Multi-omikus megközelítés a COVID-19 elleni gyógyszerek kifejlesztésében

Egy új tanulmány jelent meg az előnyomtatási szerveren medRxiv* 2020 májusában egy multimóniás megközelítésről számol be, amely megkönnyítheti a COVID-19 elleni hatékony gyógyszerek kifejlesztését. A multi-omics egy biológiai elemzési megközelítés, amelyben az adathalmazok több "omes", mint például a genom, proteóma, átirat, epigenóm, metabolizmus, és a mikrobiom (pl. meta-genom és/vagy meta-transzkriptoma, attól függően, hogy milyen sorrendben).

Három adatforrás a gyógyszerek rangsorolásához

A hatékony gyógyszerfejlesztésnek egyszerűsítenie kell a ciklusba belépő gyógyszerjelöltek számát, hogy csökkentse a folyamat költségeit és idejét. A legújabb tanulmányok azt javasolják, hogy különféle technikákat integráljanak a kutatási és fejlesztési (K + F) csővezetékek kifejlesztésére, valamint genetikai adatok felhasználásával a legvalószínűbb sikeres új gyógyszerek azonosítására. E célból a proteomika és a transzkriptómia a legértékesebb területek közé tartozik.

Jelenleg, több mint 150 klinikai vizsgálatban tesztelnek olyan gyógyszereket, amelyekről úgy gondolják, hogy hatékonyak lehetnek a COVID-19 betegek túlélésének növelésében és javulásában. Ezek közé tartozik a hidroxi -klorokin, klorokin, és baricitinib.

A COVID-19 elleni potenciálisan hasznos gyógyszerekre vonatkozó bizonyítékok összegyűjtésének másik módja a gazdaproteinek megtalálása, amelyek elősegítik a vírusok bejutását és fertőzését, és megvizsgálva annak lehetőségét, hogy a jelenlegi kábítószer-célokat a SARS-CoV-ben a jelenlegi vírus leküzdése érdekében újra felhasználják, súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2).

Új koronavírus SARS-CoV-2 Színes, pásztázó elektronmikroszkópos felvétel SARP-COV-2 vírusrészecskékkel (sárga) erősen fertőzött apoptotikus sejtről (zöld), betegmintából izolálva. A kép a Fort Detrick -i NIAID integrált kutatóintézetben (IRF) készült, Maryland. Hitel:NIAID

E megközelítés hasznossága

Egy friss tanulmány több mint 330 humán gazdaproteint talált, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a vírus megfertőzze az embereket. Ezek kölcsönhatásba lépnek 26 vírusfehérjével. Ez elősegítheti a K + F előrehaladását az első útvonalon.

A második módszert néhány tanulmány használta, amelyek 59 egérgént eredményeztek, amelyek kapcsolódnak a korábbi SARS-CoV fertőzéshez. Ezek között, 44 -nek van megfelelője az emberi genomban. A vírus-emberi fehérje kölcsönhatások gátlásával, lehetséges, hogy hatékonyabban lehet megcélozni a vírusfertőzési mechanizmusokat, kisebb a gyógyszerrezisztencia esélye, összehasonlítva a vírus közvetlen megcélzásával.

Ennek a megközelítésnek az elsődleges problémája annak a veszélye, hogy véletlenül más hatásokat idéz elő, amelyek súlyosbíthatják a komplex betegségállapotokat - vagy akár előnyösek is lehetnek. A jelenlegi tanulmány célja annak értékelése, hogy ezek a gyógyszercélok hogyan befolyásolhatják az emberi test működését, a mögöttes genetika megértésén alapul.

A tényleges tanulmány?

A kutatók a protokollt használták a gyógyszerek priorizálására, amelyet korábban sikeresen fejlesztettek ki, tesztelni 353 olyan gyógyszercélt, amelyek esetleg kölcsönhatásba lépnek a vírussal. Azt akarták megfigyelni, hogy ezek a gyógyszerek hogyan okoztak a fertőzés egyéb, kívülről észlelhető hatásait, valamint azt is, hogyan értek el szándékolt és nem kívánt hatásokat a komplex betegségekre.

Először elkészítettek egy betegség -atlaszt, amely a vírusok bejutásában részt vevő emberi fehérjéket és géneket jeleníti meg. Ez mendeli randomizációs vizsgálatokon keresztül történt, több mint 372, 000 egyedi előrejelzés arról, hogy a gyógyszer hogyan befolyásolja a betegséget. Ennek alapja a plazma proteomika, valamint a szövetspecifikus transzkriptómia.

Ennek eredményeként képesek voltak értékelni, hogy ez a 353 potenciális gyógyszer hogyan hathat a vírusfertőzés 49 fenotípusában, hogyan befolyásolhatják több mint 500 összetett betegséget, és megváltoztatják a betegség 72 fenotípusát. Ezeket az eredményeket a gyógyszeres vizsgálatokból származó adatok alapján értékelték, valamint a drogozható genom, azonosítani a legjobb gyógyszereket, amelyeknek a legnagyobb az újbóli felhasználási lehetősége, és a legkevesebb mellékhatás.

Létrehoztak egy online nyílt hozzáférésű platformot, amely tartalmazza az összes teszt eredményét, hogy bárki gyorsan megvizsgálhassa bármelyik gyógyszer eredményét.

Mit mutatott a tanulmány?

A gyógyszer-cél-betegség kölcsönhatások atlasza több mint 370, 000 célbetegség-szövetség 11 szövetben, amelyek relevánsak a COVID-19 forgatókönyvben. Tőlük, 833 -nak erős bizonyítéka volt a 11 szövet MR -képalkotása alapján. Ezek közül 726 is erőteljes kolokalizációt mutatott, 70%feletti kolokalizációs valószínűséggel. Ezek voltak a tanulmány legerősebb megállapításai.

Az ilyen asszociációk felderítésének fontossága az a képesség, hogy elemzéseket végezzünk arról, hogy egyes célpontok kifejezése hogyan befolyásolja az egyes betegségeket, szövettől függően. Például, a gyógyszercélok hatása a Crohn -betegségre, magas vérnyomás, atópiás rendellenességek, és fel lehet mérni a cukorbetegséget. Bárhol a célgének közül 11-17-nek volt kapcsolata ezzel a négy betegséggel, amely alapján vizsgálták a szöveteket.

Másodszor, a gyógyszercélokat 49 vírusfertőzési fenotípussal való összefüggés szempontjából elemeztük. Két erős szövetség volt, ugyanis, a NEU1 gén krónikus hepatitisben és a DPY19L1 gén vírusos bélgyulladásban. Három kevésbé erős, de szuggesztív egyesület is létezett, mint a JAK2 gén krónikus hepatitisben.

Harmadszor, a tanulmány 45 lehetséges módszert mutatott be, amelyekkel a fehérjék befolyásolhatják a betegség jellemzőit, és 430 hasonló asszociációt az mRNS expressziójával. Ezek között, 95 célponthoz 105 betegség vagy betegség kifejezés társult. A JAK2 gén, például, kilenc betegség -fenotípushoz kapcsolódik, az atópiától az elhízásig, ami potenciálisan pleiotróp hatásokat sugall e gén számára.

Végül, 249 asszociációt találtak, ahol a gyógyszer célpontja az elemzett szövettől függően eltérően befolyásolta a betegség fenotípusát. Ezek között 52 egyedi gén volt kifejezve 7 szövetben, amelyek 47 egyedi betegséget érintettek.

A gyógyszer célpontjának 29, erősen összefüggő szövetfüggő hatása volt a betegségre több szövetben, amelyek közül csak kettő nem mutatta ugyanazt a hatásirányt, amikor vérben, valamint számos más szövetben kifejeződött.

Például, a DHODH gén befolyásolja az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterint (LDL). Gyógyszert forgalmaznak a magas LDL ellen, Leflunomidnak hívják, gén gátlásával működik. A leflunomidot COVID-19 terápiának is tekintik.

Az elemzés azt mutatta, hogy ez a gyógyszer csak az LDL -rel összefüggésben fejeződik ki, sok más változatos hatás nélkül, szövetek széles spektrumán, a tüdőtől a vastagbélig.

A kábítószer -célok priorizálása

A kutatók megállapították az MR által talált 726 asszociációt a cél és a betegség között, felhasználva a klinikai vizsgálatok adatait, valamint a feltételezett bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy különböző szövetek különböző fenotípusos hatásait okozták, hogy előálljon a leginkább drogozható egyesületekkel. Közülük 499 a cél és a betegség egyedi párosítása volt, míg a többit egynél több szövetben figyelték meg.

Négy pontozási osztályt állítottak fel, mint például az omics pontszám, a próba pontszáma, a drogozási pontszám, és a fertőzés pontszáma. Mindegyik pontszámot 1 -ről 100 -ra skálázták. A 499 egyesületből 2 -ben magas pontszámot értek el, 4 -ből 3 osztályban, ami a legmagasabb fejlesztési prioritást élvező célokká tette őket. 77 magas pontszámot ért el két osztályban és 97 egyben. A fennmaradó 323 -nak univerzálisan alacsony pontszáma volt, ezért a legalacsonyabb prioritású kábítószer -célpontoknak tekintik.

Néhány célpont közé tartozik a Cilengitide gyógyszer által megcélzott ITGB5 gén, amelyet glioblasztómák és hasonló daganatok kezelésére szántak. Magas pontszámai és genetikai profilja arra utal, hogy képes csökkenteni a magas vérnyomást. Az első 5 között, mindegyiknek nincs erős kapcsolata olyan állapotokkal, mint a szívritmuszavarok, amelyek befolyásolhatják használatukat a COVID-19-ben.

Másrészről, a TLR9 gén, amelyet a hidroxi -klorokin gyógyszer céloz meg, két kategóriában magas pontszámokkal rendelkezik, de a másik kettő esetében alacsony pontszámmal. A gyógyszer és azitromicin kombinációjának vírusellenes vagy klinikai előnyeiről még nincs klinikai bizonyíték. Ráadásul, ez a gén növelheti az embolikus stroke esélyét, asztma, és bizonyos immunbetegségek.

Ennek a megközelítésnek az előnyei

A tanulmány háromféleképpen tudta előmozdítani a kábítószer-célpontok priorizálását:megvizsgálta azokat a biztonsági kérdéseket, amelyek a COVID-19 kezelésére szolgáló gyógyszerek újbóli felhasználásából adódhatnak; ígéretes kábítószer -célpontok azonosítása; és annak megállapítása, hogy a gyógyszer célpontja hogyan befolyásolja az emberi fenomot a különböző szövetekben.

Ezt a megközelítést alkalmazva, potenciális gyógyszer, Baricitinib, tesztelik a hatékonyságát a COVID-19-ben. Úgy gondolják, hogy gátolja a JAK2 fehérjét, és így csökkenti a szisztémás gyulladást. Azonban, a jelenlegi tanulmány azt javasolta, hogy krónikus hepatitiset is okozhat. Valójában, a szakirodalom azt sugallja, hogy a hepatitis B újra aktiválódik JAK 2 gátló ruxolitinib kezelés után.

A vizsgálat három nagy potenciálú gyógyszere a leflunomid immunszuppresszív gyógyszer, reumás ízületi gyulladásban alkalmazzák, egyéb feltételek mellett, és Cilengitide. Az előbbi vírusellenes hatással rendelkezik több vírus ellen, és a jelenlegi tanulmány azt is sugallja, hogy lipidcsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, míg az utóbbi vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, esetleg.

Végül, ezeknek a céloknak egy része több szövetben is kifejeződik ugyanazon fenotípus előállításához, de mások a szövetre jellemző változó kifejeződést mutatnak.

Bár vannak korlátozások, a tanulmány csővezetéket biztosít a statisztikai genetikai vizsgálathoz, és nyílt hozzáférésű platformot biztosít a COVID-19 elleni gyógyszercélok prioritás szerinti sorrendbe állításához. A genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) tovább javíthatják az adatok minőségét, még hasznosabbá téve az ígéretes gyógyszercélok megtalálását a potenciálisan újrafelhasznált gyógyszerek között.

*Fontos figyelmeztetés

medRxiv előzetes tudományos jelentéseket tesz közzé, amelyeket nem vizsgálnak felül, és ezért, nem tekinthető döntőnek, irányítja a klinikai gyakorlatot/az egészséggel kapcsolatos viselkedést, vagy megállapított információként kezelik.

• A tudósok alternatív módszereket keresnek a COVID-19 terjedésének előrejelzésére
• A rotavírus elleni védőoltás csökkenti a kórházi kezeléseket és a gyermekek halálát