PLoS ONE: Funkcionalna Promotor -308G > je varijanta tumorske nekroze Faktor a Gene je povezana s rizikom i progresiju raka želuca u kineskoj populaciji

Sažetak pregled

Pozadina pregled

faktora nekroze tumora-α (TNF-α) igra ključnu ulogu u razvoju i progresiji karcinoma želuca. Funkcionalna polimorfizam, -308 G > A (rs1800629), koji se nalazi u promotora TNFa pregled gen, bio je predložen za promjenu proizvodnju TNF-a i rizika od karcinoma utjecaja. U ovom istraživanju, tražili smo istražiti je li ovaj polimorfizam ima učinke na rizik i progresiju raka želuca u kineskoj populaciji. Pregled

Metode

genotipiziran Mi TNFA pregled -308 G > polimorfizma pomoću metode TaqMan u studiju case-control dvije faze koja obuhvaća ukupno 1686 bolesnika s karcinomom želuca i 1895 oboljelih od raka bez predmeta. Logistička regresija korištena za procjenu genetske asocijacije pojavu i progresiju raka želuca. Pregled

Rezultati

Otkrili smo značajnu povezanost između genotipova varijanti i povećani rizik od raka želuca [ P pregled = 0,034, omjer izgleda (OR) = 1,39, 95% interval pouzdanosti (CI) = 1,01-1,67, GA /AA vs GG]. Slični su rezultati opaženi kod praćenja replikacije istraživanja. Kada se kombinira podatke iz dviju studija, pronašli smo više značajnu povezanost ( P
= 0.001, ili = 1,34, 95% CI = 1.13-1.59), posebice kod starijih ispitanika (> 65 godina). Nadalje, bolesnici koji nose genotipova varijanta imala je značajno veću prevalenciju T4 fazi bolesti ( P pregled = 0.001, OR = 2,19, 95% CI = 1,39-3,47) i udaljenih metastaza ( P
= 0.013, OR = 1,61, 95% CI = 1,10-2,35) pregled

Zaključci

Naši rezultati upućuju na to da je funkcionalna promotor -308 G >. polimorfizma u TNF
utječu na osjetljivost i napredovanje raka želuca u japanskom populaciji pregled

Izvor. Hong Y, Ge Z, Jing C, Shi J, Dong X, Zhou F, et al. (2013) Funkcionalna Promotor -308G > je varijanta tumorske nekroze Faktor a Gene je povezana s rizikom i progresiju raka želuca u kineskoj populaciji. PLoS ONE 8 (1): e50856. doi: 10,1371 /journal.pone.0050856 pregled

Urednik: Ramon Andrade de Mello, Sveučilište u Portu, Portugal pregled

Primljeno: 27. svibanj 2012; Prihvaćeno: 29. listopada 2012; Objavljeno: 10 siječanj 2013 pregled

Copyright: © 2013 Hong et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan u sklopu koje je "Šest Talent Summit" Projekta provinciji Jiangsu (SWYY-71-028), Nacionalna zaklada prirodoslovni Jiangsu (BK2011194) i Nacionalna zaklada prirodoslovni Kine (30872084, 30972444 i 81001274). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je četvrti najčešći karcinom i drugi vodeći uzrok raka povezanih smrti u svijetu, a osobito prisutni u nekim zemljama, uključujući i Kinu [1], [2]. Iako ostaje točna etiologija karcinoma želuca biti identificirani, gomilaju epidemiološke studije pokazale su da prehrana, pušenje, alkohol i posebno Helicobacter pylori pregled ( H. Pylori pregled) infekcije, dobro su poznati uzroci raka želuca [3], [4]. Međutim, visoka prevalencija tih faktora rizika ne rezultira uvijek visoku učestalost raka želuca, što sugerira da druge prijemljive čimbenici kao što su genetske varijacije i razlike okoliša može dodatno doprinijeti želučane karcinogeneze. Nedavno, u nastajanju dokazi ukazuju da su genetske polimorfije gena kandidata su povezani s osjetljivošću na rak želuca, [5], [6], [7]. Pregled

Pretpostavlja se da kronična upala sluznice želuca koja je izazvana H. pylori pregled infekcija je kritičan korak u razvoju raka želuca [8], [9]. U tom slučaju, genetskih varijacija gena za citokine upalom povezanih mogu biti potencijalni faktori osjetljivosti za ovu bolest. Jedan od važnih citokina povezanih s H. pylori pregled infekcija je čimbenik nekroze tumora (TNF) -α koji je kodiran na TNF pregled gena [10]. TNF-α je pleiotropni citokin uglavnom proizvode aktivirani monociti i makrofagi, a ima značajnu ulogu u upalnom odgovoru [11]. On je sugerirao da je prekomjerna ekspresija TNF-a su pokazali značajno ozbiljnosti-doza-odgovor kao rizičnih markera iz pre-maligne lezije do rakom želuca [12]. Pregled

TNF pregled gen nalazi unutar ljudskog leukocita klase antigen III regije na kromosomu 6 (6p21) i vrlo je polimorfna. Polimorfizama u TNF pregled gena su pokazala da u velikoj mjeri utjecati na njegovu ekspresiju razine [13]. Zbog toga, mnoge studije su pokušali istražiti da li polimorfizama u promotoru TNF
se može koristiti kao navodni faktor determinanta osjetljivosti za različite bolesti, uključujući rak želuca. Među mnogim polimorfizama u TNF pregled, promotor, TNFA pregled -308 G > polimorfizma su divlje studirao i tu je funkcionalna studija sugerira da je -308A alel povezan je s povećanom proizvodnjom TNF-a [14]. Što se tiče raka želuca, brojne studije su provedena kako bi se istražili povezanost između TNFA pregled -308 G > polimorfizma i raka želuca u različitim populacijama, međutim, rezultati čine ove studije ostati uključeno [15], [16], [17], [18], [19]. Do danas, dvije objavljene meta-analiza o ovom pitanju su predložili da se -308 G > polimorfizma bio povezan s rakom želuca u zapadnim populacijama, ali ne u azijskim populacijama [20], [21]. Ovdje, u ovoj studiji, proveli smo relativno veliki dvostupanjski studij case-control koja je uključivala je ukupno 1686 pacijenata oboljelih od raka želuca i 1895 oboljelih od raka bez predmeta za daljnje procijeniti utjecaj TNFA pregled -308 G > a. polimorfizam na želučane rizika i napredovanja raka u kineskoj populaciji pregled

materijali i postupci

Etika izjava pregled

istraživanje je odobreno od strane Institutional Review Board za Nanjing Medicinski fakultet, Nanjing, Kina. Na zapošljavanje, pismeni informirani pristanak dobiven je od svih sudionika u ovom istraživanju. Pregled

U istraživanje je pregled

To je u tijeku molekularna epidemioloških studija o raka želuca provedeno u Prvoj SRODNE bolnici Nanjing Medical University , Nanjing, Kina. Dizajn studije i kriteriji za uključivanje ispitanika su prethodno opisano na drugom mjestu [22]. Ukratko, dvije neovisne studije slučaja za kontrolu bolničkih bazi bili uključeni u ovu studiju. Sve u svemu, test set uključeno 750 želučanog slučajeva i 835 dob i spol podudara kontrole unovačeni u drugom povezanih bolnici Nanjing Medical University, Nanjing i bolnice za rak u Nantong City, Nantong, Kina od ožujka 2006. do siječnja 2010. godine, a validacija set uključeno 936 slučajeva i 1.060 kontrola upisani od Yixing narodne bolnice, Yixing, Kina od siječnja 1999. do prosinca 2006. Svi ispitanici bili su etnički Han Kinezi dolaze iz različitih obitelji i nisu imali odnos u krvi. Svi pacijenti su s patohistološki potvrđeno, incident raka želuca nedavno dijagnosticiran i bili su redom regrutirani bez ograničenja na dob i spol. Histološki dijelovi svim slučajevima su pregledani od strane dva patologa samostalno. Oni pacijenti koji su imali prethodni rak, metastazirao rak od druge ili nepoznatog podrijetla, ili su bili isključeni prethodna radioterapija ili kemoterapija. Kontrole su regrutirani iz zdravih ispitanika koji su tražili liječnički pregled u ambulantama na odgovarajući bolnici i bili su frekvencije podudaraju s predmetima po starosti (± 5 godina) i spol. Kontrole bez raka su genetski povezana s predmetima i nisu imali individualnu povijest raka. Svaki pacijent je donirao 5 ml venske krvi nakon pružanja pismeni pristanak. Stopa odgovora za case i kontrolnih ispitanika je bio i iznad 85%. Pregled

ekstrakcija DNA i genotipizacija pregled

Cijelo genomska DNA je izolirana i očišćen iz leukocita periferne krvi pomoću proteinaze K probavu i fenol /ekstrakcija kloroformom. TNFA pregled -308 G > Polimorfizam je genotipiziran pomoću TaqMan-MGB metodu (tnom City, CA, SAD), koji koristi dva alela specifične TaqMan MGB sonde i PCR par detektirati specifična ciljna SNP. Slijed primera i sondi dostupni su na zahtjev. Reakcijska smjesa 10 ul sadržavao 20 ng genomske DNA, 3.5 ul 2 × TaqMan genotipizaciju glavne smjese, 0.25 ul primera i sondi smjese i 6,25 ul dvostruko destilirane vode. Amplificiranje se pod slijedećim uvjetima: 50 ° C 2 min, 95 ° C kroz 10 min, a zatim 45 ciklusa od 95 ° C tijekom 15 sekundi i 60 ° C tijekom 1 min. Nakon uputama proizvođača, povećavanje provedeno u 384 i ABI 7900HT Real Time PCR Sustavom (tnom City, CA, USA) i diskriminacije aleličke provedene su pomoću softvera SDS 2.4 (tnom City, CA, SAD). U genotipiziranje stope ovih SNP-ova su svi iznad 98%. Da bi se osigurala točnost genotipa, dva negativna eksperimentalna kontrola (voda) i dva pozitivna eksperimentalne kontrole sa poznatim genotipa su uključeni u svaku reakcijsku ploču. Osim toga, otprilike 5% od uzoraka su nasumično izabrani za ponovnu genotipa za potvrdu; i rezultati su bili 100% podudaraju pregled

Statistička analiza pregled

Prije daljnje analize, učestalosti alela TNFA pregled -308G >. polimorfizma u kontrolama test uzoraka, validaciju set i kombinaciji skup su ocijenjeni od odlaska iz Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) koristeći goodness-of-fit X 2-testa. Razlike u distribucijama dob, spol i frekvencije genotipova TNFA pregled -308G > polimorfizma između predmeta i kontrola su ocijenjeni od strane Pearsonov X2 test. Udruge između -308G > genotipova i rizik od karcinoma želuca, kao i kliničke karakteristike bolesnika mjerena računanje omjer vjerojatnosti (OR ') i intervali 95% pouzdanosti (CIS) iz bezuvjetne logističke regresijske analize sa prilagodbe za dob i seks. Sve statističke analize provedene su pomoću softvera SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA) i dva bočna P
vrijednosti manje od 0,05 smatrala se statistički značajna. Pregled

Rezultati pregled

karakteristike stanovništva studija pregled

raspodjelu čestina demografskim karakteristikama i kliničkim obilježjima dva seta studijske grupe prikazane su u tablici 1. slučajevima i kontrole su uskladiti prema dobi i seks ( P pregled = 0,383 i 0,424 u test set i P pregled = 0,164 i 0,061 u setu valjanosti, respektivno). Iako je više starijih ispitanika (> 65 godina) i ženski ispitanici su predstavljeni u test setu nego u setu valjanosti, nema značajne razlike u dobi i spolu između predmeta i kontrola uočeno kada smo u kombinaciji dvije populacije (Tablica 1). U probnom setu, bilo je 295 kardija karcinoma želuca (CGC) bolesnika i 455 ne-kardija karcinoma želuca (NCGC) bolesnika; 406 pacijente koji difuzni tip raka želuca i 299 kao intestinalni tipa. Klinička TNM stadij je kategoriziran prema dubini invazije, limfnih čvorova metastaza i udaljenih metastaza. Postotak TNM fazi pacijenata u ispitivanju postavljen od I do IV su 26,8%, 22,0%, 35,5% i 15,7%, respektivno. Od 936 bolesnika u setu valjanosti, 358 su CGC i 578 su NCGC; 539 bolesnika dijagnosticirana kao difuzni tip raka želuca i 397 kao crijevna tipa. Oko 27,7%, 19,8%, 42,2% i 10,3% pacijenata je utvrđeno da su TNM stadij I, II, III i IV bolesti, respektivno. Pregled

pridruživanju između TNFA pregled -308 G > polimorfizma i raka želuca rizik pregled

Rezultati genotipizacija TNFA pregled -308 G > polimorfizma među pacijentima i kontrola u dvije studije skupa prikazani su u tablici 2. opažene frekvencije genotipova u kontrolama test uzoraka, validacije skup i kombiniranom skupa bili su u skladu je sa HWE ( P pregled = 0,481, 0,448 i 0,946, respektivno). Mi smo tada koristi Pearsonov X 2 test i logistička regresijska analiza za procjenu povezanosti TNFA pregled -308 G > polimorfizam i želuca rizik od raka. U probnom setu, otkrili smo da je bilo više varijanti genotipova (GA /AA) u slučaju grupe nego u kontrolnoj skupini ( P pregled = 0,034). U usporedbi s pojedincima s GG genotipom, pronašli smo one predmete s GA /AA genotipa imala povećan rizik od karcinoma želuca (prilagođen OR = 1,39, 95% CI = 1.01-1.67). Slične udruge su kod replikacije studije (GA vs GG: OR = 1,29, 95% CI = 1,02-1,65 i GA /AA vs GG: OR = 1,31, 95% CI = 1,03-1,65). Kada smo kombinirati podatke iz dviju studija, značajniji udruga uočeno (GA vs GG: OR = 1,33, 95% CI = 1,12-1,59 i GA /AA vs GG: OR = 1,34, 95CI% = 1,13-1,59 ) pregled

Da bi se procijenila ako je TNFA pregled -308 G > a. polimorfizam ima drugačiju ulogu u podskupinama dobi, spola, tumora stranice i histoloških tipova, onda bismo izvesti slojevitu analizu na temelju tih varijabli , Kao što je prikazano u tablici 3, slojevita analiza je pokazala da je povećan rizik povezan s TNFA pregled -308GG /GA genotipova je očitije kod starijih ispitanika (> 65 godina) ( P izvoznici < 0.001, OR = 1,70, 95% CI = 1,28-2,25). Osim toga, postoji značajna razlika zabilježena je u slojevitosti spola, tumora stranice i histoloških tipova pregled

pridruživanju između TNFA pregled -308 G > a. Polimorfizam i kliničke karakteristike bolesnika s rakom želuca pregled

polimorfizama gena kandidata su predložili da utječu na progresiju raka. Zatim smo ocijenili da li je TNFA pregled -308 G > polimorfizam ima učinak na kliničke karakteristike bolesnika, uključujući TNM stadiju, udaljenim metastazama, limfnih čvorova metastaza i dubinu tumora infiltracije. Kao što je prikazano u tablici 4, otkrili smo da su pacijenti koji nose genotipova varijanta imala je značajno veću prevalenciju T4 fazi je napao dubine ( P
= 0,001, OR = 2,19, 95% CI = 1,39-3,47) i udaljene metastaze ( p pregled = 0,013, OR = 1,61, 95% CI = 1,10-2,35), što ukazuje na polimorfizam može biti povezan s želučanim progresije raka. pregled

Rasprava pregled

Glavni rezultati našeg istraživanja su značajne povezanosti između TNFA pregled -308 G > polimorfizam i želuca rizika i napredovanja raka. TNF-α je važan medijator u imunološki upalne reakcije, te je predloženo da se endogeni tumor promoter ljudskog karcinogenezi [23], [24], [25]. U karcinomu želuca, Senthilkumar et al. Pregled pokazano da TNF-α mRNA i proteina izrazi su bile značajno povišene u bolesnika želučanog adenokarcinoma, upotrebom RT-PCR, Western hibridizacija i imunohistokemiju [12]. Utjecaj -308G > polimorfizma na razini ekspresije u TNFA pregled je prethodno istražena. . Karen suradnici su pokazali da je pregled -308G > polimorfizam može utjecati na afinitet vezanja faktora i rezultirati faktor vezanja na -308A alel ali ne i -308G alel, koji se zatim dovodi do povećanja ekspresije TNFA pregled [14]. S obzirom da TNF-a je viša u rak želuca, moguće je da pojedinci koji nose -308A alel (npr. GA /AA), koji je povezan s povećanom razinom TNF-a, imaju povećan rizik za rak želuca. Dakle, to je biološki moguće da TNFA pregled -308G > a. Prenosi osjetljivost pojedinaca na rak želuca pregled

Do sada, nekoliko molekularne epidemiološke studije su provedena je ispitati povezanost između TNFA pregled -308G > polimorfizam i želuca rizik od raka. Međutim, rezultati ovih studija ostaju nejasne. Postoje dva objavljena meta-analize o povezanosti TNFA pregled -308G > A i želuca rizik od raka koji su identificirali ovaj polimorfizam kao faktor rizika za rak želuca u bijelom populacijom, ali ne u azijskim populacijama [20] [21]. Kad pregledao dva meta-analize, našli smo samo tri studije s ukupno 513 slučajeva i 714 kontrola i 5 studija s ukupno 833 slučajeva i 1375 kontrola u kineskim stanovništvom bili su uključeni u meta-analizama Zhang et dr.
[20] i Gorouhi i sur.
[21], odnosno (Tablica 5). Broj studija, a na temelju uzorka od tih studija je možda premalo generirati stabilan rezultat. Od tih studija, samo Lu i sur. Pregled, pronašli značajnu povezanost između TNFA pregled -308GA genotipa i povećan rizik od želučanog rizik od raka (OR = 1,81, 95% CI = 1.04-3.14) , Naša studija dalje identificirati TNFA pregled -308G > polimorfizma kao faktor rizika za rak želuca u kineskoj populaciji, koja može biti od vrijednosti u ocjenjivanju uloge TNF alfa u želučanom karcinogeneze. Kao što je navedeno od strane snaga i Veličina uzorka Izračun softver, naša studija imala snage za 96% kako bi se otkrilo OR 1,50 ili više i minimalno OR 0,62 s frekvencijom ekspozicije od 9% u trenutnoj veličini uzorka (1686 slučajeva i 1895 kontrola) , što sugerira da je veličina uzorka naše studije je učinkovit pregled

Osim toga, otkrili smo da je TNFA pregled -308G > a. polimorfizma bila povezana s povećanim rizikom od raka želuca među podskupinama starijih ispitanika (dob > 65 godina), a od mlađih ispitanika. Ovo opažanje je dobro podržan od strane velikog tijela studija koja povezuje slab imunološki sustav sa starenjem [26], [27]. Imunološki sustav starijih osoba prolazi kroz promjene koje mogu iznositi povećane osjetljivosti na zloćudnih bolesti [26]. Predloženo je da visoka ekspresija TNF alfa može biti uključen u rast tumora i širiti kroz koji utječu na oblikovanje tkiva i razvoj strome [28], [29]. U našoj studiji, mi smo također našli TNFA pregled -308G > polimorfizma bila povezana s kliničkim agresivnosti kao što uznapredovalom stadiju tumora i udaljenih metastaza. Slično promatranje također je prijavljen u drugoj studiji [30]. Ako potvrđena dodatnim istraživanjima, ovaj polimorfizam može pomoći da se točno predvidjeti klinički tijek karcinoma želuca. Međutim, ove rezultate treba interpretirati s oprezan, jer postoji mogućnost da su udruge s lošom prognozom su zbog kasnoj fazi pri dijagnozi. Pregled

Pri interpretaciji naše rezultate, neka druga ograničenja također bi trebali biti zabrinuti. Prvo, budući da naša studija bila u bolnici temelji dizajn, mogućnost odabira pristranosti predmeta koji su povezani s određenim genotipom mogla postojati. Međutim, genotip distribucije u naše kontrole bile su slične distribucije prijavljenih u drugim kineskim studijama i suobličeni HWE. Dakle, pristranost izbor u smislu genotipa distribucija ne bi bio bitan. Drugo, H. pylori pregled, stanje infekcije je dobro poznat uzrok raka želuca, te je predložio da utječu na ekspresiju TNF a [31]. Genetske varijacije u TNF pregled može komunicirati s ovim faktorom utjecati na želudac rizik Caner. Nažalost, nedostatak raspoloživih informacija o H. pylori pregled, stanje infekcije u našem istraživanju nas je ograničena na daljnje istraživanje tih interakcija. Dakle, daljnje studije s detaljnijim podacima o H. pylori pregled infekcije imaju jamstvo pregled

U zaključku, naši rezultati sugeriraju -308G >. polimorfizma u promicatelj TNFA pregled ima značajan utjecaj na pojavu i progresiju želuca u Kineska populacija. Iako su udruge čini se da je statistički značajan u našoj populaciji, ti rezultati moraju se zasebno procijeniti drugim potencijalnim studijama s većim uzorkom veličine simultanog dobro podudarne kontrole i nepristranih podudara homogenih sudionika. Pregled

• PLoS ONE: roman Proteomika-Based Klinička dijagnostika Tehnologija Identificira Heterogenost u aktiviranim signalnih putova u želučanom Cancers
• PLoS ONE: Visoka razina aromatske aminokiseline u želučanom soku, tijekom ranih stadija raka želuca Progression