PLoS ONE: прогностическое значение Соотношение Нейтрофильная лимфоцитов у пациентов с раком желудка: мета-Analysis

Абстрактный

Фон

Несколько исследований показали, что соотношение нейтрофилов лимфоцитов (NLR) могут быть связаны с прогнозом рака желудка (GC), но результаты противоречивы.

Методы
<р> Это исследование было проведено с целью оценить прогностическое значение соотношения нейтрофилов лимфоцитов ГК во всех имеющихся исследований. Мы провели опрос 2 медицинских баз данных, PubMed и EMBASE, чтобы identifyall соответствующие исследования. Данные были получены в результате исследований, сравнивающих общей выживаемости (ОВ), выживаемость без признаков заболевания (ДФС) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с GC.

Результаты
<р> Десять исследования (п = 2952) оценили роль РНБ как предиктором исхода были вовлечены в этот мета-анализ (10 для ОС, 3 для DFS и 2 для PFS). В целом и выживаемость без признаков заболевания были значительно лучше у пациентов с низким значением NLR и объединенные HRs было особенно заметно на 1.83 ([95% ДИ], 1.62-2.07) и 1.58 ([95% ДИ], 1.12-2.21), соответственно. Для выживаемости без прогрессирования, то суммарное отношение опасности NLR было особенно заметно на 1.54 ([95% ДИ], 1.22-1.95). Никаких доказательств существенной неоднородности или ошибки публикации для ОС и DFS не был замечен ни в одном из включенных исследований.

Заключение
<р> Этот мета-анализ показал, что повышенная NLR может быть связано с плохим прогнозом для пациенты с GC
<р> Образец цитирования: Чжан. X, Чжан W, Фэн Lj (2014) прогностическое значение Нейтрофильная Соотношение лимфоцитов у пациентов с раком желудка: мета-анализ. PLoS ONE 9 (11): e111906. DOI: 10.1371 /journal.pone.0111906
<р> Редактор: Масару Като, Национальный центр рака, Япония
<р> Поступило: 25 июля 2014 года; Принято: 2 октября 2014 года; Опубликовано: 17 ноября 2014
<р> Copyright: © 2014 Чжан и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник приписывают наличие
<р> Data:. авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводы полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные находятся в работе
<р> Финансирование:.. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> Конкурирующие интересы:. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> Несмотря на заболеваемость раком желудка снижается, она остается одной из наиболее частых причин связанных с раком смерти во всем мире [1]. Заболеваемость раком желудка колеблется в широких пределах в различных регионах и особенно часто встречается в Восточной Азии [2]. В Китае, где рак желудка является эндемическим заболеванием, больше пациентов диагностированы в средней или поздней стадии, что отражается на бедных общей выживаемости. Хотя были достигнуты большие успехи в диагностических и лечебных технологий, большинство пациентов желудка до сих пор имеют либо региональное или отдаленное метастатического с 5-летней общей выживаемости менее 10% [3]. Поэтому важно определить прогностические факторы для этих пациентов, чтобы выбрать пациентов для лечения портного. До сих пор, прогноз значение состояния лимфатических узлов [4], глубина опухолевой инвазии [5], и макроскопического размера опухоли [6], хорошо известны в GC. Кроме того, возвышений в сыворотке крови маркеров опухоли также может быть независимым предиктором неблагоприятного прогноза [7]. Тем не менее, ни один из них не было доказано, что достаточно эффективным для клинического применения. В последнее время, установленные системное воспаление на основе прогностические оценки были изучены широко, такие как NLR и сывороточного С-реактивного белка (CRP). CRP является белок ответ острой фазы, которая была доказана, чтобы быть независимым прогностическим фактором для выживания в злокачественности [8]. Тем не менее, СРБ обычно не измеряется во многих больницах, и уровень СРБ показывает неспецифическое изменение после лечения [9]. NLR могут быть предложены как баланс между про-опухолевого воспалительного статуса и противоопухолевого иммунного статуса. У пациентов с повышенным уровнем NLR имеют относительную лимфоцитопению и нейтрофилов лейкоцитоз в пользу protumor воспалительной реакции, которая получила свое прогностическое значение у пациентов с колоректальным раком [10], рак легкого [11], протока поджелудочной железы аденомы [12] и т.д. Повышенный уровень NLR у пациентов GC может предсказать клинический исход хуже [13], в то время как некоторые авторы не согласны с прежними результатами [14]. Цель данного исследования состояла в том, чтобы всесторонне и количественно суммировать глобальные результаты, чтобы оценить его прогностическое значение для пациентов с GC.

Методы

Стратегия поиска и критерии приемлемости
<р> Этот мета -анализ был выполнен в соответствии с пунктами Preferred отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA) руководящих принципов [15]. Систематический поиск литературы соответствующих исследований было проведено в PubMed и EMBASE до июня 2014 г. Мы использовали следующие условия поиска без ограничений: "NLR", "нейтрофилы соотношение лимфоцитов", "соотношение нейтрофилов лимфоцитов", "прогноз" и "желудка рак "или" ГК ". Кроме того, ссылки на списки отобранных статей были также рассмотрены для выявления каких-либо исследований, которые не были определены из предварительных поисков литературы. Исследования были включены, если они отвечают следующим критериям: (1) у пациентов с раком желудка в исследованиях были гистологически подтверждены (2) были зарегистрированы значения соотношения нейтрофилы лимфоцитов (3) они оценивали corelation между отношением нейтрофилов лимфоцитов и исход выживания GC и (4), если коэффициенты риска исследований "(часы) не были непосредственно repored, оценка HR может быть реконструировать другие данные. Статьи были исключены из мета-анализа на основе следующих критериев: (1) письма, резюме конференций, редакционные, обзорные статьи, а не полный текст на английском языке, исследования на раковых клетках и животной модели и не относящихся к делу исследований (2) исследования имели перекрытие или дублирующие данные (3) исследования не представил отрезанную значение для повышенной РНБ.

оценки качества
<р> качество исследований оценивали по шкале Newcastl-Ottawa оценки качества (NOS) [ ,,,0],16] двумя рецензентами (Xi Z и Вэй Z). Эта шкала включает в себя три аспекта оценки: выбор, сопоставимости и результаты между делом группы и контрольной группы. Исследования, в которых набрал ≥6 были назначены в качестве высококачественных исследований. Любые разногласия решались путем обсуждения.

Извлечение данных
<р> Два исследователя независимо друг от друга оценивали и извлекали данные. Все исследования были дважды проверены как и разногласия были урегулированы на основе консенсуса. Извлеченные элементы данных этого обзора были включены следующие: (1) Сведения о публикации, в том числе фамилии первого автора, года издания, и происхождение исследуемой популяции (2) характеристики исследуемой популяции, в том числе размер выборки, возраста и стадии болезни и (3) HR РНБ для OS, DFS и выживаемости без прогрессирования заболевания, а также их 95% ДИ и значения р и (4) время наблюдения (5) Пороговые значения для повышенной ЧСС. Если данные по HR не был доступен, мы извлекли общее число наблюдаемых случаев смерти и число больных в каждой группе для расчета HR. Данные были извлечены из графических участков выживания, когда данные были доступны только как Каплана-Мейера [17]. Если несколько оценок были сообщены в той же статье, мы выбрали самый мощный (многомерный анализ был выше однофакторного анализа).

Статистический анализ
<р> HRs и их 95% ДИ от каждого исследования были используется для расчета объединенные часов. Неоднородность комбинированных HRs проводили с использованием критерий кохрена и статистика Хиггинса I-квадрат. Значение Р &л; 0,05 считали достоверными. Мы использовали модель случайных эффектов (Der Симонян и метод Laird), если наблюдалась гетерогенность (Р &лт; 0,05). Модели фиксированных эффектов была применена при отсутствии между исследованиями гетерогенности (P≥0.05) [18]. Публикация смещения литературы оценивалась с использованием воронки участок Begg в и линейной регрессии тест Эггера и р &лт; 0,05 считается значительным. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения Stata статистической (версия 12.0).

Результаты

Литература Поиск
<р> Блок-схема нашего поиска литературы показано на рисунке 1. Мы определили 15 потенциально соответствующие статьи, касающиеся NLR и прогноза рака желудка. были исключены в качестве HR Три исследования не могут быть вычислены с помощью описанного метода [19] - [21] и 2 исследования были исключены, как не представил NLR конкретных данных для ОС или DFS и выживаемости без прогрессирования заболевания [22] - [23]. В общей сложности 10 статей [13] - [14], [24] - [31], что встретил включение и критерии исключения были извлечены. Из этих докладов, отобранных для дальнейшей оценки, 10 исследовали прогностическую роль РНБ для ОС, 3 для DFS и 2 для PFS, соответственно.

Исследование характеристики
<р> Характеристики включенных в обзор исследований были обобщены в таблице 1. Мы собрали данные из 10 исследований, которые включали в общей сложности 2,952 пациентов из Кореи, Китая, Японии, Италии и Турции. Методы лечения для девяти исследований были хирургия и химиотерапия. Пациенты одного исследования были обработаны с помощью множественной терапии. Четыре исследования были включены менее 200 пациентов и шесть исследований было более 200 пациентов. Риск смещения в включенных исследованиях была изложена на основе оценки качества Ньюкасл-Оттава Весы. (Таблица 2) HR и 95% ДИ были представлены непосредственно в 9 из охваченных когорт. Юнг и др представлен отдельный отсечения значение с отсечения значение = 3.0 для операционной системы и значения отсечения = 2.0 для DFS. В исследовании Jin, HR и ее 95% ДИ до начала лечения рассчитывали из кривых Каплана-Мейера.

Результат от приемлемых исследований
<р> В 10 исследованиях по оценке ОС, не было никакого существенного гетерогенность между исследованиями по категориям NLR (I-квадрат = 29,8%; р = 0,171). Модель с фиксированной эффект был применен для расчета Отстоявшийся HR, а его 95% ДИ. Объединенный HR 1,83 (95% ДИ: 1.62-2.07) показали, что у пациентов с повышенным уровнем NLR имеют более короткую ОС (рисунок 2)
<р> Подгруппа анализ был проведен для ОС.. Подгруппа анализ методами лечения показали, что повышенная NLR предсказывали плохой прогноз у пациентов, получавших как хирургии и химиотерапии [(ОР = 1,59, 95% ДИ: (1,30-1,95), HR = 1,82, 95% ДИ: (1.53-2.15)] . Расслоение по размеру выборки, мы обнаружили, что объединенные ОР 1,77, 95% ДИ: (1.54-2.05) для проведения исследований с более чем 200 случаев и 1,97, 95% ДИ: 1.58-2.46 () для исследований с менее чем 200 случаях. результаты показали, что высокая NLR оставалась быть хуже прогностическим маркером независимо от размера образца стратификации пороговым value≤3.0 и значение отсечки >. 3.0, было обнаружено, что объединенные HRs был еще плохим прогностическим для GC [HR = 1,72, 95% ДИ: (1.49-1.99)] для отсечения value≤3.0 и [ОР = 2,14, 95% ДИ:. (1.70-2.70)] для отсечения значения &Гт 3.0 В анализе подгрупп по географическим область, мы обнаружили, что повышенное NLR был еще плохим прогностическим для восточных пациентов [ОР = 1,74, 95% ДИ: (1.53-1.99)], но не для западных пациентов [ОР = 1,80, 95% ДИ: (0.65-4.97)] . при проведении анализа подгрупп расслаивается на стадии TNM, мы обнаружили, что увеличение NLR был отрицательным прогностическим у пациентов со стадией III или IV [ОР = 1.57,95% ДИ: (1.31-1.87)] и пациентов со стадией I-IV [HR = 2.09,95% CI:. (1.77-2.47)], однако, NLR может быть более важным прогностическим фактором для ранних пациентов стадии TNM с более объединенным часов (таблица 3)
<р> Мета-регрессионный также проводится с целью изучения потенциального источника гетерогенности. Результаты показали, что TNM стадия (р = 0,049) может внести свой вклад в источник между исследуемой неоднородностью.
<Р> Для ДФС и выживаемости без прогрессирования заболевания, были три исследования отчетности данные NLR для ДФС и два исследования представления данных РНБ для выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с GC. значения P
между исследованиями гетерогенность для ДФС и выживаемости без прогрессирования заболевания были (I-квадрат = 0%; р = 0,565) и (I-квадрат = 16%; р = 0,275), соответственно. Что касается способности оценивать ДФС, комбинированный HR 1,58 (95% ДИ: 1.12-2.21) показали, что высокая NLR имела существенные отношения с ДФС в GC (Рисунок 2). Как показано на рисунке 2, повышенный уровень NLR предсказал плохой прогноз для выживаемости без прогрессирования заболевания, чей HR объединяли было особенно заметно на 1,54 (95% ДИ: 1.22-1.95).

Публикация Уклон
<р> Мы применили воронки и участки Эггера тест для оценки систематической ошибки включенных исследований. Как показано на рисунке 3, воронка участок был симметричным. Там не было никаких доказательств для значительного смещения издания для ОС и ДПП, так как их значения р для Egger были более чем 0,1.

Обсуждение
<р> Наши результаты этого мета-анализа, в том числе 10 исследований с 2952 случаев показали, что повышенное NLR был связан с OS, DFS и выживаемости без прогрессирования заболевания. Анализ в подгруппах показал, что плохая ОС с высокой РНБ можно было бы узнать у пациентов как с хирургии и химиотерапии. Повышенные NLR был значительным прогностическим маркером для предсказания плохой ОС независимо от размера выборки и Пороговые значения. Когда подгруппа была проанализирована по географическим регионам, мы обнаружили, что повышенное NLR был еще беден OS предсказателем для восточных пациентов, но не для западных пациентов. К тому же, когда прогностическое значение повышенной NLR оценивали по стадии TNM, NLR может быть более важным прогностическим фактором для ранних пациентов стадии TNM.
<Р> Хроническое воспаление известно содействовать канцерогенеза способствует начала или прогрессирования рака [32]. Опухоли могут не только развиваться на участках воспаления, таких как хеликобактерной инфекции признана возбудителем рака желудка [33], но они также могут спровоцировать региональный иммунный ответ и освобождение факторов воспаления вокруг опухоли, которые приводят к образованию воспалительное микроокружение. Воспалительные процессы всегда сопровождает с прогрессированием рака, которые могут внести свой вклад в онкогенеза, снабжая цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), интерлейкина-18 и матриксных металлопротеиназ [34] - [36] к опухоли микроокружения, что стимулирует ангиогенез, и таким образом, способствует росту опухоли и метастазирование.
<р> В последние десятилетия множество предсказателей были идентифицированы и применены для прогнозирования результатов GC. CEA, Her-2 в настоящее время используются в рутинной патологической оценки GC. Ki-67, каспазы-3 и р53 также сообщалось, связанные с выживанием GC [37]. Кроме того, хорошо известно, что сегодня микроРНК имеют очень важные регулирующие функции в рак. До сих пор, аккумулирующие исследования изучали диагностические и прогностические значения микроРНК в GC. Например, Ueda T обнаружили, что микроРНК выражены по-разному в рака желудка и уникальных микроРНК связаны с прогрессированием и прогноза GC [38]. Тем не менее, вышеупомянутые биомаркеры должны быть исследованы в раковых тканях. Таким образом, невозможно контролировать их уровни непрерывно в течение прогрессирования заболевания. В противоположность этому, NLR как показатель воспаления может быть легко проанализированы в плазме или сыворотке крови, что может быть широко применяется в клинике.
<Р> NLR, как известно, обладают прогностической значимостью в популяции рака. Есть несколько возможных механизмов, с помощью которых РНБ связана с худшими исходом у пациентов с раком. Во-первых, противоопухолевые ответы естественных клеток-киллеров и активированных Т-клеток может быть подавлен увеличением числа нейтрофилов вокруг опухоли [39]. Высокий NLR отражает как повышенную нейтрофильной-зависимого воспалительного ответа и опосредованной противоопухолевой иммунной реакции уменьшилось лимфоцитов, что может ослабить лимфоцита-опосредованной противоопухолевый клеточный иммунный ответ и способствуют агрессивной биологии опухоли, прогрессирования рака и плохим прогнозом. Во-вторых, циркулирующих нейтрофилов способствует росту и прогрессии опухоли путем продукции цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО), IL-1, IL-6 и ангиогенного фактора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [40]. В-третьих, сокращение числа лимфоцитов может ослабить лимфоцит-опосредованный противоопухолевый клеточный иммунный ответ. рассчитывать нейтрофилы само по себе может не отражать прогностическую информацию о пониженной лимфоцит, опосредованного иммунного ответа, а также низкое количество лимфоцитов в одиночку не может отражать процесс роста опухоли нейтрофилов приводом. Таким образом, вполне вероятно, что совокупный эффект нейтрофилезом и Лимфоцитопения приводят к высокой NLR, которые могут отражать комбинированные прогностическую информацию из этих двух процессов в, и быть более сильным предиктором исхода, чем в одиночку.
<Р> Есть некоторые ограничения в данном исследовании. Во-первых, есть некоторая разнородность предметов для РНБ в группе OS. Неоднородность может быть вызвана особенностями пациентов, таких как возраст, дифференциации или стадии заболевания, отрезанные ценностей, лечение они могли получить, продолжительность наблюдения и корректировки для других кофакторов. Более того, наши результаты, скорее всего, будут затронуты в широком диапазоне значений среза для повышенной NLR, которые могут повлиять на положительные ассоциации между РНБ и GC прогнозом. Например, отрезные десятки NLR были определены как 1.44, 2.5, 3.0, 4.0 или 5.0 путем анализа кривой ROC, медианное значение или на основе предыдущих исследований, однако, анализ подгрупп стратифицированная по пороговым значениям показали, что NLRs прогностическим значение не влияет существенно. Во-вторых, NLR, как правило, рассматривается в качестве прогностического маркера при некоторых заболеваниях, которые связаны с выживанием, таких как сердечно-сосудистых заболеваний [41]. Таким образом, мы не можем рассматривать NLR как "предсказатель" для выживания, если вовлеченные пациенты не имеют другие серьезные заболевания, связанные с РНБ. И, наконец, только на английском языке исследования были включены в этот анализ и небольшие исследования с нулевыми результатами, как правило, не будут опубликованы, что может привести к потенциальной систематической ошибки.

Выводы

В заключение наш мета-анализ, в том числе количественного синтеза всех опубликованных исследований, показали, что повышенное NLR был плохим прогностическим фактором выживаемости больных раком желудка. Решающая роль РНБ в прогнозе рака может внести свой вклад в его клиническую полезность. Учитывая ограничения настоящего мета-анализа, дальнейшие исследования с крупномасштабных и стандартных исследований должны быть проведены.

Поддержка Информация
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0111906.s001
(DOC)

Выражение признательности
<р> Мы хотели бы иметь в виду д-р Чжу-Цин Лю для статистического совета.

• PLoS ONE: клинико-патологическими и прогностическое значение CD24 сверхэкспрессии у больных с раком желудка: мета-…
• PLoS ONE: Механизмы GOLPH3, связанных с прогрессированием рака желудка: Предварительное исследование