PLoS ONE: DNA popravak Gene APE1 T1349G Polimorfizam i rizik od raka želuca u kineskoj populaciji

Sažetak pregled

Pozadina pregled

Apurinic /apyrimidinic endonukleaze 1 ( APE1 pregled) ima središnju ulogu u popravku apurinic apyrimidic mjestima kroz svoje endonukleaze i njegovih fosfodiesteraze aktivnosti , Čest APE1 pregled, polimorfizam, T1349G (rs3136820), prethodno je pokazala da je povezan s rizikom od raka. Pregled

Cilj pregled

pretpostavili da je APE1
T1349G polimorfizam također povezan s rizikom od raka želuca. pregled

Metode

U bolnici se temelji na case-control studiji 338 slučaja bolesnika s nedavno dijagnosticiranim rakom želuca i 362 oboljelih od raka bez kontrole frekvencije podudaraju po dobi i spolu, genotipiziran smo polimorfizam T1349G i ocjenjivati ​​svoje udruge s rizikom od raka želuca.

Rezultati

u usporedbi s APE1 pregled TT genotip, pojedinci s varijantom TG /GG genotipa imali značajno povećan rizik od želučanog karcinoma (OR = 1,69, 95% interval pouzdanosti = 1,19-2,40), koji je bio izraženiji među podskupinama dobi ≤60 godina, muško, uvijek pušača, a sve piju. Daljnje analize su pokazale da su varijante genotipovi povezani s povećanim rizikom za difuznog tipa, niske dubine od tumora infiltracije (T1 i T2) i limfnih čvorova metastaza raka želuca. Pregled

Zaključci pregled

APE1 pregled T1349G polimorfizam može biti marker za razvoj karcinoma želuca u japanskom stanovništva. Veće studije su dužni potvrditi ove rezultate u različitim populacijama pregled

Izvor:. Gu D, Wang M, Wang S, Zhang Z, Chen J (2011) DNA popravak Gene APE1 pregled T1349G Polimorfizam i rizik od raka želuca u kineskoj populaciji. PLoS ONE 6 (12): e28971. doi: 10,1371 /journal.pone.0028971 pregled

Urednik: Paolo Peterlongo, IFOM, zaklada Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italija pregled

Primljeno: 19. listopada 2011; Prihvaćeno: 18. studenog 2011; Objavljeno: 19. prosinac 2011 pregled

Copyright: © 2011 Gu i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija djelomično podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (81071641), Zaklade prirodoslovni provinciji Jiangsu (BK2010120), a projekt znanosti i programu Nanjing (201001099). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je četvrti najčešći karcinom i drugi vodeći uzrok raka povezanih smrti u svijetu, oko 700.000 ljudi umre od ove maligne bolesti svake godine, a oko 1,1 milijuna novih slučajeva se očekuje u 2010 [1]. U Kini, to je predvidio da čin kao treći najčešći rak u 2005. godini, sa 0,3 milijuna smrtnih slučajeva i 0,4 milijuna novih slučajeva od raka želuca [2]. Iako je poznato da čimbenici okoliša, prehrambene navike, i Helicobacter pylori pregled infekcije su povezane s rizikom od raka želuca, domaćin genetski čimbenici mogu biti jedan od najkritičnijih agenti u želučanoj karcinogeneze. Predstavljanje karcinoma želuca kod mlađih bolesnika često povezana s obiteljskom klastera. [3] pregled

oštećenje DNA izazvano egzogenim karcinogenim ili endogenim metaboličkim procesima mogu se prevesti u genske mutacije dovode do genomske nestabilnosti i maligne transformacije [4] , Genetske varijacije u popravak gena DNK može modulirati popravak DNA kapaciteta, a time i mijenjaju rizik od raka. Oko 150 ljudskih popravak DNA geni su identificirani podacima [5]. Oni surađuju na različite puteve koji su specijalizirani u popravak različitih vrsta oštećenja DNA [6], [7]. Među tim putovima, baza ekscizija popravak (BER) put, koji se vjerojatno bavi najveći broj citotoksičnih i mutagene baze lezije, povezana je s rizikom od raka. [8] pregled

Ljudski apurinic /apyrimidinic endonukleaze ( APE), APE1 pregled (također poznat kao APE pregled, APEX pregled i REF-1 pregled), uključen je u BER puta [9 ]. APE1 pregled gen nalazi na kromosomu 14q11.2-Q12, a sastoji se od pet eksona u rasponu 2,21 kb. Hidrolizom 3'-blokiranje ulomci iz oksidiranog DNA, APE1 pregled proizvodi normalne 3'-hidroksilne nukleotidnih krajeve koje su potrebne za sintezu popravka DNA i podvezivanja na jednostruko ili dvostruko cjedilu pauze [10], [11] , Ukupno 18 polimorfizama u APE1 pregled su prijavljene [12], no najviše su ispitivane polimorfizam je T za G transversion (T1349G, također poznat kao Asp148Glu, rs3136820). Pregled

U zadnje vrijeme , koje smo proveli su meta-analizu po svim studijama case-control koji ispunjavaju uvjete za procjenu APE1 pregled polimorfizma T1349G i rizik od raka, uključujući rak pluća, rak mokraćnog mjehura, rak debelog crijeva, rak dojke, rak gušterače, glave i vrata, leukemiju, rak jednjaka, rak žučnog sustava, rak štitnjače, rak prostate [13]. Otkrili smo da su APE1 pregled T1349G varijanta genotipovi povezani s umjereno povećanim rizikom od svih vrsta raka (OR = 1,08, 95% CI = 1.00-1.18 u vladajućem modelu), što ukazuje da je ovaj polimorfizam je nizak -penetrance faktor rizika za razvoj raka [13]. U novije vrijeme, neke studije, izvijestio je APE1 pregled T1349G polimorfizma je bio povezan s želučanim rizik od raka i prognozu [14], [15], [16], [17]. Međutim, ove epidemiološke rezultati ostaju u konfliktu nego uvjerljivi. Pregled

U ovom istraživanju, istražiti učinak APE1 pregled T1349G polimorfizma na rizik od karcinoma želuca, genotipiziran smo polimorfizam i vrednovati povezanost između APE1 pregled T1349G polimorfizma i rizik od karcinoma želuca u našem tijeku, bolnica-based, case-control studija u kineskoj populaciji. pregled

Materijal i metode pregled

etika Izjava pregled

Etičko povjerenstvo Nanjing Medical University je odobrio protokol istraživanja. Tijekom epidemiološkim intervjua, pismeni informirani pristanak daje svim predmetima. Nadalje, uvježbano istraživačko osoblje primjenjuje na standardni upitnik za dobivanje informacija o demografskim karakteristikama. Pregled

Ispitanici pregled

Detaljni postupci za regrutiranje ispitanika u ovom istraživanju su prethodno opisani [18]. Ukratko, 338 nedavno dijagnosticiran, patohistološki potvrđeno oboljelima od raka želudca i 362 raka bez kontrole Ispitanici su regrutirani iz gradova Yangzhong i Yixin, dvije regije visoku učestalost i smrtnost od raka želuca u Jiangsu provinciji u Kini između ožujka 2006. i srpnja 2008 . kriteriji za isključenje uključeni prethodnu rak, metastazirao rak od drugih ili nepoznatih porijekla, kao i prethodna radioterapija ili kemoterapija. Kontrole su frekvencije podudaraju s predmetima po starosti (± 5 godina) i spol. Rak se bez kontrole Ispitanici su regrutirani od onih koji su u potrazi za zdravstvenu skrb, koji žive u istim stambenim područjima. Prije uključivanja, informirani pristanak dobiven je od svakog od prihvatljivih subjekata. Za svakog pojedinca, demografski podaci, kao i podaci o pušenju statusa i alkohola dobiven kroz licem u lice intervjua. Pojedinci koji puše jednom dnevno za više od 1 godine definirani su kao i uvijek pušača. Još pušači koji su prestali pušiti za više od 1 godine definirani su kao bivših pušača, ali i ostalih pušača kao pušača. Osobe koje su konzumirale jednu ili više alkoholnih pića na tjedan u trajanju od najmanje 1 godine razmatrane su ikada pili, a ostatak su definirani kao nikada piju. Nakon razgovora, oko 5 ml venske uzet je uzorak krvi od svakog sudionika. Pregled

genotipa pregled

Genska DNA je izvađen iz limfocitima periferne krvi pomoću digestije proteinazom K, nakon čega slijedi ekstrakcija fenola-kloroformom te taloženjem etanola [19]. APE1 pregled T1349G Polimorfizam je određena primjenom polimorfizam reakcija-ograničenje duljine fragment lanca polimeraze (PCR-RFLP), koja je prethodno opisano [20], [21]. Osmislili smo primer 5'-TAATTCTGTTTCATTTCTATAGGCTA-3 '(prema naprijed) i 5-TGCATTAGGTACATATGCTGTT-3' (natrag) za pojačavanje ciljane fragment APE1 Netlogu. Uzorci su podvrgnuti denaturacije na 95 ° C 5 min, a zatim 30 ciklusa zagrijavanjem na 95 ° C za 30 s, žarenja na 55 ° C za 40 s, a zatim na 72 ° C tijekom 45 s, a konačna inkubacija na 72 ° C tijekom 10 minuta. PCR produkti od 108 bp se probavljaju u FspB pregled sam restrikcije enzima, identificirati genotipa polimorfizma T1349G. Nakon enzimske razgradnje, varijanta G alel proizveden 2 fragmenta od 82 bp i 20 bp, a divljeg tipa T alela rezultirala u jednom 108-bp fragment, pregled

Analize genotip provedene su dvije osobe koje samostalno u slijepoj modi. Oko 10% uzoraka su nasumično odabrani za potvrdu, a rezultati su bili potpuno saglasan. Pregled

Statistička analiza pregled

Razlike između predmeta i kontrola u odabranim demografskim varijablama, pušenje, korištenje alkohola i svaki alel i genotipa polimorfizama APE1 pregled gena su analizirani korištenjem hi-kvadrat test. Hi-kvadrat test je također koristi za procjenu razlike između APE1
polimorfizma i kliničko karakteristikama. Udruge između APE1 pregled genotipova i rizika od raka želuca procijenjeni su računanje omjer vjerojatnosti (OR ') i njihovih 95% intervala pouzdanosti (CI) iz analize bezuvjetna univarijantna i multivarijatna logistička regresija. Te analize su ponovljena raslojavanju za seks (muški, ženski), pušenje (nikad) i pije status (ne, da). Za stratifikacije prema dobi, starosti gušeći na 60 godina je bio korišten u ovom istraživanju kao što je to prosječna dob od regrutiranih bolesnika i kontrola. Nadalje, rizici genotipske specifične su i procijenjena posebno za cardia /noncardia mjestu tumora, crijevnih /difuzna Histotip, T1 /T2 /T3 /T4 dubini od tumora infiltracije i negativne /pozitivne limfnih čvorova metastaze. Hardy-Weinberg ravnoteže kontrola 'genotipa distribucija bila testirana goodness-of-fit hi-kvadrat test. Dvostrano ispitivanja statističke značajnosti su provedena pomoću SAS softvera (verzija 8.2, SAS Institute, Inc., Cary, NC). Pregled

Rezultati

Raspodjela odabranih svojstava između raka želuca slučajevi i kontrolnih ispitanika prikazani su u tablici 1. Prema rezultatima genotipizacije i podataka upitnika, uključili smo 338 slučajeva raka želuca i 362 raka bez kontrole koji su imali sve te podatke koji su dostupni u ovoj analizi. Srednja dob u vrijeme dijagnoze u slučajevima raka želuca bila je 61.7 godina (standardna devijacija (SD) ± 12.3) i prosječna dob pri utvrđivanju za kontrole bila je 62.4 godina ((SD) ± 10,5). Nije bilo statistički značajne razlike između slučajeva i kontrola u distribuciji dobi i spolu. Međutim, više učestalost pušenja i pijenja su povezani s rakom želuca ( P izvoznici < 0,05). Nadalje, bolesnici s rakom želuca kardija i ne-kardija su 143 (42,3%) i 195 (57,5%), respektivno. Histološki tipovi su 192 (56,8%) za crijeva i 146 (43,2%) za difuznog raka želuca. Za dubinu tumora infiltracije, T1, T2, T3, T4 i su 104 (30,8%), 64 (18,9%) 126 (37,3%) i 44 (13,0%), redom. I pozitivni limfni čvorovi su identificirani u 174 (51,5%) slučajeva. Pregled

genotipa i učestalosti alela u APE1 pregled T1349G polimorfizma među predmetima i kontrola, te udruge s rizikom od raka želuca prikazani u tablici 2. frekvencije TT, TG i GG genotipovima 20,4%, 54,7% i 24,9% u skupini raka, u odnosu na 30,4%, 50,5% i 19,1% u normalnih zdravih osoba, respektivno. Učestalost G alela 52.2% među onima koji su, što je značajno veća od one u kontrolnoj skupini (44,3% P pregled = 0,003). Naknadna analiza pokazala značajnu povezanost Heterozigotna (TG) i homozigotni (GG) Varijanta genotipa APE1 pregled T1349G s rizikom od raka želuca (OR = 1,61, 95% CI = 1.12-2.32 za TG u odnosu na TT i OR = 1,92, 95% CI = 1,23-2,99 za GG u odnosu na TT, respektivno). Osim toga, otkrili smo da su pojedinci s varijantom TG /GG genotipa imali su značajno veći rizik od raka želuca nego oni s TT genotip (OR = 1,69, 95% CI = 1.19-2.40). Nadalje stratificirani analize pokazale su da je povećan rizik je očitije u podskupinama aged≤60 godina (OR = 2,00, 95% CI = 1.11-3.61), muške (OR = 1,65, 95% CI = 1,07-2,55), ikad pušača ( OR = 2,00, 95% CI = 1,14-3,05), i uvijek piju (OR = 2,18, 95% CI = 1,18-4,03) (Tablica 3). Međutim, zbog ograničene veličine uzorka studija, svi rezultati iz stratificirani analize bili su preliminarni. Pregled

pridruživanju između APE1 pregled T1349G polimorfizma i kliničko obilježja rizika od raka želuca slojevitu na sijelo tumora, histološkom tip, dubina tumora infiltracije i limfnih čvorova metastaze su prikazani u tablici 4. Statistička analiza pokazala je značajnu povezanost TG /GG genotipa s rizikom od cardia tumora i bez cardia tumora (OR = 1,61, 95% CI = 1.01-2.56 i OR = 1,79, 95% CI = 1,17-2,73, respektivno). Statistički, trend prema većim rizikom od difuzna tipa karcinoma želuca detektirana je za TG /GG genotipa (OR = 2,09, 95% CI = 1.29-3.42), ali nije bilo značajne razlike između crijevne tipa želučanog karcinoma i normalnih kontrola (OR = 1,46, 95% CI = 0,97-2,20). Daljnja analiza raslojavanje dubini od tumora infiltracije pokazala da je povećan rizik bio izraženiji između T1 (OR = 2,73, 95% CI = 1.50-4.99) i T2 (OR = 2,17, 95% CI = 1.08-4.33), ali bilo je nema značajnih razlika između distribucija u podskupinama T3 i T4 (OR = 1,28, 95% CI = 0.80-2.04, a OR = 1,26, 95% CI = 0,61-2,60, respektivno). Osim toga, bilo je značajno povećanog rizika u čvoru pozitivnih karcinoma želuca (OR = 1,80, 95% CI = 1,16-2,80), a ne na čvoru negativnih karcinoma želuca (OR = 1,62, 95% CI = 0,99-2,51) s genotipova TG /GG u usporedbi s TT genotip. pregled

Rasprava pregled

u ovoj bolnici se temelji na case-control studiji istražili smo udruženje APE1 pregled T1349G polimorfizam i rizik od karcinoma želuca u kineskim populacije. Otkrili smo da je polimorfizam T1349G pridonio rizik od raka želuca, koji je izraženiji među podskupinama aged≤60 godina, muško, uvijek pušača, i uvijek piju. Nadalje, polimorfizam T1349G bila povezana s povećanim rizikom za difuzni tip, niska dubina tumora infiltracije (T1 i T2) i limfnih čvorova metastaza raka želuca. Pregled

APE1 neophodan enzim u BER puta, koji je primarni mehanizam za popravak DNA oštećenja uslijed oksidacije i alkilacijom [7]. Polimorfizam T1349G je najčešći polimorfizam koji rezultiraju pojedine supstitucija aminokiselina je identificiran u općoj populaciji, [12]. To još nije utvrđen, ako je G varijanta alel ima utjecaj na endonukleaze i obvezujuće DNA aktivnosti [22]. Međutim, GG genotip je povezan sa značajno produženim staničnog ciklusa G2 zastoja u usporedbi s TT i TG genotipova, što sugerira da ova supstitucija aminokiseline može doprinijeti preosjetljivosti zračenju [23]. Naše istraživanje pokazalo je da je G varijante alela bila povezana sa znatno povećanim rizikom od raka želuca, što je u skladu s našim ranije objavljenim rezultatima meta-analize [13]. U prethodnim istraživanjima, Canbay et al. [15] pronašao značajne razlike u frekvencijama G alela APE1 pregled T1349G polimorfizma između pacijenata oboljelih od raka želuca i kontrolnih ispitanika u turskoj populaciji. Ipak, Palli et al. [16] nije uočena značajna povezanost ovog polimorfizma s rakom želuca u svojoj studiji. Razlog tim različitim nalazima ostaje nejasno, što bi moglo zbog malih dimenzija uzoraka ili etnički raznolika. Pregled

U Osim toga, otkrili smo da je polimorfizam T1349G bila povezana s povećanim rizikom od raka želuca među podskupinama mlađih ispitanika ( age≤60 godine), ali ne i stariji ispitanici. Slab imunološki sustav i neodoljiv akumulirana izloženost karcinogenim okoliša u starijih osoba može objasniti razlika u godinama koje smo opazili [24]. Stariji ljudi su na viši rizik od karcinoma želuca, što je vjerojatno zbog starenja posljedica, a ne izravnih genetskih učinaka. Dakle, razlike u APE1 pregled gena mogu biti utjecajni u rano-nastupajuće karcinoma želuca, iako ovaj rezultat treba više potvrda. Duhanski dim sadrži stotine kemikalija, koja je nedvojbeno utvrđene kao glavni čimbenik uzročni za rakom želuca [25]. Naši rezultati pokazuju da je rizik povezan s polimorfizma T1349G je očitije kod pušača. To može biti zbog dima cigareta stvara reaktivnu proizvodnja kisikovih vrsta i potiče DNA adukti [26]. Studije su izvijestili da je unos porast alkohola može povećati rizik od raka, uključujući rak želuca [27]. Dosljedno, naši rezultati su također pokazali da su ispitanici koji su ikada konzumirali alkohol s polimorfizma T1349G imaju povećan rizik od raka želuca. Međutim, naš mali uzorak ne može imati dovoljno snage da otkrije značajnu interakciju gena i okoliša; stoga, veće studije s detaljnijim podacima zaštitom okoliša su potrebne kako bi potvrdili ove rezultate. pregled

Crijevna i difuzne vrste imaju različite epidemiologije i patogeneze. Probavni tipa raka želuca je međunarodna varijacija i prevladava u visokorizičnih geografskim područjima, osobito u Japanu, Koreji i Kini, dok je difuzno vrsta raka želuca ima jedinstvene zemljopisne distribucije [28], [29]. Okolišni čimbenici su predložene da igraju važnu ulogu u etiologiji crijevnih tipa raka želuca, a genetski faktori osjetljivosti može znatno više difuzno tipa razvoja raka želuca. Zanimljivo, otkrili smo da je učinak polimorfizma T1349G bio povezan s difuzno tipa želučanog raka, ali ne i crijevni tipa raka želuca. Nadalje, utvrdili smo da je polimorfizam T1349G bila povezana s povećanim rizikom za niske dubine od tumora infiltracije (T1 i T2) i limfnih čvorova metastaza raka želuca, što može poslužiti kao biomarkera želučane metastaza raka. Međutim, budući da se može detektirati veličina učinka u našem istraživanju bio je relativno mali (n = 11 za TT genotip u T1 i T2 podgrupa), klinička korisnost naših nalaza treba interpretirati s oprezom. Osim toga, biološki mehanizam u odnosu na APE1 pregled varijanta, APE1 pregled ekspresije gena i želuca razvoj raka i metastaza ostaje da se istražiti. Pregled

Na kraju, naša studija sugerira da je APE1 pregled T1349G polimorfizam može biti povezana s rizikom od razvoja karcinoma želuca u kineskim stanovništvom. Veliki broj stanovnika na bazi prospektivne studije s etnički najraznolikijih imaju jamstvo kako bi potvrdili ove rezultate. Pregled

• PLoS ONE: Varijacije u Helicobacter pylori citotiksin-povezanih gena i njihov utjecaj na progresiju raka želuca: implikacije za Prevention
• PLoS ONE: silazni RPL6 po siRNA inhibira proliferaciju i progresiju staničnog ciklusa ljudskog želuca Cancer Cell Lines