načinu života između muškaraca i žena može biti kao razlog viših stopa incidencije u muškaraca od onih u ženki. Sedam ekson SNP genotipizirane rs2227983, rs2072454, rs17337023, rs1050171, rs1140475, rs2293347 i rs28384375. Uočeno je da su varijante rs2072454 T alela i TT genotip značajno su povezani s povećanim rizikom od GC. Zanimljivo je da je naš rezultat sugerira ACAGCA haplotip može biti povezana sa smanjenim rizikom od GC. Međutim, postoji značajna povezanost ispitana je između ostalih šest SNP-ova i rizik od GC kako u ukupnom stanovništvu i dob podudaranje populacije čak sa spolnim razlikama. Pregled

Zaključci pregled

Pušenje, piće i sklonost za slanom hranom značajno su povezani s rizikom od GC u pokrajini Jiangsu s rodnim razlikama. Iako je samo jedna SNP (rs2072454) značajno je povezana s povećanim rizikom od GC, u kombinaciji sa šest EGFR eksona SNP zajedno mogu biti korisne za predviđanje rizika od GC pregled

Izvor:. Zhang J, Zhan Z, Wu J , Zhang C, Yang Y, Tong S, et al. (2013) Udruženje među polimorfizama EGFR Gene eksona, načinu života i rizik od raka želuca sa spolne razlike u kineskom Han subjekata. PLoS ONE 8 (3): e59254. doi: 10,1371 /journal.pone.0059254 pregled

Urednik: Eithne Costello, The Liverpool Cancer Research UK Centre, Ujedinjeno Kraljevstvo pregled

Primljeno: 19. rujna, 2012; Prihvaćeno: 13. veljača 2013; Objavljeno: 29. ožujak 2013 pregled

Copyright: © 2013 Zhang i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija bio podržan od prioritetne akademski program razvoja Jiangsu visokih učilišta (PAPD), Jiangsu Natural Science Foundation (BK2008461), Nacionalna zaklada prirodoslovni Kine (30973715 i 81001502), istraživački fond za doktorski program visokog obrazovanja u Kini (20103237110011) , Mladi Nastavnici u Nanjing University of tradicionalne kineske medicine. U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Iako su obje incidencija i smrtnost od raka želuca (GC) smanjile su se u posljednjih nekoliko godina, GC je četvrti najčešći zloćudni tumor u svijetu u 2008. godini, s približno 989.600 novih slučajeva. Muškarci uglavnom razvijaju GC dvostruko češće žene, a oko 72% novih slučajeva javlja se u zemljama u razvoju. Općenito, najveći postotak cijene su u Aziji, posebno u istočno-azijskim zemljama kao što su Koreja, Japan i Kina [1]. Pregled

Naime, gotovo 40% svih GC slučajeva se javljaju u Kini, a tu je izuzetan geografski varijacija u GC stopa u cijeloj Kini. [2] Više od dvije trećine bolesnika s GC dijagnosticiran u Kini imaju kirurški odstraniti bolesti i medijan preživljavanja šest do devet mjeseci. Osim toga, u bolesnika s resekcijom tumora, lokalne i udaljene recidiva su visoke, a stopa preživljavanja od 5 godina je manje od 30% [3]. Sunce i sur.
[4] procijenila učinak GC na kineskom populacije epidemiološke analize njegove distribucije smrtnosti od 1990. do 1992. godine, rezultati su pokazali da je GC je vodeći uzrok smrtnosti od raka povezanih u Kini . pregled

sada je općenito prihvaćeno da se patogeneza GC uključuje multi-faktorsku interakciju između okoliša aktivira i suscebtibilnosti. Epidemiološke studije su identificirali dob, spolne razlike i niz ekoloških čimbenika koji mogu pridonijeti razvoju GC, uključujući i slano prehrane, pušenja, konzumacije alkohola i Helicobacter pylori pregled infekcija [5] - [8] , Druge studije su identificirani faktori domaćina i genetičkih promjena koje također igraju važnu ulogu u razvoju i progresiji GC kroz interakcije gena okoliša [9], [10]. Pregled

receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) gena nalazi se u kratkom kraku ljudskom kromosomu 7 i stvara glikoprotein molekulske mase od 170 kDa koji ima visoki afinitet za njegove ligande, uključujući epidermalni faktor rasta (EGF) i čimbenika rasta transformirati alfa (TGF-α). EGFR sudjeluje u nekoliko bitnih tumorskih mehanizama, kao što je preživljavanje tumora, invazija, angiogeneze, i metastaziranju. EGFR ekspresija opažena je u brojnim humanim tumorima i nekoliko studija pokazala je da prekomjerna ekspresija EGFR korelira sa slabom ishodom [11]. U GC, EGFR prekomjerna ekspresija korelira s uznapredovalom stadiju tumora i slabom kliničkom ishodu [12]. Međutim, uloge koje EGFR pojačana ekspresija i genetskim izmjenama igrati u želučanom karcinogeneze ostaju nejasni. Osim toga, samo nekoliko jednom nukleotidu gena (SNP-ovi) su pronađeni povezati s razvojem GC i ishod [11], [13]. Pregled

U ovoj studiji, pretpostavili smo da izloženosti okoliša i spolne razlike djeluju kao učinak modifikatori na pozadini genetske varijacije u EGFR eksona koji mogu utjecati na EGFR funkciju, čime oblikuje GC osjetljivost. Da bi testirali tu hipotezu, bolnica-based studija koji se izvode u kojoj genotipizirane 387 GC slučajevima i 392 raka bez kontrole u rizičnoj kineskog stanovništva sedam poznatih SNP u EGFR eksona, naime, rs2227983 A > G, rs2072454 C > T, rs17337023 a > T, rs1050171 G > a, rs1140475 C > T, rs2293347 G > i rs28384375 T >. C pregled

materijali i postupci

Zapošljavanje Kućišta i kontrole sudionika

Na početku, 401GC slučajevima i 420 kontrole su identificirani; 3 slučaja nedostatka raka upitnika, kao i 11 tumori osim adenokarcinoma su isključeni; 18 Kontrole su isključeni rakom biomarkera neumjeren u serumu i 10 kontrola su isključeni prema geografskoj odstupanja. Sve u svemu, ukupan broj stanovnika sa 387 slučajeva i 392 kontrola su bili dostupni za tekuću studije na temelju potencijalnog moć analize, to je šteta da kontrole su oko 10 godina mlađi od slučajeva, dakle, jedna godina podudaranje stanovništva sa 294 slučajeva i 294 kontrole ekstrahira se iz ukupnog broja stanovnika za uspoređivanje dobnoj podudaranja. Svi ispitanici su bili genetski nepovezanih etničkih Han Kinezi. Bolesnici s primarnim GC su regrutirani iz Odjela za kirurgiju Gastroenterology u Jiangsu Provence bolnici tradicionalne kineske medicine (TCM) u razdoblju od siječnja 2008. do srpnja 2010 u Nanjing gradu, pokrajini Jiangsu. Rak se bez zdravih kontrola redom regrutirani iz Jiangsu bolnice TCM, a oni su bili u bolnici posjetitelja za godišnji check-up u istom razdoblju. Da bi bila uključena u studiju, pacijenti (a) muškarci ili žene preko 20 godina, ali ispod 80 godina, (b) morao je biti od Han kineske etničke pripadnosti (self-prijavljena), (c) je došao iz tri regije Jiangsu pokrajina i morao biti lokalni stanovnik najmanje 5 godina, (d) morali imati novo patohistološki dijagnosticiran primarni GC, (e) morao je nedostatak prethodne malignih tumora u druge organe, i (f) ne bi imali liječenju tumora prije nego zapošljavanje uključujući kemoterapije i radioterapije. Školovani ispitivači koriste pre-test upitnik za prikupljanje epidemioloških podataka od sudionika, naime, demografski čimbenici, kao što su dob i spol te poznatih faktora rizika za GC (poput pušenja, konzumiranja alkohola i obiteljske povijesti raka probavnog trakta) , Pojedinci koji puše jednu ili više puta na dan za više od godinu definirani su kao pušači i oni koji su konzumirali tri ili više alkoholnih pića tjedno za više od 6 mjeseci se smatralo da su kronični alkoholičari [14], [15]. Nakon potpisivanja informiranog pristanka oblike, a svaki predmet donirao 3-5 ml periferne krvi koja se koristi za genomske DNA ekstrakcije. Protokol istraživanja odobrio je institucionalni pregled odbor Jiangsu Provence bolnice u TCM. Pregled

Genska DNA iz stanica periferne krvi pregled

Komercijalni DNK krvi Extraction Kit (AxyPrep-96 kit, Axygen, CA, USA) je korišten za ekstrakciju genomne DNA iz uzoraka krvi. Pročišćeni DNA su pohranjeni na -20 ° C sve dok se ne koristi za genotip testiranje. Kvaliteta DNK procijenjena je elektroforezom na agaroznom gelu. Pregled

Genotipizacija pregled

Reakcijska otkrivanje reakciju podvezivanja lanca polimeraze (PCR), LDR metode korištene su za genotipizaciju [16]. Klice su sintetizirani Šangaj Sangon Biological Engineering Technology i usluga (No.698, Xiangmin Rd, Songjiang Distrikta, Šangaj, Kina). Svaki set za detekciju ligaze reakcije proba sastoji jednu zajedničku istragu i dva diskriminirajući sonde za dvije vrste (tablica S1). Pregled

Cilj DNA sekvence su pojačani upotrebom multipleks PCR metode. PCR za svaki subjekt je provedena u konačnom volumenu od 20 ul koji sadrži 1 x PCR pufer, 3,0 mmol /l MgCl _{2, 2,0 mmol /l deoxynucleotide trifosfati, 1 ul primera, 0.2 ul QIAGEN HotStarTaq polimerazom (QIAGEN, Kina ), 4 ul 1 × Q-rješenje, a 10-20 ng genomske DNA. Toplinske promjene izvođeno pet SNP (rs2227983, rs17337023, rs1140475, rs2293347 i rs2072454) u Gene Amp PCR sustavu 9600 (PerkinElmer) s početnim denaturacije tijekom 15 minuta na 95 ° C, zatim je slijedilo 35 ciklusa denaturacije na 94 ° C za 30 s, zagrijavanje na 59 ° C 1 min, a na 72 ° C kroz 1 min, nakon čega slijedi konačno proširenje pri 72 ° C tijekom 7 min. Protokol za rs28384375 pojačanje sastojala se od inicijalnog denaturacije tijekom 15 minuta na 95 ° C, zatim je slijedilo 35 ciklusa denaturacije na 94 ° C za 30 s, žarenja na 56 ° C tijekom 1 minute, i ekstenzije pri 72 ° C tijekom 1 minute nakon čega slijedi konačno proširenje pri 72 ° C tijekom 7 min. Protokol za rs1050171 sastojala se od inicijalnog denaturacije 15 minuta pri 95 ° C, zatim je slijedilo 35 ciklusa denaturacije na 94 ° C za 30 s, nalijeganjem na 53 ° C 1 min, a na 72 ° C tijekom 1 min, nakon čega slijedi konačno proširenje pri 72 ° C tijekom 7 min. pregled}

Ligacijska reakcija za svaki subjekt je provedena je u konačnom volumenu od 10 ul koji sadrži 1 × NEB Taq DNA ligaznog pufera, 12,5 pmol obje sonde mješavine , 0,05 ul Taq DNA ligaze [NEB Biotehnologija (Beijing)], i 1 ul multi-PCR produkta. Sonde sljedovi su prikazani u Tablici S2. Ukupno je 35 ciklusa koji se sastoje od 95 ° C tijekom 2 min, 94 ° C tijekom 30 s, te 60 ° C tijekom 2 min, su izvedeni. Fluorescentna proizvodi reakcijama Ligase detekcije su podijeljeni prema ABI sekvencer 377 (Slika S1). Za potvrdu točnosti metode PCR-LDR genotipizacija, izravno DNA sekvencioniranje slučajno odabranih PCR produkata je provedena. Udio uzoraka sekvenciranje je oko 5%. Rezultati PCR-LDR genotipiziranje pokazao potpuni ugovor s izravnim rezultatima sekvenciranje DNA. Pregled

Statističke analize pregled

Sve statističke analize provedene su pomoću SPSS verzija softvera 16,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SAD). Za usporedbu promatrane frekvencije genotipova u kontrolnoj skupini s očekivanim frekvencijama je Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) bila testirana goodness-of-fit χ ^{2-test. Kućišta i kontrole su uspoređeni s obzirom na demografske karakteristike, životne navike, a učestalosti alela svakog SNP pomoću χ 2 pregled, -test. Za svaki polimorfizam, omjeri vjerojatnosti (OR) i intervali 95% pouzdanosti (CI) izračunate su iz uvjetnih logističkim regresijskim modelima za procjenu glavni učinak svake polimorfizma s GC prilikom podešavanja za kontinuirano dob, spol i lifestyle čimbenika. Logistička regresija analizira pomoću veliku alel kao referenca su korišteni za procjenu prilagođene ORS, 95% CI, i P
vrijednosti. No, otkrili smo da su spol i dob varijabla nije u skladu s pretpostavkom proporcionalnosti. Dakle, spol stratifikacija i dob podudaranje su korišteni za mjerenje ORS i 95% CI. Za lifestyle varijable koje su pokazale značajne odnose s GC u analizama kontroliranih samo za podudaranje faktora, mi i dalje procjenjuju svoju neovisnost u analizama prilagođen za dodatne potencijalne Ëimbenike (tj, pušenje, piće, slana hrana, jeli vrijeme i doručka) u dobnoj podudaranja populacija. I FAZA programski paket verzija 2.0 je korišten zaključiti haplotip frekvencije na temelju promatranih genotipova EGFR. Sve P
vrijednosti su obostrani i P pregled vrijednost. ≪ 0,05 smatrana je statistički značajna pregled}

Rezultati

Karakteristike ispitanika

karakteristike tih ispitanika bili su u skladu s prethodno opisano [17], [18]. U ovom radu, ukupan broj stanovnika sa 387 slučajeva i 392 kontrola i jedna godina podudaranje stanovništva s 294 slučajeva i 294 kontrola bile su uključene u trenutnim analizama. Spol, dob i distribucija geografska regija ispitanika prikazani su u tablici 1. Netlogu

Ispitati razlike u incidenciji GC između muškaraca i žena, raspodjela odabranim lifestyle varijable analizirane su s rodnim razlikama. Rezultati su pokazali da je šest životne navike (tj redovito uzimanje jela, sklonost za slanom hranom, jede vremena, pušenje, status piće, i doručka) bili su značajno povezana s rizikom od GC, a njihovi učinci mogli biti izmijenjeni prema spolu i dob. Četiri životne navike, tj, prednost za slanom hranom, jede vremena, pušenje i status pije, bile značajno različite između muškaraca i žena ( P izvoznici < 0,05) (Tablica 2). Uočeno je da su postoci muškaraca koji nose nezdrave prehrambene navike, kao što su sklonost za slanom hranom, kratko vrijeme prehrane, pušenja i pijenja, bile su značajno više od onih ženki ( P izvoznici < 0,05), što bi moglo biti kao razlog viših stopa incidencije u muškaraca od onih u ženki. U ukupnoj populaciji, redovito uzimanje obroka i jesti doručak smanjuje rizik od ženskog GC, a za piće može povećati rizik od muškog GC (tablica 3). Osim toga, i sklonost za slanom hranom i pušenje povećava rizik od muškog i ženskog GC ( P izvoznici < 0,05). Slični rezultati su također pronađene nakon dobnu podudaranja koje redovito uzimanje obroka smanjuje rizik od GC i preferencija za slanom hranom i pušenje povećava rizik i muških i ženskih GC ( P izvoznici < 0.05, Tablica 4). Međutim, tu su dvije iznimke, da je pio povećava rizik od muškog GC ( P izvoznici < 0,05), ali ne i žensku GC ( P izvoznici > 0,05), možda zbog ograničenog žensko stanovništva, dok je na dan jede za doručak smanjuje rizik od ženskog GC ( P izvoznici < 0,05), ali ne i muško GC ( P izvoznici > 0,05). (Tablica 4) pregled

Genotipizacija Distribucija i rizik od GC Netlogu

u ovom istraživanju, samo za T alel od missense locus rs28384375 bio otkriven. Što se tiče šest preostalih SNP-ova, opažene frekvencije genotipova u kontrolnoj grupi u HWE. Budući da nije dobivena statistički značajna izgubljen, podešene statistički rezultati su prikazani samo u tablicama. U ukupnoj populaciji, udruga među raspodjeli EGFR gena alela, genotipova i rizika od GC je prikazano u tablici 5. Samo je uočena mala razlika u smislu raspodjele aleličke od rs2072454 ( χ ^{2 pregled = 3,844, P = 0.050 pregled) i logistička regresija analiza je pokazala da je varijanta ovog alela može biti povezana s GC rizika (korigirani OR = 1,23, 95% CI = 1.00-1.50). Međutim, nema značajne razlike između predmeta i kontrole u pogledu raspodjele alela uočena su spolne razlike. Polimorfizam rs2293347 bila povezana s muškim GC slučajevima, jer 73,0% GC slučajevima nosio G alela u odnosu na 29,5% zdravstvenih kontrola (prilagođen OR = 6,45, 95% CI = 4.89-8.51, P izvoznici < 0.001 ), ali ne i genotipova značajno su povezani s rizikom od GC. U suprotnom ženske populacije GA genotip mogao smanjiti rizik od ženskog GC zbog 34,5% GC slučajeva nosili GA genotip u usporedbi s 38,9% zdravstvenih kontrola, ali nema značajnih razlika između raspodjeli alela i genotipova frekvencije ( P pregled i 0.05). Osim toga, nema značajne razlike su ispitani u ostale četiri SNP-a ( P izvoznici > 0,05)., Tj rs2227983, rs17337023, rs1050171 i rs1140475 između predmeta i kontrolira čak i spolne razlike pregled}

dob-podudaranje stanovništva, udruga među raspodjeli EGFR gena alela, haplotipova i rizik od GC je prikazano u tablici 6. značajne razlike u pogledu raspodjele aleličke ( χ ^{2
= 4,795, P = 0,029 pregled) i distribucija genotipova ( χ 2 pregled, = 6,668, P = 0,036 pregled) od rs2072454, osim rezultata u Tablica 5. Osim toga, logistička regresijska analiza pokazala je da je varijanta rs2072454 T alela može povećati rizik od GC (korigirani OR = 0,77, 95% CI = 0,61-0,97; P izvoznici < 0,05). Prema raspodjeli genotipom, značajna razlika je također uočeno u muškoj populaciji ( χ 2 pregled, = 7,914, P = 0,019 pregled), a ne ženska populacija ( χ 2 pregled, = 0,452, P = 0,798 pregled). Međutim, nije bilo značajne razlike između predmeta i kontrole čak i sa rodnim razlikama za preostale SNP, naime, rs2227983, rs17337023, rs1140475, rs1050171 i rs2293347 ( P izvoznici > 0,05). Pregled}

Da biste isključili utjecaj na okoliš, istražili smo povezanost između potencijalnih tri GC vezane SNP i rizik od GC u dobi podudaranje populacije nosi zdravstveni način života (tablica 7). Jedna izrazita razlika je ispitan u smislu koje eksprimiraju u rs2072454 ( χ ^{2 pregled = 6,036, P = 0.049 pregled). Posebno, logističke regresijske analize pokazali da je TT genotip značajno povećava rizik od GC u populaciji s dnevnog doručka (prilagođen OR = 1,92, 95% CI = 1.07-3.44, P izvoznici < 0,05).}

Egzoni ne samo kodira sekvencu amino kiseline proteina, već također sadržavati sekvence koje utječu na prevođenje ili mRNA razgradnju [19]. Loci se sjedine i podvrgnuti haplotip zaključivanja analizom koristeći se programom FAZA 2.0. Bilo je četiri moguća haplotipova u ukupnoj populaciji i tri moguća haplotipovi u dobi podudaranje stanovništva, s frekvencijom od + 4% (Tablica 8, Tablica 9). U usporedbi s GTTGCG haplotip, logističke regresijske analize pokazali da je ACAGCG haplotip je povezan sa značajno smanjen rizik od GC (OR = 0,67, 95% CI = 0,49-0,92, P izvoznici < 0,05 prilagođena dobi, spol i životne navike) u ukupnom stanovništvu (tablica 8), a ne dob podudaranje stanovništva (OR = 0,83, 95% CI = 0,58-1,19, P izvoznici > 0,05 prilagođen dobi, spolu i načinu života faktori) (tablica 9). Ostali haplotipova bili povezani sa značajno smanjen rizik od GC (korigirani OR = 0,69, 95% CI = 0,52-0,90 za ukupnu populaciju, korigirani OR = 0,74, 95% CI = 0,56-,99 za dob podudaranje populacije). U usporedbi s ACAGCG haplotip je ACAACG mogao smanjiti rizik od GC (OR = 0,61, 95% CI = 0.40-0.94 prilagođen za dob, spol i način života) u ukupnoj populaciji, ali P pregled vrijednost nije ne statistički značajna po Bonferroni korekcijom (tablica 8). pregled

Rasprava pregled

Iako je velik broj novih GC slučajeva su viđeni po cijelom svijetu u posljednjih nekoliko desetljeća, točan mehanizam temeljni želuca karcinogeneze su još nije u potpunosti razumio. Slično prethodnom istraživanju [20], [21], naši rezultati su pokazali da su muškarci uglavnom razvijaju GC dvostruko češće žene u Kini. To je bio predložen od strane Michaela i sur.
Da je velik dio globalnog varijacije u incidenciji raka pripisuje utjecaja na okoliš, uključujući prehrambene sklonosti i nezdravi stil života čimbenici [22]. U ovom istraživanju, dakle, bili smo zainteresirani za testiranje da li neki nezdravi stil života čimbenici mogu povećati rizik od GC s rodnim razlikama u Kini. Šest lifestyle čimbenika, uključujući i redovito uzimanje jela, sklonost za slanom hranom, jeli vrijeme, pušenje, status pili i jeli doručak, identificirani su da se pod utjecajem rizika GC s rodnim razlikama, što je u skladu s prethodnim istraživanjima u istočnoj Kini [20], [23], [24]. Posebno, prednost za slanu hranu, piće i pušenje su najjače i najdosljedniji čimbenici rizika za GC.

zamjeraju istraživanja sugerira da visok unos soli (natrija) može povećati rizik od GC [21], [ ,,,0],24] - [26]. Također je dokazano našem opažanju da su GC pacijenti u pokrajini Jiangsu su prednost za slana jela, kao što su slani meso, ukiseljeno povrće i kiseli sok od povrća, koje bi mogle biti kontaminirane N-nitrozo spojeva. Međutim, N-nitrozo spojevi su najčešće predložio povezana s povećanim rizikom od gornjih-gastrointestinalnog raka [27]. Piti i pušiti, još dva dominantna faktora rizika za GC u svijetu [28], također su ispitani u ovoj studiji. Našli smo značajnu povezanost između pijenja i rizika GC u pokrajini Jiangsu. To je bio dokaz od laboratorijskih istraživanja da pušenje može povećati apoptozu u želučane sluznice štakora povećanjem XO aktivnosti [29], a alkohol također mogu utjecati na lučenje kiseline, pražnjenja želuca, te određene bolesti povezane s kiselinom, kao što je gastritis praćen oštećenja sluznice želuca i slijedeći upalna reakcija će zauzvrat pospješuju proliferaciju i diferencijaciju stanica želuca [30]. U tom procesu, N-nitrozo spojevi i mikotoksini iz neke slane hrane može izazvati mutacije gena [31], [32], čime sklonost za slanom hranom mogu biti originalni rizik od GC. A dokazi ukazuju na povezanost s putova uključenih u razvojnim procesima [33]. Ključnih molekula ovih puteva su receptor tirozin kinaze, koji su pronađeni za abnormalno aktiviran ili prisutan u različitim tumora i stoga predstavljaju obećavajuće mete za terapijsku intervenciju [13]. Pregled

EGFR je jedan od ključnih molekula , i mnogo linija dokaza ukazuju da invazivni GC je povezana s aberantnom aktivacijom ili pretjeranom EGFR zbog genske amplifikacije ili promjenama u strukturi, [13]. Vrlo nedavno, case-control studija 61 slučajeva i 20 kontrola u pokrajini Henan, koji se nalazi u srednjoj Kini, pokazalo je da je EGFR rs28384375 C /T polimorfizma može potaknuti nastajanje i razvoj GC [34]. Osim toga, još jedan case-control studija 138 slučajeva i 170 kontrola u pokrajini Jiangxi, koji se nalazi na jugoistoku Kine, pokazala je da je EGFR rs763317 G /A polimorfizam može povezati s povećanim rizikom od GC [35]. Pregled

EGFR je faktor rasta receptora tirozin kinaze, a pripada superfamiliji receptora tirozin kinaze, čiji su članovi odlikuju izvanstanične domene (gdje ligand vezanja liganda održava), kratko lipofilnim transmembranske domene i intracelularne domene koja luka na tirozin kinazu aktivnost [36]. EGFR može aktivirati vezanje liganada, kao što su EGF i TGF-a, a on igra ključnu ulogu u razvoju, proliferacije i diferencijacije. Aktivacija EGFR može pridonijeti transformaciji staničnih fenotipova i pružiti tumorske stanice sa značajnim rast i opstanak prednosti [37]. Mnoge ljudske tumore pokazuju EGFR ekspresiju, koji je u korelaciji s uznapredovalom stadiju tumora ili slabo klinički ishod, kao što je ne-malih stanica raka pluća [38], rak debelog crijeva [39], od raka dojke [40], rak glave i vrata [ ,,,0],41], rak mokraćnog mjehura [42], a GC [43]. pregled

trenutno veći interes za SNP mutacija u EGFR, s obzirom da oni mogu utjecati na učinkovitost EGFR inhibitora tirozin kinaze (TKI) liječenja u različitim raka [44], rak debelog crijeva [39], rak ne-malih stanica pluća [45], GC [46] - [49]. Poznato je da se, ne samo egzoni kodira sekvencu amino kiseline proteina, već također sadržavati sekvence koje utječu na prevođenje ili mRNA razgradnju [19]. Tako, EGFR egzonske SNP mogu utjecati na ekspresiju gena EGFR i /ili aktivnost proteina i time mijenjaju afinitet EGFR ne samo za njegov ligand, ali i za sredstva protiv karcinoma koje ciljaju ovog proteina. Doista, Puyo et al. Pregled otkrili da su mutacije u eksona 18-21 za EGFR pojačavaju djelovanje TKIs, a brisanje egzona 2-7 povezana je s onkogenezom glioblastoma [49]. Osim toga, dvije kliničke studije su pokazale da SNP-ovi u EGFR eksona 18, 19, 21, i 25 utječe na kliničku učinkovitost gefitinib i mogu biti potencijalni biomarkera za predviđanje kliničke ishod pacijenata gefitinib tretiranih s uznapredovalim karcinomom ne-malih stanica pluća (NSCLC) [50], [51]. pregled

u ovom istraživanju, šest eksona SNP u EGFR su neznatno povezana s rizikom od GC kako u ukupnom stanovništvu i dob podudaranje stanovništva čak i uz spol Razlike. Uočeno je da je SNP rs2072454 je značajno povezana s rizikom od GC. Pogotovo, varijanta rs2072454 T alela i TT genotip bio je povezan s povećanim rizikom od GC. Međutim, rs2227983, rs17337023, rs1050171 i rs1140475 SNP nisu odnosili s rizikom GC. S obzirom na missense locus rs28384375 samo za T alel je otkrivena u slučajevima i kontrolama. Mnogi izvještaji ukazuju da je nekoliko EGFR SNP, uključujući i rs2227983 (također označen kao Arg521Lys ili R497K) [39], [52], [53], rs1050171 (također označen kao Q787Q) [54], [55] i rs2293347 (C2982T) [ ,,,0],56], bili su više vjerojatno da će utjecati na biološko ponašanje tumora (kao što je rast tumora, invazija, metastaza, i progresiji), nego da se definiraju osjetljivost na razvoj raka. Budući EGFR, ključni medijator angiogeneze može regulirati na ciljne gene, kao što je VEGF, koji se mogu izravno utječu tumora biološko ponašanje. Ovi rezultati bi također objasnilo zašto EGFR SNP može poslužiti kao ključne determinante odgovor na EGFR TKI-based kemoterapije [11]. Dakle, ove mutacije gena može se steći na složenost i neugodnosti za GC liječenje i opstanak [57]. Pregled

Kada Puyo i sur pregled. [49] analizirali povezanost između specifične EGFR funkcionalnih polimorfizama i aktivnosti lijekom protiv raka u 60 ljudskih tumorskih staničnih linija utvrđenim od strane Nacionalnog instituta za rak, učestalosti nonsynonymous SNP rs28384375 (također označeni kao Val592Ala) od 0,5, dok je heterozigotnom frekvenciju -216G > T SNP (također označeni kao rs287129) bio je 0.346. Stanične su linije heterozigotne i varijanta homozigotna za -216 G > T SNP pokazali značajno višu ekspresiju EGFR genu nego homozigota divljeg tipa linija. Nadalje, u usporedbi sa staničnim linijama, bez varijantu alela, stanične linije s najmanje jednom varijantom T alela na -216 G > T SNP su osjetljiviji na erlotinib i manje osjetljiva na geldanamycin, topoizomeraze I i II inhibitora i sredstva za alikiliranje. Zanimljivo, naši rezultati su pokazali da je GTTGCG haplotip je češći u GC slučajeva nego u kontrolnoj skupini bez raka, te da su ACAGCG haplotipovi povezan sa značajno smanjen rizik od GC (korigirani OR = 0,67, 95% CI = 0.49-0.92 za ACAGCG, korigirani OR = 0,69, 95% CI = 0,52-0,90 za druge) u ukupnom stanovništvu (tablica 8). Međutim, u dobi odgovarajući stanovništva, bez značajna povezanost ispitan između ACAGCA haplotipa i rizik od GC (korigirani OR = 0,83, 95% CI = 0,58-1,19) (tablica 9). Dakle, T aleli rs2072454 i rs17337023, pogotovo bivši, može biti povezana s rizikom od GC. Dakle, u kombinaciji analiza šest SNP-ova, pogotovo T alela rs2072454 i rs17337023, mogu biti korisni za predviđanje rizika od GC pregled

Nekoliko ograničenja ovog istraživanja treba riješiti. 1) njegova veličina uzorka možda nije bio dovoljno velik za otkrivanje SNP-ova s ​​niskim varijanta frekvencije, kao što rs28384375; 2) polimorfizam koji su u ovom istraživanju su izabrani na temelju njihovih učinaka na EGFR funkciju i ne može dati sveobuhvatan pogled na genetske varijabilnosti u EGFR eksona; 3) detaljne podatke o GC slučajevima nije bio prikupljen, uključujući i preživljavanje pacijenta, da li su tumori bili crijevni ili difuzna tipa, da li je bilo metastaza, a ono što je učinak terapije lijekovima je. Pregled

U zaključku, Ova studija sugerira da su razlike u načinu života između muškaraca i žena može biti kao razlog viših stopa incidencije u muškaraca od onih u ženki. Iako je samo SNP (rs2072454) značajno je povezana s povećanim rizikom od GC analizom, u kombinaciji s druge šest EGFR ekson SNP zajedno mogu biti korisni u procjeni rizika za GC. Daljnje studije su jamstvo da uspostavi ove nalaze i riješiti temeljne mehanizme. Pregled

popratne podatke
Slika S1. pregled, Fluorescentna proizvodi LDR su podijeljeni prema ABI sekvencer 377 za sedam SNP u EGFR razrješenja. Ukupno, više od 90% proizvoda uspješno su podijeljeni prema ABI sekvencer 377.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0059254.s001
(TIF)
tablica S1.
The PCR sekvence za sedam lokusa u EGFR genu. Klice su dizajnirani za 6 programa Primer Premier i sintetizirati Šangaj Sangon Biological Engineering Technology and Services pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0059254.s002 pregled (DOC) pregled Tablica S2. pregled Razmak sekvence sedam SNP u EGFR gena. Klice su sintetizirani Šangaj Sangon Biological Engineering Technology and Services pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0059254.s003 pregled (DOC) pregled

Izvori pregled

Mi priznajemo Master Jingye Wang i Haixia Xu za pomoć u izolaciju DNA. pregled