Tanulmány:Az emlőrák specifikus genomiális mutációjának megcélzása javítja a túlélést

A hormonreceptor-pozitív (HR+) HER2-negatív (HER2-) előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek gyakori mutációjának megcélzása az alfa-specifikus foszfatidilinozitol-3-kináz (PI3K) inhibitorral, alpelisibdel jelentősen javítja a progressziómentes túlélést, az ESMO 2018-ban jelentett késői eredmények alapján.

"Az Alpelisib az első olyan gyógyszer, amely előnyös az emlőrákos betegek genomiális alcsoportjában, - mondta Fabrice André, a főszerző. onkológus és a Gustave Roussy Intézet orvosi onkológiai professzora, Villejuif, Franciaország. Elmagyarázta:"Voltak HER2 -célzott gyógyszereink, amelyek a HER2 fehérjét célozták meg, de mostanáig, a daganatgenomika alkalmazása valójában nem lépett be az emlőrák gyakorlati ellátásába, ellentétben a melanomával vagy a tüdőrákkal. "

A HR+ emlőrákban szenvedő betegek mintegy 40% -ában PIK3CA mutációk vannak, a PI3 kináz útvonal aktiválása, ami a rák progressziójához és az endokrin terápiával szembeni rezisztenciához vezet. Az Alpelisib (BYL719) egy orális PI3K inhibitor, amely alfa -specifikus. "A PI3-kináz alfa-izoforma az, amely az emlőrákban mutálódik. A korábbi PI3K-gátlók mind a négy izoformát célozták, így sok toxikus hatás volt, " - jegyezte meg André. Egy korábbi, 1. fázisú vizsgálat alpelisibdel ígéretes előzetes hatékonyságot és kezelhető biztonsági profilt mutatott.

A SOLAR-1 vizsgálatban 572 menopauza utáni nőt vagy férfit randomizáltak HR+, HER2- előrehaladott emlőrák; 341 -nek PIK3CA mutációi voltak a daganatszövet vizsgálata során. A betegek jó teljesítőképességgel rendelkeztek (keleti szövetkezeti onkológiai csoport (ECOG) státusza:1), és egy vagy több hormonterápiás kezelést kaptak, de nem kaptak kemoterápiát előrehaladott emlőrák kezelésére. Korábban nem kaptak fulvestrantot, vagy bármilyen PI3K, Akt vagy mTOR inhibitor, és nem részesültek egyidejű rákellenes terápiában.

A betegeket randomizálták orális alpelisib (300 mg/nap) vagy placebo és intramuszkuláris fulvestrant (500 mg 28 naponta, valamint az 1. kezelési ciklus 1. és 15. napja) között. Az elsődleges végpont a PIK3CA mutációjú betegeknél helyileg értékelhető progressziómentes túlélés (PFS) volt, daganatszövetben kimutatható.

Az eredmények azt mutatták, hogy a PFS közel kétszer olyan hosszú volt az alpelisibhez randomizált PIK3CA mutációjú betegeknél, mint a placebo csoportban. A medián PFS 11,0 hónap volt az alpelisib karban, míg a placebo csoportban 5,7 hónap (veszélyességi arány 0,65, 95% -os konfidencia intervallum [CI] 0,50-1,25, p =0,00065) átlagosan 20,0 hónapos követés után.

A mérhető PI3KCA-mutált előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek valamivel több mint egyharmada (36%) (n =262) reagált az alpelisib plus fulvestrant kezelésre, míg a teljes válaszarány a placebo/fulvestrant csoportban 16% volt (p =0,0002). A lokálisan értékelt PFS másodlagos végpontja PI3KCA mutációk nélküli betegeknél nem felelt meg a koncepció végpont előre meghatározott bizonyításának (HR0.85, 95% CI 0,58-1,25, medián 7,4-5,6 hónap).

André elmondta:"Az Alpelisib lehetőséget kínál a várható élettartam meghosszabbítására HR+ HER2 előrehaladott emlőrákos betegeknél, PI3KCA mutációkkal." De figyelmeztetett:"Egyelőre a nyomon követés rövid, így nem tudjuk megmondani, hogy van-e hosszú távú túlélési előny. De az alpelisib növelte a progressziómentes túlélést, és ez remélhetőleg az eredmény javulását eredményezi. "

Az ESMO tanulmányát kommentálva Prof. Angelo Di Leo, Az Orvosi Onkológiai Osztály vezetője, Prato kórház, Olaszország, "Ez az első olyan vizsgálat, amely klinikailag releváns előnyöket mutat PI3K inhibitorral kombinálva endokrin terápiával HR+ HER2 előrehaladott emlőrákos betegeknél, PIK3CA mutációkkal."

Di Leo hozzátette:"A következő kritikus lépés az lesz, hogy megértsük, mikor, és hogyan, ezt a vegyületet előre be kell építeni a jelenlegi kezelési algoritmusba, endokrin terápiával és CDK4/6 inhibitorral kombinálva, vagy egymás után, a betegség előrehaladása után az endokrin terápia és a CDK4/6 inhibitor kombinációjával. "Figyelmeztetett, hogy a vizsgálat korlátozása az volt, hogy csak szerény számú beteget kezeltek előzetesen CDK4/6 inhibitorokkal, amelyek az ellátás új színvonalává váltak ebben a környezetben.

Az alpelisib leggyakoribb mellékhatásai a hiperglikémia, André szerint metforminnal kezelhető, hányinger, csökkent étvágy és kiütés. Azt mondta:"Nincs életveszélyes toxicitás vagy jelentős toxicitás, amely várhatóan befolyásolná az életminőséget. Ez azért jó, mert az alpelisib olyan gyógyszer, amelyet a kemoterápia előtt kell beadni."

Figyelembe véve a tágabb vonatkozásokat, André azt mondta:"Ez a tanulmány megnyitja az ajtót az emlőrák klinikai genomikája előtt, mivel ez az első tanulmány, amely megmutatja, hogy a páciens tumorgenomális profilján - különösen a PI3KCA mutáción - alapuló kezelés javíthatja az eredményt." Azt jósolta:"Ezek az eredmények nagy hatással lesznek a gyakorlatra, mert végre kell hajtanunk a mellrák genomiális vizsgálatát."

Di Leo egyetértett:"Ha a PI3K inhibitorok kezelési lehetőséggé válnak az előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, a PIK3CA mutációk plazma minták (folyékony biopsziák) segítségével történő értékelése az ellátás színvonalává válik, ennek jelentős előnye, hogy nem invazív eljárás. "

• A műanyag ma már gyakran megtalálható az emberi székletben
• Az otthoni biofeedback terápia hatékonyan enyhíti a nehezen kezelhető székrekedést