PLoS ONE: prognostische betekenis van neutrofielen lymfocyt Ratio bij patiënten met maagkanker: een meta-analyse

De abstracte

Achtergrond

Verschillende studies hebben aangetoond dat neutrofielen lymfocyten ratio (NLR) kan worden geassocieerd met de prognose van maagkanker (GC), maar de resultaten zijn controversieel.

Methods

Dit onderzoek werd uitgevoerd om de prognostische betekenis van neutrofielen lymfocyten verhouding van GC in alle beschikbare studies evalueren. We ondervraagde 2 medische databases, PubMed en EMBASE, relevante studies identifyall. Er werden gegevens verzameld van vergelijkende studies met de totale overleving (OS), ziektevrije overleving (DFS) en progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met GC.

Resultaten

Ten studies (n = 2952) evalueerden de rol van het NLR als voorspeller van uitkomst waren betrokken hiervoor meta-analyse (10 voor OS, 3 DFS en 2 voor PFS). Over het algemeen en de ziektevrije overleving waren significant beter bij patiënten met een lage waarde NLR en de gepoolde HRs was significant op 1,83 ([95% BI], 1,62-2,07) en 1,58 ([95% BI], 1,12-2,21), respectievelijk. Voor progressievrije overleving, de samengevoegde hazard ratio van het NLR was significant op 1,54 ([95% BI], 1,22-1,95). Geen bewijs van significante heterogeniteit of publicatie voorspanning voor OS en DFS werd gezien in een van de studies opgenomen.

Conclusie

Deze meta-analyse gaf aan dat verhoogde NLR gepaard kan gaan met een slechtere prognose patiënten met GC

Visum:. Zhang X, Zhang w, Feng Lj (2014) prognostische betekenis van neutrofielen lymfocyt Ratio bij patiënten met maagkanker: een meta-analyse. PLoS ONE 9 (11): e111906. doi: 10.1371 /journal.pone.0111906

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Ontvangen: 25 juli 2014; Aanvaard: 2 oktober 2014; Gepubliceerd: 17 november 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Availability:. De auteurs bevestigen dat alle gegevens waarop de bevindingen zijn volledig beschikbaar zonder beperking. Alle relevante gegevens zijn binnen het papier

Financiering:.. De auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Ondanks de incidentie van maagkanker afneemt, blijft een van de belangrijkste oorzaken van kanker-gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1]. De incidentie van maagkanker varieert sterk in verschillende gebieden en is zeer gangbaar in Azië [2]. In China, waar maagkanker endemisch is, worden meer patiënten in het midden of laat stadium, hetgeen tot uiting komt door een slechte algehele overleving tarieven. Hoewel er grote verbeteringen in diagnostische en therapeutische technieken hebben de meeste patiënten gastrische nog hetzij regionaal of metastasen op afstand met het 5-jaars overleving minder dan 10% [3]. Daarom is het belangrijk om prognostische factoren voor deze patiënten identificeren om patiënten te behandelen maat selecteren. Tot nu, de prognose van belang lymfklierstatus [4], diepte van tumorinvasie [5] en macroscopische tumorgrootte [6] zijn welbekend in GC. Daarnaast kunnen verhogingen van serum tumormarkers ook een onafhankelijke voorspeller van ongunstige prognose [7] zijn. Echter, geen van deze is aangetoond voldoende effectief voor klinisch gebruik. Meer recent zijn opgericht systemische inflammatie based prognostische scores uitgebreid onderzocht, zoals NLR en serum C-reactive protein (CRP). CRP is een acute fase respons proteïne, dat is bewezen als een onafhankelijke prognostische factor voor overleving in maligniteit [8]. Echter, CRP niet routinematig gemeten in veel ziekenhuizen en CRP niveau geeft aspecifieke verandering na behandeling [9]. NLR kan het evenwicht tussen pro-tumor ontstekingsstatus en anti-tumor immune status voorgesteld. Patiënten met een verhoogde het NLR een familielid lymfocytopenie en neutrofielen leukocytose in het voordeel van protumor ontstekingsreactie, die zijn voorspellende waarde bij patiënten die zijn opgedaan met colorectale kanker [10], longkanker [11], de alvleesklier ductaal adenoom [12], enz. Verhoogde niveau van NLR in GC patiënten kunnen slechtere klinische uitkomst [13] te voorspellen, terwijl sommige auteurs was het niet eens met de voormalige resultaten [14]. Het doel van deze studie was om volledig en kwantitatief overzicht van de globale resultaten zijn voorspellende waarde te evalueren bij patiënten met GC.

Methods

Search strategie en de toekenningscriteria

Deze meta -analyse werd uitgevoerd in overeenstemming met de Preferred Reporting items voor systematische reviews en meta-analyses (PRISMA) richtlijnen [15]. Een systematisch literatuuronderzoek van relevante studies werd uitgevoerd in PubMed en EMBASE tot en met juni 2014. We gebruikten de volgende zoektermen zonder beperkingen: "NLR", "neutrofielen naar lymfocyten ratio", "neutrofielen lymfocyten ratio", "prognose" en "de maag kanker "of" GC ". Bovendien literatuurlijsten van de opgehaalde voorwerpen werden ook beoordeeld, alle studies die niet werden geïdentificeerd van de voorlopige literatuuronderzoek te identificeren. Studies werden opgenomen indien zij aan de volgende criteria: (1) patiënten met maagkanker in de studies werden histopathologisch bevestigd (2) neutrofiel-lymfocyt verhoudingswaarden gerapporteerd (3) zij beoordeelde de corelation tussen neutrofielen lymfocyten verhouding en het effect op overleving van GC en (4) als studies 'hazard ratio (HRS) werden niet rechtstreeks repored, schatting van de HR kan worden reconstrueren door andere gegevens. De artikelen werden uitgesloten van de meta-analyse op basis van de volgende criteria: (1) brieven, conference abstracts, editorials, review-artikelen, niet de volledige tekst in het Engels, studies over kanker cel en diermodel en irrelevant studies (2) studies hadden overlappende of dubbele gegevens (3) studies niet in geslaagd de cut-off waarde presenteren verhoogde het NLR.

Quality Assessment

de kwaliteit van de studies werd beoordeeld volgens Newcastl-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) [ ,,,0],16] door twee reviewers (Xi Z en Wei Z). Deze schaal bestaat uit drie aspecten van de evaluatie: selectie, vergelijkbaarheid, en het resultaat tussen de zaak en controlegroep. Studies die scoorde ≥6 werden toegewezen als hoogwaardige studies. Onenigheid werd opgelost door discussie.

Data-extractie

Twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar geëvalueerd en geëxtraheerd de gegevens. Alle studies werden dubbel gecontroleerd door zowel en meningsverschillen werden opgelost door consensus. De opgehaalde gegevens elementen van deze beoordeling onder meer de volgende: (1) de publicatie details, inclusief achternaam eerst auteur, jaar van uitgave, en de herkomst van de onderzochte populatie (2) kenmerken van de onderzochte populatie, met inbegrip van steekproefsgewijze grootte, leeftijd en het stadium van ziekte en (3) HR van het NLR voor OS, DFS en PFS evenals hun 95% CI's en p-waarden en (4) de follow-up tijd (5) cut-off waarden voor een verhoogde HR. Als gegevens voor HR niet beschikbaar was, geëxtraheerd we het totale aantal waargenomen doden en het aantal patiënten in elke groep HR berekenen. Gegevens werden uit de grafische survival plots wanneer data slechts beschikbaar als Kaplan-Meier curves [17]. Als er meerdere schattingen werden gemeld in hetzelfde artikel, hebben we gekozen voor de meest krachtige een (multivariate analyse was superieur aan univariate analyse).

Statistische analyse

HRs en hun 95% KI's uit elke studie waren gebruikt om de samengevoegde HRs berekenen. De heterogeniteit van de gecombineerde HRs werd uitgevoerd met behulp van Cochran's Q-test en I-squared statistieken Higgins '. Een P-waarde < 0,05 werd beschouwd als significant. We gebruikten de random effects model (Der Simonian en Laird methode) als heterogeniteit werd waargenomen (P < 0,05). De vaste effecten model werd toegepast in afwezigheid van tussen-studie heterogeniteit (P≥0.05) [18]. Publicatie vooringenomenheid van de literatuur werd geëvalueerd met behulp Begg's trechter plot en lineaire regressie testen van de Egger en een p < 0,05 werd als significant beschouwd. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van de statistische software Stata (versie 12.0).

Resultaten

Literatuuronderzoek

Een stroomschema van onze literatuuronderzoek wordt getoond in Figuur 1. Wij geïdentificeerd 15 potentieel relevante artikelen over het NLR en de prognose van maagkanker. Drie studies werden uitgesloten als HR niet kan worden berekend door de beschreven methode [19] - [21] en 2 studies werden uitgesloten als nagelaten NLR specifieke gegevens te presenteren voor OS of DFS en PFS [22] - [23]. Een totaal van 10 artikelen [13] - [14], [24] - [31] dat de inclusiecriteria en uitsluitingscriteria opgehaald. Van deze rapporten geselecteerd voor verdere evaluatie, 10 onderzochten de prognostische rol van het NLR voor OS, 3 voor DFS en 2 voor PFS, respectievelijk.

Studiekarakteristiek

De kenmerken van de opgenomen studies werden samengevat in Tabel 1. We verzamelden de gegevens van 10 studies, waarbij in totaal 2952 patiënten betrokken uit de Korea, China, Japan, Italië en Turkije. Behandelmethoden voor negen studies waren chirurgie en chemotherapie. Patiënten van één studie werden behandeld met meervoudige therapie. Vier studies ingeschreven minder dan 200 patiënten en zes studies had meer dan 200 patiënten. Het risico van bias in opgenomen studies werd geschetst op basis van de Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scales. (Tabel 2) HR en 95% CI werden direct in 9 van de geregistreerde cohorten gerapporteerd. Jung et al gepresenteerd aparte cut-off waarde met de cut-off-waarde = 3.0 voor OS en cut-off-waarde = 2,0 voor DFS. In de studie van Jin, HR en 95% CI vóór behandeling werd berekend uit Kaplan-Meier curves.

Resultaten van onderzoek in aanmerking

In de 10 studies evalueren OS, was er geen significante heterogeniteit tussen studies gecategoriseerd NLR (I-kwadraat = 29,8%; p = 0,171). De vaste-effect model werd toegepast op de samengevoegde HR berekenen en het 95% betrouwbaarheidsinterval. De samengevoegde HR van 1,83 (95% CI: 1,62-2,07) aan dat patiënten met verhoogde NLR kortere OS (figuur 2)

Subgroepanalyses werd gedurende OS.. Subgroepanalyses door behandelmethoden toonde aan dat verhoogde het NLR voorspelde slechte prognose bij patiënten behandeld met zowel chirurgie en chemotherapie [(HR = 1,59, 95% CI: (1,30-1,95); HR = 1,82, 95% CI: (1,53-2,15)] . Stratificatie door steekproefomvang, vonden we de samengevoegde HRs was 1,77, 95% CI: (1,54-2,05) voor studies met meer dan 200 gevallen en 1,97, 95% CI: (1,58-2,46) voor studies met minder dan 200 gevallen. uit de resultaten bleek dat een hoge NLR bleef tot een slechtere prognostische marker ongeacht steekproefomvang Stratificatie door cut-off value≤3.0 en cut-off-waarde >zijn;. 3.0, bleek dat de gepoolde HRs was nog steeds een slechte voorspeller voor GC [HR = 1,72, 95% CI: (1,49-1,99)] voor de cut-off value≤3.0 en [HR = 2,14, 95% CI:. (1,70-2,70)] voor de cut-off waarde > 3.0 In de subgroep analyses op geografische regio, vonden we dat verhoogde het NLR was nog steeds een slechte voorspeller voor Oost-patiënten [HR = 1,74, 95% CI: (1,53-1,99)], maar niet voor westerse patiënten [HR = 1,80, 95% CI: (0,65-4,97)] . bij het uitvoeren van subgroepanalyses gestratificeerd TNM stadium, vonden we dat verhoogde het NLR was een negatieve predictor bij patiënten met stadium III of IV [HR ​​= 1.57,95% CI: (1,31-1,87)] en patiënten met stadium I-IV [HR = 2.09,95% CI:. (1,77-2,47)], echter NLR kan een belangrijke prognostische factor voor vroege TNM patiënten met hogere gepoolde HRs (tabel 3) zijn

Meta-regressie was uitgevoerd om de mogelijke bron van heterogeniteit verkennen. De resultaten toonden aan dat TNM stadium (p = 0,049) kan bijdragen aan de bron van de inter-studie heterogeniteit.

Voor DFS en PFS, waren er drie studies rapporteren van de gegevens van NLR voor DFS en twee studies rapporteren van de data van het NLR voor PFS in GC patiënten. De P
waarden tussen-studie heterogeniteit voor DFS en PFS waren (I-squared = 0%; p = 0,565) en (I-squared = 16%; p = 0,275), respectievelijk. Als op het vermogen om DFS, de gecombineerde HR van 1,58 (95% CI: 1,12-2,21) evaluatie bleek dat de hoge NLR hadden significant verband met DFS in GC (figuur 2). Zoals weergegeven in figuur 2, verhoogde NLR voorspelde slechte prognose voor PFS wiens samengevoegde HR was significant op 1,54 (95% CI: 1,22-1,95).

Publication Bias

We pasten trechter percelen en Egger's test om de publicatie voorspanning van de opgenomen studies te evalueren. Zoals getoond in figuur 3, de trechter plot was symmetrisch. Er was geen bewijs voor een aanzienlijke publicatiebias voor OS en DFS, aangezien hun p-waarden voor Egger waren meer dan 0,1.

Discussie

Onze resultaten van deze meta-analyse met inbegrip van 10 studies met 2952 gevallen toonde aan dat verhoogde het NLR werd geassocieerd met OS, DFS en PFS. Subgroep analyses is gebleken dat arme OS met een hoge NLR kon worden gevonden bij patiënten behandeld met zowel chirurgie en chemotherapie. Verhoogde NLR was een belangrijke prognostische marker aan arme OS ongeacht de steekproefgrootte te voorspellen en cut-off-waarden. Toen subgroep werd geanalyseerd per geografisch gebied, vonden we dat verhoogde het NLR was nog steeds een slechte OS voorspeller voor Oost-patiënten, maar niet voor westerse patiënten. Bovendien, wanneer de prognostische betekenis van verhoogde het NLR werd geëvalueerd door TNM stadium, NLR misschien een cruciale voorspellende factor voor de vroege TNM stadium patiënten.

Een chronische ontsteking is bekend dat carcinogenese te bevorderen die bijdragen tot het ontstaan ​​of de progressie van kanker [32]. Tumoren kunnen niet alleen ontwikkelen op de plaatsen van ontsteking, zoals Helicobacter pylori infectie wordt erkend als een veroorzakend middel voor maagkanker [33], maar kunnen ook leiden tot regionale immuunrespons kort ontstekingsfactoren rond de tumor die leiden tot de vorming van een inflammatoire micromilieu. Ontstekingsprocessen altijd gepaard met de progressie van kanker, die kan bijdragen aan het ontstaan ​​van tumoren door het leveren van cytokines, zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), interleukine-18 en matrix metalloproteinases [34] - [36] naar de tumor micro-omgeving die angiogenese bevordert, en bevordert zo tumorgroei en metastase.

In de afgelopen decennia hebben een verscheidenheid aan voorspellers geïdentificeerd en toegepast voor het voorspellen van GC uitkomsten. CEA, Her-2 worden momenteel gebruikt in routine pathologische beoordeling van GC. Ki-67, caspase-3 en p53 zijn ook gerapporteerd geassocieerd met GC overleving [37]. Bovendien is het algemeen bekend dat vandaag miRNAs zeer belangrijke regulerende functies bij kanker. Tot nu toe zijn accumuleren studies de diagnostische en prognostische waarden van miRNAs onderzocht GC. Bijvoorbeeld, Ueda T vastgesteld dat microRNAs differentiële expressie in maagkanker en unieke microRNA's zijn geassocieerd met de progressie en prognose van GC [38]. Echter, de bovengenoemde biomarkers in kankerweefsel onderzocht. Het is dus niet mogelijk om de waarden continu meten gedurende ziekteprogressie. Daarentegen kan NLR als indicator van ontsteking gemakkelijk worden geanalyseerd in plasma of serum, die op grote schaal worden toegepast in de kliniek.

NLR bekend prognostische waarde bij kanker populatie bezitten. Er zijn een aantal mogelijke mechanismen waarmee NLR is geassocieerd met een slechtere uitkomst bij patiënten met kanker. Ten eerste kan de antitumor respons van natural killer cellen en geactiveerde T-cellen worden onderdrukt door verhoogd aantal neutrofielen rond de tumor [39]. Een hoge NLR weerspiegelt zowel een verhoogde neutrofiel-afhankelijke ontstekingsreactie en een verminderde lymfocyten gemedieerde antitumor immuunreactie, waarbij de lymfocyt gemedieerde anti-tumor cellulaire immuunrespons verzwakken en bijdragen aan agressieve tumor biologie, kankerprogressie en slechte prognose. Ten tweede circulerende neutrofielen bij aan tumorgroei en progressie door het produceren van cytokinen, zoals tumornecrosefactor (TNF), IL-1, IL-6 en angiogene factor vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) [40]. Ten derde kan een verlaagd aantal lymfocyten de lymfocyt gemedieerde anti-tumor cellulaire immuunrespons verzwakken. De neutrofielen alleen kan de prognostische informatie van een verminderde lymfocyten bemiddelde immuunrespons niet weerspiegelen, en een lage aantal lymfocyten alleen kan geen afspiegeling van de neutrofielen gedreven tumorgroei proces. Daarom is het waarschijnlijk dat de gecombineerde effecten van neutrofiel en lymfocytopenie leiden tot minimale NLR eventueel de gecombineerde prognostische informatie van deze twee processen weerspiegelen, en zijn een betere voorspeller van uitkomst dan beide.

Er zijn enkele beperkingen in deze studie. Ten eerste is er enige heterogeniteit van onderwerpen voor NLR in het besturingssysteem groep. Heterogeniteit kan worden veroorzaakt door de kenmerken van de patiënt, zoals leeftijd, differentiatie of ziektestadium, afgesneden waarden behandeling die ze zouden ontvangen, de duur van de follow-up, en aanpassingen voor andere cofactoren. Bovendien zijn onze resultaten zullen waarschijnlijk worden beïnvloed door het brede scala van cutoff waarden voor verhoogde het NLR, die van invloed kunnen de positieve associaties tussen NLR en GC prognose. Zo werden cut-off scores van het NLR gedefinieerd als 1.44, 2.5, 3.0, 4.0 of 5.0 door analyse van de ROC-curve, mediaanwaarde of op basis van eerdere studies echter subgroep analyses gestratificeerd cut-off-waarden toonden aan dat de NLR prognostische waarde werd niet wezenlijk aangetast. Ten tweede is het NLR gewoonlijk als een prognostische marker in diverse ziekten die verband houden met overleven, zoals hart- en vaatziekten [41]. Zo kunnen we geen rekening met het NLR als een "predictor" om te overleven, tenzij de betrokken patiënten hebben geen andere ernstige aandoeningen die verband houden met het NLR. Tenslotte werden alleen in het Engels studies opgenomen in deze analyse en kleine studies met nul resultaat de neiging niet bekend te maken die potentiële publicatie vertekening kunnen veroorzaken.

Conclusies

Tot slot, onze meta-analyse, waaronder een gekwantificeerde synthese van alle gepubliceerde studies toonden dat verhoogde NLR een slechte voorspellende waarde voor overleving bij patiënten met maagkanker. De cruciale rol van het NLR in de prognose van kanker kan bijdragen aan de klinische bruikbaarheid. Gezien de beperkingen van de huidige meta-analyse, moet verder onderzoek met grootschalige en standaard een onderzoek ingesteld.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
PRISMA checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111906.s001
(DOC)

Dankwoord

We willen graag erkennen Dr. Zhu-Qing Liu voor statistische advies.

• PLoS ONE: clinicopathologische en prognostische betekenis van CD24 overexpressie bij patiënten met maagkanker: A Meta-Analysis
• PLoS ONE: Mechanismen van GOLPH3 geassocieerd met de progressie van maagkanker: A Preliminary Study