PLoS One: A DNS-javító gén APE1 T1349G polimorfizmusa és a kockázat az gyomorrák a kínai Population

absztrakt katalógusa

Háttér katalógusa

Apurinic /apyrimidinic endonukleáz 1 ( APE1 katalógusa) központi szerepe van a javítási apurinic apyrimidic oldalak révén egyaránt endonukleáz és foszfodiészteráz tevékenységét. A közös APE1 katalógusa polimorfizmus, T1349G (rs3136820), korábban kimutatták, hogy összefüggésbe hozható a kockázata a rák. Katalógusa

Cél katalógusa

Azt feltételeztük, hogy a APE1
T1349G polimorfizmus is jár a kockázatát gyomorrák. katalógusa

módszerek

a kórház-alapú eset-kontroll vizsgálat 338 esetben betegek újonnan diagnosztizált gyomorrák és 362 ráktól mentes ellenőrzések gyakoriság szerint igazítottuk az életkor és a nem, mi genotipizálását a T1349G polimorfizmus és értékelte annak egyesületek kockázatát gyomorrák. katalógusa

Eredmények katalógusa

összehasonlítva a APE1 katalógusa TT genotípusú egyének a variáns TG /GG genotípus szignifikánsan megnövekedett kockázata gyomorrák (esélyhányados = 1,69, 95% -os megbízhatósági intervallum = 1,19-2,40), ami erősebb volt, többek között alcsoportok idősebb ≤60 év, férfi, valaha dohányzók, és egyre ivók. További elemzések során kiderült, hogy a variáns genotípus jár fokozott kockázata diffúz típusú, kis mélységű tumor beszivárgás (T1 és T2), és a nyirokcsomó metasztázisok gyomorrákban. Katalógusa

Következtetések katalógusa

A APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus markere lehet a gyomorrák kialakulásával a kínai populációban. Nagyobb vizsgálatok szükségesek érvényesíteni ezeket a megállapításokat változatos a népesség. Katalógusa

Citation: Gu D, Wang M, Wang S, Zhang Z, Chen J (2011) A DNS-javító gén APE1 katalógusa T1349G polimorfizmusa és a kockázat az gyomorrák a kínai népesség. PLoS ONE 6 (12): e28971. doi: 10,1371 /journal.pone.0028971 katalógusa

Szerkesztő: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto di FIRC Oncologia Molecolare, Olaszország katalógusa

Beérkezett: október 19, 2011; Elfogadva: november 18, 2011; Megjelent: december 19, 2011 katalógusa

Copyright: © 2011 Gu és mtsai. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a tanulmány részben támogatta a Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (81071641), a Természettudományi Alapítvány Jiangsu tartomány (BK2010120), valamint a Science Projekt és program Nanjing (201001099). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

a gyomorrák a negyedik leggyakoribb daganat a második vezető oka a rák okozta halál világszerte, mintegy 700.000 ember hal meg ebben a malignus évente, és mintegy 1,1 millió új esetet várhatóan 2010-ben [1]. Kínában, azt jósolták, hogy rangsorolja a harmadik leggyakoribb rák 2005-ben 0,3 millió ember halálát, és 0,4 millió új esetet gyomorrák [2]. Bár jól ismert, hogy a környezeti tényezők, táplálkozási szokások, és a Helicobacter pylori
fertőzés társul az kockázatát gyomorrák, a fogadó genetikai tényezők lehet az egyik legkritikusabb szerek gyomor karcinogenezis. Bemutatása gyomorrák fiatal betegekben gyakran jár együtt családi halmozódás [3].

a DNS-károsodás által indukált exogén rákkeltő anyagok vagy endogén anyagcsere folyamatok lehet alakítani génmutációk vezető genetikai instabilitást és a malignus transzformáció [4] . Genetikai variációk a DNS-javítás gének képesek modulálni a DNS-javítás kapacitás, és ennek következtében megváltoztassa a rák kockázatát. Mintegy 150 humán DNS-javítás gént azonosítottak, hogy az adatok [5]. Ezek együttműködnek különböző mechanizmus, amely specializálódott a javítás a különböző típusú DNS károsodás [6], [7]. Ezek között utak, a bázis kimetszés javítás (BER) útvonalát is, amely esetleg kezeli a legnagyobb számú citotoxikus és mutagén bázis léziók, kapcsolatba hozták a veszélye a rák [8].

Az emberi apurinic /apyrimidinic endonukleázzal ( APE), APE1 katalógusa (más néven APE katalógusa, APEX katalógusa, és REF-1 katalógusa), részt vesz a BER útvonal [9 ]. A APE1 katalógusa gén kromoszómán található 14q11.2-Q12, és a következő öt exon átívelő 2.21 kb. Hidrolizálásával 3'-blokkoló fragmensek oxidált DNS-t, APE1
termel normális 3'-hidroxil nukleotid végekkel, amelyek szükségesek a DNS-repair szintézis és ligálás a egy- vagy kettős szálú törések [10], [11] . Összesen 18 polimorfizmusok APE1
számoltak [12], de a legszélesebb körben tanulmányozott polimorfizmus a T G transzverziót (T1349G, más néven Asp148Glu, rs3136820).

Legutóbb , általunk végzett meta-analízis szerint minden jogosult eset-kontroll vizsgálatok becslésére APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus és a kockázat a rákos megbetegedések, köztük a tüdőrák, hólyagrák, végbélrák, emlőrák, hasnyálmirigyrák, a fej és nyakrák, leukémia, nyelőcsőrák, epevezeték rák, pajzsmirigyrák, és a prosztatarák [13]. Azt találtuk, hogy a APE1 katalógusa T1349G variáns allél kapcsolatban voltak mérsékelten fokozott kockázatot az összes ráktípus (OR = 1,08, 95% CI = 1,00-1,18 domináns modell), ami arra utal, hogy ez a polimorfizmus egy alacsony -penetrance kockázati tényező a rák fejlődését. [13] Újabban néhány tanulmány számolt be a APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus társult a gyomorrák kockázatát és a prognózis [14], [15], [16], [17]. Azonban ezek az epidemiológiai eredmények továbbra is ellentmondásos, nem pedig meggyőző. Katalógusa

A jelen vizsgálatban, a hatás a APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus kockázatát gyomorrák, mi genotipizálását a polimorfizmus és értékelni az egyrészről az APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus és a kockázat a gyomorrák a folyamatban lévő, kórház-alapú, eset-kontroll vizsgálat a kínai népesség. katalógusa

anyagok és módszerek katalógusa

etikai nyilatkozat katalógusa

az etikai bizottság a Nanjing Orvostudományi Egyetem jóváhagyta a vizsgálati protokollt. Során epidemiológiai interjúk, írásos beleegyezési nyilatkozatot adtak minden tárgyat. Továbbá képzett kutatószemélyzete beadott standard kérdőív információt szerezni demográfiai jellemzőit. Katalógusa

Vizsgálati alanyok katalógusa

A részletes módszerek toborzás vizsgálati alanyok számára a tanulmány már korábban leírták [18]. Röviden, 338 újonnan diagnosztizált, szövettanilag is megerősítették gyomorrákos betegek és 362 rák-mentes kontroll verbuválódtak a városok Yangzhong és Yixin, két régiójában magas előfordulási és halálozási aránya gyomorrák Jiangsu tartomány Kína között március 2006 és 2008 júliusa . A kizárási kritériumok a következők voltak korábbi rák, áttétes rák más vagy ismeretlen eredetűek, és a korábbi sugárterápia vagy kemoterápia. A kontrollokat gyakoriság szerint igazítottuk az esetekben az életkor (± 5 év) és a szex. A rák-mentes kontroll verbuválódtak, akik keresték az egészségügy, élő azonos lakott területeken. Felvétele előtt, beleegyezését adta mind a támogatásra jogosult. Minden egyes, a demográfiai adatokat, valamint adatokat dohányzási és alkoholfogyasztás útján jutottak szemtől-szembe interjúk. Azok, akik a füstölt naponta egyszer több, mint 1 éve került meghatározásra, mint valaha dohányzók. Valaha dohányosok, akik abbahagyják a dohányzást, több mint 1 év definiáltuk korábbi dohányos, a másik a dohányosok, mint a jelenlegi dohányosok. Azok, akik fogyasztottak egy vagy több alkoholos ital hetente legalább 1 év tartották valaha ivók, a többiek pedig definíció szerint nem ivók. Miután interjú, körülbelül 5 ml vénás vérmintát vettünk minden résztvevőtől.

genotipizálása

A genomi DNS-t vontunk ki a perifériás vér limfociták által K-proteináz emésztés, majd a fenol-kloroformos extrakcióval és etanolos kicsapással [19]. A APE1
T1349G polimorfizmus segítségével határoztuk meg a polimeráz-láncreakció-restrikciós fragmens hossz polimorfizmus (PCR-RFLP) módszer, amely korábban már leírták [20], [21]. Azt tervezték, a primer 5'-TAATTCTGTTTCATTTCTATAGGCTA-3 '(előre) és az 5'-TGCATTAGGTACATATGCTGTT-3' (reverse) felerősíti a cél töredéke APE1 katalógusa. A mintákat vetettük alá denaturáció 95 ° C-on 5 percig, majd 30 melegítési ciklus, ciklusonként 95 ° C-on 30 s, lánckapcsolódás 55 ° C-on 40 s, majd a kiterjesztés 72 ° C-on 45 s, és a végső inkubációs 72 ° C-on 10 percig. A PCR-termékek 108 bp megemészteni a FspB katalógusa I restrikciós enzimmel azonosítani genotípusok a T1349G polimorfizmus. Miután a enzimes emésztés, a variáns G allél előállított 2 fragmenseket 82-BP és 20 bp-os, és a vad típusú T allél eredményeként egyetlen 108 bp hosszúságú fragmenst.

A genotípus elemzéseket végeztünk a két személyek függetlenül a vak. Mintegy 10% -a a mintákat véletlenszerűen kiválasztott megerősítését, és az eredmény teljesen egyezik. Katalógusa

A statisztikai elemzés katalógusa

Különbségek esetek és a kontrollok a kiválasztott demográfiai változók, a dohányzási státusz alkoholfogyasztás és minden allél és genotípus a polimorfizmusok APE1 katalógusa gén értékeltünk a Chi-négyzet próba. Chi-négyzet tesztet is használják, hogy értékelje a különbség a APE1 katalógusa polimorfizmus és a klinikai és patológiai jellemzőit. Az egyesületek között APE1 katalógusa genotípusok és a kockázat a gyomorrák becsültük számítástechnikai esélyrátákat (OR) és a 95% -os megbízhatósági intervallum (CI) származó feltétlen egyváltozós és többváltozós logisztikus regressziós analízissel. Ezeket az analíziseket megismételte sékletrétegző a szex (férfi, női), a dohányzási státus (sosem) és ivóvíz állapotát (nem, igen). Stratifikációs az életkor, az életkor cutoff 60 éves volt, ebben a vizsgálatban alkalmazott, mint volt az átlagéletkora a bevont betegek és kontrollok. Továbbá, a genotípus-specifikus kockázatai is becsült külön cardia /noncardia tumor helyén, bél /diffúz Szövettípus, T1 /T2 /T3 /T4 mélysége tumor beszivárgás és negatív /pozitív nyirokcsomó áttét. Hardy-Weinberg a kontrollok genotípus eloszlás teszteltük egy jóságát fit chi-négyzet próba alapján. Kétoldalas tesztek statisztikai szignifikancia végeztünk az SAS szoftver (8.2 verzió; SAS Institute, Inc., Cary, NC). Katalógusa

Eredmények katalógusa

megoszlása ​​kiválasztott jellemzők között gyomorrák esetek és a kontroll -ról 1. táblázat szerint a genotípus-eredményeket és a kérdőíves adatok, akkor benne 338 gyomorrákos esetek és 362 rák-mentes kontroll aki mindezeket adat ebben az elemzésben. Az átlagos életkor a diagnózis a gyomorrák ügyek 61,7 év (szórás (SD) ± 12,3) és az átlagos életkor a megállapítás a kontrollok 62,4 év ((SD) ± 10,5). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az esetek és kontrollok forgalmazásával kora és neme. Ugyanakkor gyakoribb előfordulásához dohányzás és alkoholfogyasztás társított gyomorrák ( P katalógusa < 0,05). Továbbá, a rákos betegek a cardia és nem-cardia voltak 143 (42,3%) és 195 (57,5%) volt. A szövettani típusokat 192 (56,8%) a bél és 146 (43,2%) a diffúz gyomorrák. A mélysége tumor infiltráció, a T1, T2, T3 és T4 voltak 104 (30,8%), 64 (18,9%), 126 (37,3%), és 44 (13,0%) volt. És a pozitív nyirokcsomók azonosítottak 174 (51,5%) esetben. Katalógusa

A genotípus és allél frekvenciák a APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus között esetek és a kontrollok és az egyesületek a kockázatát gyomorrák a 2. táblázatban látható a frekvenciákat a TT, TG, és GG genotípusok voltak 20,4%, 54,7%, és 24,9% -kal a rákos csoport, versus 30,4%, 50,5%, és 19,1% a normális egészséges egyének, ill. A frekvencia a G allél 52,2% volt esetek között volt, ami jóval nagyobb, mint a kontroll csoportban 44,3% ( P katalógusa = 0,003). A későbbi elemzés feltárta, szignifikáns összefüggést a heterozigóta (TG) és homozigóta (GG) variáns genotípusa APE1 katalógusa T1349G a kockázata gyomorrák (OR = 1,61, 95% CI = 1,12-2,32 TG versus TT és OR = 1,92, 95% CI = 1,23-2,99 GG versus TT-kal). Ezen túlmenően azt találtuk, hogy az egyének a variáns TG /GG genotípusok szignifikánsan magasabb volt a kockázata a gyomorrák, mint azok a TT genotípusú (OR = 1,69, 95% CI = 1,19-2,40). További rétegzett elemzés azt mutatta, hogy a megnövekedett kockázata nyilvánvalóbb volt alcsoportokban aged≤60 év (OR = 2,00, 95% CI = 1,11-3,61), a férfi (OR = 1,65, 95% CI = 1,07-2,55), soha nem dohányzók között ( OR = 2,00, 95% CI = 1,14-3,05), és egyre itatók (OR = 2,18, 95% CI = 1,18-4,03) (3. táblázat). Azonban, mivel a korlátozott vizsgálati minta minden eredményei rétegzett elemzések voltak előzetes. Katalógusa

egyrészről az APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus és klinikopatológiai jellemzőit gyomorrák kockázatát rétegzett tumor helyén, szövettani típus, mélység a tumor infiltráció és a nyirokcsomó-metasztázis táblázat 4. Statisztikai elemzés feltárta szignifikáns asszociáció a TG /GG genotípusok kockázatát cardia tumor és nem-cardia tumor (OR = 1,61, 95% CI = 1,01-2,56 és OR = 1,79, 95% CI = 1,17-2,73 -kal). Statisztikailag a tendencia, nagyobb a kockázata a diffúz típusú gyomorrák volt kimutatható TG /GG genotípus (OR = 2,09, 95% CI = 1,29-3,42), de nem volt szignifikáns különbség a bél típusú gyomorrák és egészséges kontrollok (OR = 1,46, 95% CI = 0,97-2,20). További rétegezés elemzés mélysége tumor beszivárgás azt mutatta, hogy a megnövekedett kockázat volt kifejezettebb között T1 (OR = 2,73, 95% CI = 1,50-4,99) és T2 (OR = 2,17, 95% CI = 1,08-4,33), de voltak nincs szignifikáns különbség eloszlás alcsoportokban a T3 és T4 (OR = 1,28, 95% CI = 0,80-2,04, és OR = 1,26, 95% CI = 0,61-2,60 -kal). Ezen kívül volt egy jelentős mértékben fokozódhat a nyirokcsomó-pozitív gyomorrák (OR = 1,80, 95% CI = 1,16-2,80), míg nem nyirokcsomó-negatív gyomorrák (OR = 1,62, 95% CI = 0,99-2,51) a TG /GG genotípus képest a TT genotípusú. katalógusa

Vita katalógusa

Ebben a kórház-alapú eset-kontroll vizsgálat azt vizsgáltuk, az egyesület a APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus és kockázata gyomorrák a kínai populációban. Azt találtuk, hogy a T1349G polimorfizmus hozzájárult a kockázatát gyomorrák, ami nagyobb arányú volt között alcsoportok aged≤60 év, férfi, valaha dohányzók és egyre iránt. Továbbá a T1349G polimorfizmus jár fokozott kockázata diffúz-típusú, alacsony mélységű tumor infiltráció (T1 és T2), és a nyirokcsomó-metasztázis gyomorrák.

APE1 alapvető enzim a BER útvonal, amely az elsődleges mechanizmus a javítás a DNS-károsodás által okozott oxidáció és alkilezéssel [7]. A T1349G polimorfizmus a leggyakoribb polimorfizmust eredményező egyetlen aminosavszubsztitúciót már azonosították az általános populációban [12]. Azt még nem határozták meg, ha a G-variáns allél hatása van endonukleáz és a DNS-kötő-aktivitását, [22]. Ugyanakkor a GG genotípus kapcsolatba hozták a lényegesen meghosszabbította a sejtciklus G2 késések összehasonlítva a TT és a TG genotípusok, ami arra utal, hogy ez az aminosav-helyettesítés hozzájárulhat túlérzékenység ionizáló sugárzás [23]. A tanulmány megállapította, hogy a G-variáns allél jelentősen fokozott kockázata gyomorrák, ami összhangban van a korábban publikált meta-analízis eredmények [13]. A korábbi vizsgálatok, Canbay et al. [15] talált szignifikáns különbséget a frekvenciák G allélja APE1 katalógusa T1349G polimorfizmus között gyomorrákos betegek és kontroll személyek a török ​​lakosság. Mindazonáltal Palli et al. [16] nem tapasztaltam szignifikáns összefüggést e polimorfizmus gyomorrák tanulmányukban. Ennek oka az, ezek a különböző megállapítások továbbra is tisztázatlan, ami miatt a kis mintanagyság vagy etnikailag sokszínű. Katalógusa

A Emellett azt találtuk, hogy a T1349G polimorfizmus összefüggésbe hozható a megnövekedett kockázata gyomorrák között alcsoportok fiatalabbaknál ( age≤60 év), de nem idősebb betegeknél. Gyenge immunrendszer és nyomasztó kumulatív expozíció a környezeti karcinogének idősebbek lehet felelős a korkülönbség megfigyeltük [24]. Az idősebb egyének esetében nagyobb a kockázata a gyomorrák, ami valószínűleg az öregedés miatt hatás helyett direkt genetikai hatásokat. Ezért az eltérés a APE1 katalógusa gén lehet nagyobb befolyással a korai kezdetű gyomorrák, bár ezt az eredményt meg kell további megerősítés. A dohányfüst tartalmaz több száz vegyi anyagok, amelyek egyértelműen megállapítást, mint a fő kiváltó tényező gyomorrák [25]. Eredményeink azt mutatták, hogy a kockázat a T1349G polimorfizmus nyilvánvalóbb volt a dohányosoknál. Ez azért lehet, mert a cigarettafüst generál reaktív oxigéngyökök termelése és hatása DNS adduktok [26]. Tanulmányok kimutatták, hogy növekedést alkoholfogyasztás növelheti a rák kockázatát, beleértve a gyomorrák. [27] Következetesen, eredményeink azt is feltárta, hogy azok az alanyok, akik valaha fogyasztottak alkoholt a T1349G polimorfizmus fokozott kockázata gyomorrák. Azonban a kis minta lehet, hogy nem rendelkeznek elegendő kimutatni a jelentős gén-környezet interakció; így nagyobb tanulmányok részletesebb környezeti expozíció adatok ellenőrzéséhez szükséges ezeket a megállapításokat. katalógusa

bél és diffúz típusú különböző epidemiológiai és patogenezisében. A bél típusú gyomorrák nemzetközi variáció és túlsúlyban a nagy kockázatú földrajzi területeken, különösen Japánban, Koreában és Kínában, míg a diffúz típusú gyomorrák egységes földrajzi eloszlás [28], [29]. Környezeti tényezők javasoltak fontos szerepet játszanak a etiológiájában bél típusú gyomorrák, és a genetikai hajlam tényezők hozzájárult több, a szórt-típusú gyomorrák fejlődését. Érdekes módon azt találtuk, hogy a hatás a T1349G polimorfizmus társult szórt típusú gyomorrák, de nem bél típusú gyomorrák. Továbbá azt találtuk, hogy a T1349G polimorfizmus jár fokozott kockázata alacsony mélységű tumor infiltráció (T1 és T2), és a nyirokcsomó-metasztázis gyomorrák, amely szolgálhat a biomarker a gyomorrák metasztázist. Mivel azonban a kimutatható hatás mértéke a vizsgálat viszonylag kicsi volt (n = 11 TT genotípus a T1 és T2 alcsoport), klinikai hasznosságát megállapításaink kell értelmezni elővigyázatosság. Továbbá a biológiai mechanizmus vonatkozásában APE1 katalógusa variáns, a APE1 katalógusa génexpresszió, és a gyomorrák fejlesztés és metasztázis marad meg kell vizsgálni. Katalógusa

Összefoglalva, vizsgálataink azt sugallja, hogy a APE1
T1349G polimorfizmus kapcsolatba hozható kockázati gyomorrák fejlődés kínai populációban. Nagy populáció alapú prospektív vizsgálatok etnikailag sokszínű népesség garantáltan ellenőrzi ezeket a megállapításokat. Katalógusa

• PLoS One: Variációk Helicobacter pylori cytotoxin asszociált gének és ezek hatása a Progression gyomorrák: következmények megelőzésére
• PLoS One: downregulációját RPL6 siRNS proliferációját gátolja, és a sejtciklus progressziójában humán gyomornyálkahártya rákos sejtvonalak