Ett nytt papper i Journal of Clinical Investigation rapporterar att detta tillstånd beror på skador på tarmen, förmedlas av en minskning av proteinet som kallas zonulin, som är ansvarig för integriteten hos tarmepitelbarriären. Minskade zonulinnivåer finns i flera inflammatoriska och autoimmuna tillstånd.
Studie:Multisysteminflammatoriskt syndrom hos barn drivs av zonulinberoende förlust av tarmslemhinnebarriär. Bildkredit:Explode / Shutterstock MIS-C uppvisar ihållande feber, buksmärtor, illamående och/eller kräkningar, höga cytokinnivåer, och dålig hjärtfunktion, ibland leder det till kardiogen chock. Faktiskt, 80% av patienterna har symtom på hjärtproblem. Orsaken är fortfarande okänd, tillför kraftfullt intresse för resultaten av den aktuella studien.
Tidigare forskare upptäckte att viruset har en superantigenliknande domän på spikproteinet, nära klyvningsplatsen S1/S2, utlöser bred och intensiv inflammation. Detta förklarar varför monocyter och fagocyter ökar i antal, tillsammans med dysreglerade cytokinnivåer och överdriven T -cellaktivering, liksom onormalt förhöjda inflammatoriska markörer, allt associerat med immunglobulin -expansion.
Vuxenstudier indikerar att tarmen är en bördig plats för SARs-CoV-2-infektion, som, när det är svårt, leder till onormal tarmmikrobiomkomposition och nedbrytning av tarmepitelbarriären för att aktivera systemisk inflammation.
Studien omfattade 100 barn, varav ungefär en fjärdedel hade akut covid-19, och en femtedel hade MIS-C. Över hälften var friska kontroller. MIS-C-patienterna rapporterade tre dagar (medianvaraktighet) av akuta MIS-C-symtom efter en tidigare infektion med viruset.
Mediangapet mellan infektion och MIS-C var 26 dagar. Nästan 90% av dessa patienter hade tarmsymtom, men bara drygt en fjärdedel av dem med akut covid-19.
Alla deltagare lät undersöka avföringen med omvänd transkriptas-polymeras-kedjereaktion (PCR) för närvaron av det allvarliga akuta respiratoriska syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Dessutom, zonulinnivåer bedömdes i plasma.
Även i detta sena skede, tarmproven från MIS-C-patienter visade förekomst av viralt RNA vid 1,5x10 2 - 2,5x10 7 RNA -kopior/ml. Zonulinnivåerna var höga, liksom lipopolysackaridbindande protein (LBP) och lösliga CD14-koncentrationer. De senare är markörer som visar att mikrober passerade tarmbarriären.
Det faktum att mikrobiell translokation detekterades hos dessa patienter tenderar att stödja läckage av SARS-CoV-2-antigener som grund för cytokinstormen som utlöser MIS-C. Andra tillstånd som är förknippade med mikrobiellt läckage i blodet visar tydliga symptom som inte ses hos dessa patienter.
Ingen av dessa markörer var höga i akut COVID-19, stöder uppfattningen att förekomsten av viruset påverkade täta övergångsintegritet i membranet.
Plasmanivåer av SARS-CoV-2-antigener mättes också, tillsammans med immunologiska markörer. Detta visade att verkligen, virala komponenter passerar tarmbarriären för att orsaka inflammation.
Superantigener kan undvika att specifika T-cellreceptorer orsakar överreaktion av dessa receptorer på ett brett sätt.
Tarmen är den troliga källan till de virala antigenerna och orsaken till immunaktiveringen i MIS-C. De flesta av dessa patienter hade mycket svåra tarmsymtom. Dessa fynd motiverar vävnadsbaserade studier för att bekräfta förekomsten av SARS-CoV-2-infektion i tarmen i veckor efter infektion.
Kronisk infektion i tarmen med detta virus ledde till frisättning av zonulin, indikerar att täta korsningar lossnar och ökad tarmpermeabilitet, eller "läckande tarm". Detta ledde till att överdrivna nivåer av SARS-CoV-2-antigen flydde ut i blodomloppet, inducerar intensiv systemisk inflammation som manifesteras som MIS-C.
Patienterna visade antikroppar mot spetsen, nämligen, Immunglobulin IgM, IgG, och IgA -delmängder, visar att de fortfarande utsattes för slemhinnor för viruset, i tarmen, särskilt mot spetsen och dess S1 -domänproteiner. Denna ihållande men överraskande ökning av IgA- och IgG-antikroppar mot spikantigenet stöder teorin om att MIS-C beror på pågående antigenisk exponering och inflammation.
De höga titrarna av IgG -antikroppar, dock, rensade inte viruset och verkar ha dålig neutraliseringskapacitet. Detta förklarar varför höga antigenivåer kunde påvisas hos barn med MIS-C, indikerar ineffektiva neutraliserande svar.
Hos vuxna, omvänt, akut covid-19 åtföljs av snabb serokonversion, vilket resulterar i viral clearance.
Till sist, en patient med MIS-C behandlades med en zonulinantagonist kallad larazotid för att visualisera effekterna på SARS-CoV-2-antigener i blodet och det övergripande kliniska svaret.
Barnet som behandlades med larazotid hade flera medicinska problem och hade en historia av allvarlig COVID-19 med andningssvikt och hjärtstopp. En månad senare, patienten utvecklade tecken på MIS-C, inte visar förbättring med steroider eller intravenösa immunglobuliner (IVIG).
Höga virala RNA -titrar fanns i avföringen, samt spikantigener i plasma även två veckor efter att dessa medel startades.
Behandling med larazotid ledde till en dramatisk minskning av virusantigener, inflammatoriska markörer och kliniska parametrar, jämfört med ineffektiviteten av antingen steroider eller IVIG.
“ I MIS-C, zonulinberoende förlust av gastrointestinala snäva korsningar resulterar i SARS-CoV-2-antigenemi . ” Ökade nivåer av inflammatoriska antikroppar verkar induceras av de höga antigenhalterna i plasma, som beror på onormal tarmpermeabilitet.
Denna studie är första gången virala antigener har rapporterats i MIS-C, mestadels spik och S1 -protein. Hos vuxna med COVID-19-relaterat andningssvikt, nukleokapsid och S1 -antigener är typiskt framträdande i plasma. De olika antigener som identifierats i dessa två svåra inflammatoriska tillstånd efter SARS-CoV-2-infektion kan belysa distinkta bakomliggande särdrag i dessa komplikationer.
Det är anmärkningsvärt att det superantigenliknande motivet finns på S1-domänen, som växer upp vid allvarlig vuxen covid-19 och i MIS-C. Detta förklarar varför T-cellreceptorns beta-variabla gen (TRBV) 11-2 expanderas, tillsammans med viral antigenemi.
Studien beskriver inte bara en möjlig och trolig mekanism för MIS-C, men indikerar den potentiella användbarheten av zonulinmätning hos SARS-CoV-2-infekterade barn som ett övervakningsverktyg för att identifiera dem som riskerar MIS-C.
Det fungerar också som " bevis på konceptet att zonulinantagonism direkt minskar SARS-CoV-2-antigenemi med minskning av cytokinstormen och efterföljande klinisk förbättring hos en enda patient . ”
Larazotide har en hög säkerhetsmarginal och genomgår fas 3 -studier för behandling av resistent celiaki, ett inflammatoriskt tarmtillstånd. Dess användning ledde till en 90% minskning av spikantigenivåerna i blodet, med betydande förbättring av inflammation, feber och allmän sjukdom.
Ytterligare terapier som minskar tarmpermeabiliteten kan vara användbara för att förebygga eller behandla detta tillstånd.
Svåra COVID-19-komplikationer kopplade till nedbrytning av tarmbarriären
Ny strategi kan stärka tarm-hjärnkommunikation
Tarmmikrobiom och IBD - kopplingen kanske i kosten säger studie
Mikrober kopplade till hjärtattacker finner studier
Blodprov för mikrobiellt DNA kan varna för cancer
Hela kroppens vibrationer hjälper till att minska inflammation,
Är DNA-baserade dieter och personliga medicinska livsmedel framtiden för viktminskning?
De flesta vet att gener ärvs från föräldrar och att DNA från dessa föräldrar kombineras för att skapa en individs unika genetiska smink. Detta avgör aspekter av fenotyp som ögonfärg och höjd, men ocks
Varför COVID-19-patienter har fler patogena bakterier i näsan
Forskare jämförde nasal mikrobiom av patienter med coronavirus-sjukdom 2019 (COVID-19), friska individer, och vårdpersonal. Dessa studier indikerade en ökning av patogenen Pseudomonas aeruginosa när
Tarmmikrobiom förändras med tillagning av vegetabiliska livsmedel,
säger ny studie När forskare från UC San Francisco och Harvard samarbetade för att ta reda på hur tarmmikrobiomet påverkas av matlagning, de fann att djupgående förändringar sker både hos människor oc