HER2 expresie a príslušné klinicko-patologické rysy v žalúdku a gastroezofageálneho spojenia adenokarcinóm v čínskom population

HER2 expresie a príslušných klinicko-funkcií v žalúdku a gastroezofageálneho spojenia adenokarcinóm v čínskej populácie
abstraktné
pozadia
s rôznymi kritériami imunohistochémia skórovanie a pacientom kohorty, HER2-pozitivity u rakoviny žalúdka (GC) a gastroezofageálneho spojenia (ġej) adenokarcinóm boli hlásené so širokým rozsahom. V poslednej dobe štandardizovaná bodovacích kritérií pre GC a rakovina ġej stanovené a odporučené. V tejto štúdii, frekvencia HER2 expresie a vzťah medzi expresiou HER2 a klinicko-funkcií boli témou veľkej skupiny čínskeho GC a pacientov s rakovinou ġej.
Metódy
celkom 1463 pacientov, vrátane 929 a primárnej GC 534 primárnej ġej adenokarcinóm, bola retrospektívne analyzovaná na zvýšenej expresie HER2 imunohistochemicky (IHC). Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH
) analýzy bol použitý pri 308 GC a ġej prípadoch adenokarcinóme posúdiť amplifikácie génu HER2
.
Výsledky
zvýšenej expresie HER2 (3+) bola zistená u 9,8% karcinómov a častejšie pozorované v prípadov rakoviny ġej, v črevnom typu, a v studni alebo mierne diferencovanej typu (P
= 0,003, 0,000 a 0,000, v danom poradí). HER2 nejednoznačné (2+) bola zistená u 14,4% prípadov. Čo sa týka 308 analyzovaných prípadov FISH, 39 (z 40, 97,5%), IHC 3+ prípadov, 11 (z 38, 28,9%), IHC 2+ prípadoch, a 3 (230, 1,3%) IHC 1 + /0 prípadov ukázal amplifikácie génu HER2
. bola preukázaná vysoká miera zhoda (98,5%) medzi IHC a FISH.
Závery
Približne 10% čínskych pacientov s primárnou GC a ġej adenokarcinóm boli HER2-pozitívnych na IHC. Zvýšená expresia HER2 bola spojená s ġej mieste, črevnej rakoviny subtyp a dobre alebo stredne diferencovaných karcinómov
Virtuálna diapozitívy
virtuálny snímka (y) tohto článku možno nájsť tu :. Http: //www. Diagnosticpathol nika. diagnomx. eu /vs /1935951199941072.
Kľúčové
HER2 karcinóm žalúdka Gastroesophageal križovatka adenokarcinóm chineses klinicko k dispozícii pozadí
Žalúdočné rakoviny (GC) je štvrtým najčastejšie diagnostikovaná rakovina a druhou najčastejšou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou po celom svete [1]. Bolo navrhnuté, že je výskyt gastroezofageálneho spojenia (ġej) adenokarcinóme bola v posledných rokoch vzrástol [2, 3]. Napriek určitému pokroku v prevencii a liečbe rakoviny žalúdka, 5-ročné prežitie zostáva okolo vo väčšine častí sveta 20%. HER2 je teraz dobre uznávaná ako kľúčový faktor vo vývoji niektorých pevných ľudských nádorov, najmä u karcinómu prsníka. HER2
amplifikácie génu a proteínu nadmerná expresia, ktoré sa vyskytujú v 20% až 25% pacientov s rakovinou prsníka, ktoré boli uznané ako prognostických a prediktívnych markerov pre liečbu [4]. boli stanovené niekoľko detekčných metód, aby preskúmala HER2
stav génu a proteínová expresia [5-8]. Trastuzumab, rekombinantná monoklonálna protilátka namierená proti proteínu HER2, je teraz aplikovaný nielen v prípadoch, s metastatickým karcinómom prsníka, ale aj na lokalizované prípadoch ako adjuvantnej terapie [9, 10]. Nedávna štúdii fázy III, (Toga) bolo zistené, že kombinovaná liečba s trastuzumabom a chemoterapia výrazne zlepšila prežitie u pacientov s pokročilou rakovinou GC alebo ġej s zvýšenej expresie HER2 [11]. Tak, trastuzumab bol nedávno schválený na liečbu metastatického adenokarcinómu žalúdka a ġej v mnohých krajinách [12-17].
Hoci mnoho štúdií predtým hodnotený stav HER2 v GC, kohorty pacientov a bodového sa menili, čo vedie nezrovnalosti v HER2-pozitivity v rozmedzí od 4% do 53%, s priemerom 18% [18]. Štúdia Toga vyvinul novú sadu kritérií IHC bodových na základe štúdie Hofmann et al. [19] a zistilo sa HER2-pozitívnych (definované ako IHC 3+ alebo IHC 2 + /FISH +) nádory v 16% prípadov metastatických GC. Účinnosť trastuzumabu pre liečbu metastatické GC s nadmernou expresiou HER2 preukázaná v štúdii Toga je tiež sľubné pre resekabilním HER2-pozitívnym karcinómom žalúdka. Avšak, niekoľko štúdií boli vykonané skúmať početnosť HER2-pozitívnych nádorov stanovuje nové kritérií resekabilním karcinómu žalúdka [20, 21], a to najmä vo veľkom čínskom kohorty. V tejto štúdii, IHC analýza podľa štandardizovaných Kritériá hodnotenia bola použitá pre hodnotenie výskytu HER2-pozitivity v primárnom resekované GC a karcinómov ġej v C9pt >? Vzťah medzi zvýšenej expresie HER2 a amplifikácia génu bola tiež skúmaná v GC a ġej . adenokarcinóm
Metódy
Vzorky
celkom 1463 pacientov s primárnou GC alebo ġej adenokarcinóm, ktorí dostávali kuratívne chirurgický zákrok (bez histórie neoadjuvantnej chemoterapii) v Cancer Institute & Nemocnica Čínskej akadémie lekárskych vied (CICAMS), Peking, Čína, medzi augustom 2009 a februárom 2012, bola zaradená do tejto retrospektívnej štúdie. Všetky vzorky nádorov boli fixované v 10% neutrálnom pufrovanom formalínu na 24-48 hodín a vložené do parafínu a rutinne diagnostikovaná v oddelení patológie, CICAMS Pekingu. Protokol štúdie bol schválený Institutional Review Board (IRB). Pacienti 'lekárske záznamy boli preskúmané na získanie pacientov klinicko-parametre, vrátane veku pri stanovení diagnózy, pohlavie, umiestnenie nádoru, histologické klasifikácie a patologickým TNM štádiu. Histologické klasifikácia bola stanovená podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) klasifikáciu a Lauren klasifikácie.
Imunohistochémia
Automated IHC bola vykonávaná na 4-um silné oddiely s použitím automatických prezentáciách Stainer, Benchmark XT Ventana (Ventana Medical Systems , Tucson, AZ, USA), podľa inštrukcií výrobcu, a to za Ventana CONFIRM ™ HER2 /neu (4B5) králičie monoklonálna primárna protilátka. HER2 IHC bola hodnotená pomocou bodovacej schéma navrhnuté Hofmann a kol. [19] v Toga kohorte karcinómu žalúdka (Toga skóre) a Ruschoff et al. [22] nasledujúcim spôsobom: 0, žiadne farbenie alebo reakcie na membráne < 10% nádorových buniek; 1+ Slabé /ťažko rozoznateľné reakcie na membráne u ≥ 10% nádorových buniek (bunky reagujú len na časti svojej membrány); 2+, slabý až stredne kompletné, bazolaterálnou, alebo laterálnej reakcie na membráne ≥ 10% nádorových buniek; a 3+, kompletné, bazolaterálnou, alebo laterálnej reakciou na membráne silnej intenzity ≥ 10% nádorových buniek. Vzorky
bodovania IHC 0 alebo 1+ IHC boli považované za negatívne na zvýšenej expresie HER2, zatiaľ čo vzorky bodového IHC 3+ boli považované za pozitívne pre zvýšené expresie HER2. Vzorky bodovania IHC 2+ boli považované za nejednoznačné za zvýšenej expresie HER2.
Fluorescenčné in situ hybridizácia
fluorescenčnej in situ hybridizácia
(FISH) analýza bola vykonaná pomocou súpravy na PathVysion HER2 DNA sondou a postupov (Vysis /Abbott, Abbott Park, IL, USA). Súprava obsahuje dva fluorochrómy značené DNA sondy LSI HER2 (značená SpectrumOrange) a CEP17 (chromozóm 17 výpočet sondy, značené SpectrumGreen). Predbežná úprava bola vykonaná s Parafín predčistenia Kit (VysisAbbott). HER2 signály a signály CEP17 20 jadier invazívnych nádorových buniek v dvoch rôznych oblastiach boli počítané s použitím Zeiss AxioImager M2 vhodným pre epifluorescenčné mikroskopom (Zeiss Carl, Oberkochen, Nemecko), vybaveného cieľom x 100 olejovým a 4 ', 6'-diamidínov -2-fenylindol (DAPI) /Spectrum zelená /oranžová jednolôžkové a trojlôžkové pásmových filtrov. HER2 /chromozómu 17 pomery boli interpretované nasledovne: a HER2 /CEP17 pomer vyšší ako 2,2 bola definovaná ako amplifikácie HER2
génu, zatiaľ čo pomer < 1,8 bola definovaná ako bez amplifikácie HER2
génu. Keď bol pomer medzi 1,8 a 2,2, signály v ďalších 20 jadrách boli počítané a pomer HER2 /CEP17 v celkovo 40 jadier bola stanovená. Keď bol pomer ≥2.0, to bolo definované ako amplifikácie HER2
génu; v opačnom prípade bola definovaná ako bez amplifikácie HER2
génu.
Štatistická analýza
Štatistická analýza bola vykonaná s použitím testu chí-kvadrát pre analýzu súvislosti medzi stavom HER2 a klinicko parametrov. P Č
hodnota menšia ako 0,05 bola považovaná za významnú. Dáta boli analyzované s použitím SPSS štatistického softvér pre Microsoft Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Výsledky
zvýšenej expresie HER2 a klinicko-charakteristikami
celkom 1463 pacientov, bola hodnotená IHC analýzy. klinicko-patologické charakteristika pacientov sú uvedené v tabuľke 1. Ich priemerný vek bol 58 rokov (v rozmedzí 20 až 82 rokov), s mužským prevahou (75,5%). Zo všetkých pacientov bolo 650 prípadov (44,4%) črevnej typu podľa klasifikácie Lauren, 564 prípadov (38,6%) rozptýleného typu, a 249 prípadov (17%) zmiešaného typu. Pokiaľ ide o umiestnenie nádoru, približne dve tretiny nádorov boli primárnej rakoviny žalúdka (63,5%), a jedna tretina sa primárne ġej adenokarcinómy (36,5%). Nádory boli zle diferencovaný 73,1%, mierne diferencované 25,2%, a dobre rozlíšené 1,7%. Celkovo možno povedať, väčšina pacientov na patologické štádium T3 (73,4%), s 14,1%, 10%, a 2,5% v prvom stupni T1, T2 a T4, v danom poradí. Pokiaľ ide o patologickú N fázy, došlo k približne rovnomerné rozdelenie pacientov na N0, N1, N2, N3 alebo stupňoch (28,1%, 16,1%, 20,9%, 34,9%, v danom poradí). Väčšina pacientov (97,7%) nemal vzdialený metastases.Table 1 Korelácia medzi stavom HER2 expresie a klinicko-parametrov
Celkové
HER2
HER2

HER2
Nadprodukcie
Equivocal
Záporná hodnota P
patologický rys
n = 1463
n = 143 (%)
n = 211 (%)
n = 1109 (%)
vek v čase stanovenia diagnózy
0,102
≥60 rokov
683
80 (11,7)
108 (15,8)
495 (72,5) Hotel < 60 rokov
780
63 (8,1)
103 (13,2)
614 (78,7)
sex
0.344
Muž
1104
109 (9,9)
171 (15,5)
824 (74,6)
Žena
359
34 (9,5)
40 (11,1)
285 (79,4)
Tumor umiestnenie
0,003
GC
929
65 (7.0)
121 (13.0)
743 (80,0)
ġej
534
78 (14,6)
90 (16,9)
366 (68,5)
nádoru subtyp
(Lauren klasifikácia )
0,000
Črevné
650
109 (16,8)
111 (17,1)
430 (66,2)
Difúzna
564
13 (2.3)
63 (11,2)
488 (86,5)
Mixed
249
21 (8,4)
37 (14,9)
191 (76,7)
diferenciácie nádoru
0,000
No
25
4 (16)
9 (36)
12 (48)
Stredne
369
74 (20,1)
70 ( 19,0)
225 (61,0)
Zle
1069
65 (6.1)
132 (12,3)
872 (81,6)
pT stave
0,053
PT1
206
16 (7,8)
33 (16,0)
157 (76,2)
pt2
147
23 (15,6)
28 (19,0)
96 (65,3)
PT3
1074
102 (9,5)
145 (13,5)
827 (77,0)
PT4
36
2 (5,6)
5 (13,9)
29 (80,6)
stav PN
0,074
pN0
411
39 (9,5)
66 (16,1)
306 (74,5 )
PN1
235
27 (11,5)
42 (17,9)
166 (70,6)
PN2
306
20 (6,5)
42 ( 13.7)
244 (79,7)
PN3
511
57 (11,2)
61 (11,9)
393 (76,9)
pM stav
0,571
pm0
1429
140 (9.8)
119 (8.3)
1080 (75,6)
PM1
34 Sims 3 (8,8)
2 (5,9)
29 (85,3)
pTNM etapy
0,327
IA
162
14 (8,6)
29 (17,9)
119 (73,5)
IB
93
8 (8,6)
17 (18,3)
68 (73,1)
IIA
201
25 (12,4)
33 (16,4)
143 (71,1 )
IIB
230
25 (10,9)
34 (14,8)
171 (74,3)
IIIA
264
15 (5,7)
37 ( 14.8)
212 (80,3)
IIIB
455
51 (11,2)
56 (12,3)
348 (76,5)
IIIC
24
2. (8.3) Sims 3 (12,5)
19 (79,2)
IV
34 Sims 3 (8,8)
2 (5,9)
29 (85,3)
Of na 1463 pacientov, 143 (9,8%) pacientov boli hodnotené ako zvýšené expresie HER2 (3+), zatiaľ čo 211 (14,4%) a 1109 (1463, 75,8%) boli nejednoznačné a negatívne. Tabuľka 1 sumarizuje stav HER2 expresie podľa podskupín. HER2 bol nadmerne vystavený (skóre 3+) na 7,0% (65/929) prípadov GC a 14,6% (78/534) z ġej prípadov adenokarcinómu (obrázok 1A). Nejednoznačné vyjadrenie (2+) proteínu HER2 bola pozorovaná u 13,0% (121/929) prípadov GC a 16,9% (90/534) zo ġej prípadov adenokarcinómu (Obrázok 1B). HER2 bola záporná (1 + /0) do 80,0% (743/929) prípadov GC a 68,5% (366/534) vzoriek ġej adenokarcinóm (obrázok 1C a D). Zistilo sa, že významný rozdiel vo zvýšenej expresie HER2 medzi GC a ġej adenokarcinómov (7,0% verzus 14,6%, P Hotel &0,05). Zvýšená expresia HER2 bola spojená s črevnou typu karcinómov podľa klasifikácie Lauren (P Hotel < 0,001): 16,8% v črevnom oproti 2,3 /8,4% v Difúzne /rakovín zmiešané typu. Zvýšená expresia HER2 bol tiež v korelácii s dobre alebo stredne diferencovaných karcinómov podľa klasifikácie WHO. Nebola pozorovaná korelácia medzi HER2 nadmerne vystavený, a nie nadmerne vystavený prípady z hľadiska veku, pohlavia, PT, n, m faktory, alebo patologickým TNM štádiu. Obrázok 1 Reprezentatívne prípady IHC farbenie a analýzy ryby v GC a ġej adenokarcinóm. A. HER2 IHC farbenie ukazuje kompletné, bazolaterálnou, alebo laterálnej reakciou na membráne silnej intenzity (3+) v nádorových bunkách (pôvodné zväčšenie x 40). B. HER2 IHC farbenie ukazuje slabý až stredne kompletné, bazolaterálnou, alebo laterálnej reakciou na membráne (2+) v nádorových bunkách (pôvodné zväčšenie, x 100). C. Slabé /ťažko rozoznateľné reakcie na membráne (1+) v nádorových bunkách (pôvodné zväčšenie, x 200). D. v nádorových bunkách nie je farbenie (0) (pôvodné zväčšenie, x 200). E. GC prípad amplifikácie HER2 pomocou analýzy FISH. Zelené signály sa vzťahujú k referenčnému sondu Chr. 17 Centromera, zatiaľ čo červená signály sú cieľom sonda pre HER2
. F. GC prípad bez amplifikácie HER2 pomocou analýzy FISH.
Zhoda HER2 IHC a analýza FISH
FISH bola vykonaná u 308 náhodne vybraných GC a ġej adenokarcinómu prípadoch, vrátane 40 prípadov s nadmernou expresiou HER2 (IHC 3+), 38 prípadov s nejednoznačné (IHC 2+) a 230 prípadov s negatívnou (IHC 1 + /0) HER2 expresie. HER2
amplifikácia bola pozorovaná u 97,5% (39/40) HER2 IHC 3+ prípadov, 28,9% (11/38) HER2 IHC 2+ prípadov a 1,3% (3/230) HER2-negatívne (1 + /0) puzdra, ukazujúci mieru zhoda 98,5% medzi IHC a FISH (tabuľka 2) (obr 1E a F) .Table 2 korelácia medzi nadmernou expresiou HER2 a amplifikácie génu v GC a ġej adenokarcinóm
FISH

IHC
Celkom
3+
2+
1 + /0

Amplification
39 (97,5%)
11 (28,9%) Sims 3 (1,3%)
53
Nie zosilnenie
1 (2,5%)
27 (71,1% )
227 (98,7%)
255
Celkom
40
38
230
308
Diskusia
V tejto štúdii bolo 143 z 1463 (9,8% ) GC a ġej prípadoch adenokarcinóme boli HER2-pozitívnych (3+) od IHC v jednej z najväčších čínskych štúdií k dnešnému dňu. V štúdii Toga percento HER2 pozitívne (IHC 3+ alebo IHC 2 + /FISH pozitívne), GC alebo pacienti s rakovinou ġej bolo 22,1% celkovo a okolo 10,4% z IHC 3+ v resekcii vzoriek [23], podobne ako prítomný výsledok. Nedávne štúdie tiež hlásené rozsah 8,5% na 10,3% v prípade zvýšenej expresie HER2 v GC [20, 21, 24]. V poslednej dobe tri štúdie čínskych prípadoch GC použitá rovnaká FDA schválené činidiel a kritériá skórovanie aj hlásené HER2 IHC 3+ sadzby o 9,0% (77/860) [25], 6,9% (10/145) [26] a 5,8 % (4/69) [27], v tomto poradí, všetky o niečo nižšia, než je súčasné výsledok. Táto zmena môže byť čiastočne vysvetliť rôzne sady vzoriek. Okrem toho, HER2-pozitivita nádoru meniť miesta s vyšším výskytom HER2-pozitivity v ġej adenokarcinóm než u rakoviny žalúdka v tejto štúdii (14,6% oproti 7,0% v uvedenom poradí; P Hotel < 0,01), čo je v súlade s výsledky iných štúdií [11, 20]. V štúdii Toga, krajiny s najvyšším pomerom ġej: Bolo zistené, rakoviny žalúdka majú nadpriemerné ceny HER2-pozitivity, bez ohľadu na veľkosť vzorky [23]. Ďalšie vysvetlenie je odlišný pomer trakt: difúzny /zmiešané rakovinou u štúdií. Pozitívny vzťah medzi HER2-pozitivity a rakoviny čreva typu bola identifikovaná v tejto a ďalších štúdií [28-33]. V štúdii Toga, napríklad krajiny s vyšším pomerom trakt :. Difúzne /rakovinou zmiešané narástli ceny HER2-pozitivity [23]
nebola nájdená žiadna korelácia medzi nadmernou expresiou HER2 a PT, N alebo M faktory, alebo TNM etapy, v tejto štúdii. Predchádzajúce štúdie, vrátane všetkých patologických fázy boli hlásené tiež žiadnu koreláciu medzi patologickou nadmernou expresiou fáze a [20, 21, 24]. Korelácia HER2-pozitivity sa dobre alebo stredne diferencovaných karcinómov bolo nájdené v tejto štúdii (P Hotel &0,01). Iné štúdie však preukázali, ako združenia a žiadny vzťah medzi nadmernou expresiou HER2 a diferenciácie tumoru [25, 32, 34, 35]. Tieto údaje v rozpore, môže byť kvôli rôznym veľkostiam vzoriek a nízkym výskytom HER2 v GC a ġej adenokarcinóm. Okrem toho, rôzne metódy hodnotenia a bodovanie režimov s rôznymi rezanými body boli pred založením označení na stanovenie HER2 výraz používa. Možno, že so súčasnými jednotným pokynom pre posudzovanie HER2 v tejto chorobe, budúce štúdie budú poskytovať väčšiu jasnosť týkajúce sa tejto problematiky.
Táto štúdia odhalila vysoké konkordancia sadzbu 98,5%, medzi IHC a FISH, ktorý je podobný inému štúdiu chirurgické resekcia z 145 čínskych prípadoch GC, pričom miera zhoda 94,5% [26]. Na rozdiel od toho v štúdii Toga rýchlosť zhoda IHC a FISH bola 87,2%, ako 7,5% IHC 1 + bolo zistené, /0 vzorky a 54,6% z IHC 2+ prípadoch byť FISH-pozitívne [23]. Jedno z možných vysvetlení tohto rozdielu môže byť rôzne typy vzoriek a činidiel. V štúdii Toga obe biopsia a chirurgicky operaciindikováni vzorky boli zahrnuté; rýchlosť HER2-pozitivita bola v biopsiách vyššia ako v chirurgicky resekcii vzoriek (23,1% vs. 19,9%; p = 0,03), a bioptické vzorky boli tiež väčšia pravdepodobnosť, že bude HER2-zosilnený než chirurgických vzoriek pri analýze FISH (p = 0,01) než IHC [23]. Väčšina súčasných štúdií používajúcich štandardné pokyny pre posúdenie HER2 expresie použitých biopsiou a mikroskopických sústav tkanív (TMA), ktoré boli testované analogický s biopsia, pre dotazovanie jej stav v GC. Miera zhoda IHC a FISH v týchto štúdiách sa pohybovali od 88,6% do 97,7% [20, 32, 36]. Konkrétne štúdie hodnotiace expresie proteínu HER2 na celej tkanivových rezoch a TMA bola vykonaná, čo svedčí o rozdiel v HER2 výrazom na celé tkanivových rezoch z TMA. Napríklad podiel IHC 2+ bol v celej tkanivových rezoch 4,7%, vzhľadom k tomu, že bolo 8,6% v TMA, ktorý by mohol byť čiastočne vysvetliť heterogénne expresie HER2 [33]. Ďalšou možnosťou, ktorá bola odhalená štúdia, ktorej cieľom je overiť vodítko pre posudzovanie HER2-expresie v GC, bol rôzne výklady farbenie TMA medzi pozorovateľov, aj keď jednotný vodítkom posúdenie bolo nasledované [22]. Z tohto dôvodu spoľahlivé oddelenie IHC 1 + /0 a IHC 2+ môže byť ťažké v bioptických vzoriek a analýzu FISH by mali byť použité pre konečnej klasifikácii.
Záverom možno povedať, dôkladnú analýzu 1463 prípadov rakoviny čínsky GC /ġej s použitím FDA schválenou organizáciou činidlá ukázal zvýšenú expresiu HER2 v 9,8% karcinómov so silnou preferenciu pre umiestnenie ġej, črevnej rakoviny subtyp a dobre alebo stredne diferencovaných karcinómov. Približne 29% z IHC 2+ prípadov ukázali, amplifikácie génu HER2
, a tam bola vysoká miera zhoda (98,5%) medzi IHC a FISH pri GC a ġej adenokarcinóm.
Deklarácia
Poďakovanie
štúdie bol podporený dotácií z Pekingu Hope Run špeciálny fond (LC2012A08) a Národná prírodná Science Foundation Číny (30801344).
autorov pôvodné predloženej súbory obrazov
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov pôvodných predložené súborov pre obrázky. "Pôvodný súbor pre Obrázok 1 13000_2013_758_MOESM2_ESM.pdf autorského 13000_2013_758_MOESM1_ESM.tiff autorov pôvodného súboru na obrázku 2 13000_2013_758_MOESM3_ESM.pdf autorského pôvodného súboru pre obrázok 3 13000_2013_758_MOESM4_ESM.pdf autorov pôvodný súbor na Obrázok 4 pôvodného súboru 13000_2013_758_MOESM5_ESM.pdf autorského na obrázku 5 "pôvodný súbor na obrázok 6 13000_2013_758_MOESM7_ESM.pdf autorského 13000_2013_758_MOESM6_ESM.pdf autorov pôvodného súboru pre obrázok 7 protichodnými záujmami
Žiadny z autorov má príslušnosť alebo konfliktu záujmov. podieľanie sa
autori '
štúdie koncept a dizajn : JY, NL. Analýza a interpretácia dát: LS, JY. Vypracovanie rukopisu: LS, JY. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• S vysokou intenzitou zameral ultrazvuk poskytuje paliatívnej pre pečeňových metastáz spôsobujúce žalúdočné obštrukcie výtoku: case správu
• Antagonista oxytocínu /vazopresín receptor atosiban oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a polotuhá jedla v porovnaní s fyziologickým roztokom na človeka