PLoS ONE: Die Rolle des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und VEGF-R Genotyping das metastatische Prozess in PT4a resezierten Magenkrebs Patients

Abstrakt

In radikal Magenkrebs die Möglichkeit zur Vorhersage der Website von reseziert Rückfall konnte klinisch relevant für die Auswahl von postoperativen Management sein. Wir haben bereits gezeigt, dass spezifische Tumor Integrine Genotypen unabhängig mit entweder assoziiert sind Peritonealdialyse oder hämatogene Metastasen (ITGA und ITGV). Kürzlich VEGF und VEGF-R-Polymorphismen nachgewiesen wurden, um möglicherweise die Tumorangiogenese und das metastatische Prozess bei Magenkrebs beeinflussen. Wir untersuchten dann die Rolle von VEGF und VEGF-R-Genotypisierung in entweder Peritonealkarzinose oder hämatogene Metastasen in radikal reseziert Magenkrebs-Patienten zu bestimmen. Tumor-Genotypisierung für Integrine (ITGA und ITGV) wurde ebenfalls nach unseren bisherigen Erkenntnissen durchgeführt. Genotypisierung für VEGF-A, VEGF-C, VEGFR-1,2,3 und ITGA und ITGV erfolgte auf PT4a radikal reseziert Magentumoren mit wiederkehrenden entweder Peritonealdialyse-only Carcinose oder hämatogene Metastasen. 101 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien: 57 mit Peritonealkarzinose nur und 44 mit hämatogenen Ausbreitung nur. Bei der multivariaten Analyse Darm-Histologie und der AC-Genotyp von rs699947 (VEGFA) zeigte unabhängig mit hämatogene Metastasen (p = 0,0008 und 0,008 beziehungsweise), während diffuse Histologie und die AA-Genotyp von rs2269772 (ITGA) unabhängig korreliert mit Peritonealdialyse-only Diffusion korrelieren (p = < 0,0001 und 0,03 respectively). Unsere Ergebnisse scheinen zu zeigen, dass Informationen aus Genotypisierung von rs699947 Kombination (VEGFA, AC), rs2269772 (ITGA, AA) und Tumorhistologie könnte Kliniker Magenkrebs mit einem hohen Risiko für das Wiederauftreten entweder mit Peritonealdialyse oder hämatogene Metastasen zu individualisieren lassen. Das Auswahlwerkzeug aus dieser Analyse ergeben kann eine optimale Nutzung der zur Verfügung stehenden Behandlungsstrategien bei diesen Patienten ermöglichen

Citation. Scartozzi M, Loretelli C, Galizia E, Mandolesi A, Pistelli M, Bittoni A, et al. (2012) Die Rolle von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und VEGF-R-Genotypisierung bei der Führung der Metastasiertem Prozess in PT4a resezierten Magenkrebs-Patienten. PLoS ONE 7 (7): e38192. doi: 10.1371 /journal.pone.0038192

Editor: Kaustubh Datta, University of Nebraska Medical Center, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 24. Januar 2012; Akzeptiert: 1. Mai 2012; Veröffentlicht am: 9. Juli 2012

Copyright: © 2012 Scartozzi et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Die Autoren keine Unterstützung oder Finanzierung zu berichten

konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Das globale Ergebnis für radikal Magenkrebs-Patienten reseziert blieb im wesentlichen unverändert über die Jahre in den westlichen Ländern, mit einem 5-Jahre-Überlebensrate zwischen 15% und 35% aller Fälle im Bereich [1], [2]. Trotz mehrerer Bemühungen, die meisten klinischen Studien die Rolle der postoperativen Behandlungen zeigte umstrittenen Ergebnisse der Untersuchung.

In den westlichen Ländern nur eine bescheidene Lebensvorteil, hat für die adjuvante Chemotherapie vor allem in gepoolten Analysen und die positive Wirkung von Chemoradiotherapie beobachtet schien beschränkt auf Patienten eine unzureichende Clearance der Lymphgefäße [3] empfängt, [4].

Peritonealkarzinose kann in etwa 40 bis 50% der Patienten, die eine radikale Resektion [5], die erste Seite eines Rezidivs sein [ ,,,0],6], [7]. Basierend auf diesen Daten eine mögliche Rolle für die intraperitoneale Chemotherapie bei der Prävention von Peritonealkarzinose hat die Hypothese aufgestellt worden [6], [7]. Jedoch ist die Eindämmung der Krankheit mit einer lokoregionaler Behandlung kann bei Patienten mit hohem Risiko für hämatogene Metastasen und sollten besser reserviert nur für diejenigen, wahrscheinlich wieder eintreten in das Peritoneum ohne hämatogene Diffusion unzureichend. Leider prädiktive Faktoren für den Standort eines erneuten Auftretens und potenziell in der Lage sind, fehlt eine personalisierte post-operative Strategie vorzuschlagen weitgehend. Obwohl viele klinische Faktoren wurden in der Vergangenheit untersucht worden ist, erwies sich nur wenige von ihnen effektiv bei der Vorhersage der Stelle der Rückfall relevant. Klinische und pathologische Faktoren wie Tumor serosal Beteiligung, Tumorhistologie (diffuse vs. Darm), haben das Ausmaß der Lymphadenektomie und das Vorhandensein von Tumorzellen in Peritonealspülung während Laparotomie als prädiktiver für den Standort eines erneuten Auftretens bei Magenkrebs angegeben worden [4] [8], [9].

In einer früheren Analyse fanden wir, dass die Genotypisierung von rs2269772 ( ITGA
) und rs11902171 ( ITGV
) einen kritischen Vermögenswert darstellen in der Definition von hohem Risiko Magenkrebs-Patienten für Peritonealkarzinose [10].

die Faktoren, Vascular Endothelial Growth (VEGF) -Superfamilie kritisch Einfluss Angiogenese in soliden Tumoren identifiziert wurde. Veröffentlichte Daten legen nahe, dass die Angiogenese-Faktoren in Anwesenheit von Tumor entfernten Metastasen eher [11] auftreten, [12].

Interessanter wurde gezeigt, dass die angiogenen Phänotyp zwischen Darm-Typ unterscheiden und diffuse-type Magenkrebs. In verschiedenen Analysen scheinen Darmtyp-Tumoren in der Tat mehr biologisch abhängig von der Angiogenese als diffuse Typ-Tumoren [13], [14], [15].

Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der vaskulären endothelialen Wachstums Faktoren (VEGF) und VEGF-Rezeptoren (VEGF-R) Gene wurden an Tumor Neoangiogenese durch unterschiedliche biologische Mechanismen korreliert. Bei Patienten mit Dickdarmkrebs spezifischen SNPs in der VEGF-R2 gezeigt wurde, signifikant zu microvessel Dichte beeinflussen [16]. Spezifische SNPs in dem Gen VEGFA führte Lage Reaktion auf Chemotherapie durch Modulation der Tumorblutgefäße Struktur und Funktion zu bestimmen [17].

Tumor Lymphangiogenese auf die biologische Aktivität des VEGFC streng abhängig ist und der VEGF-R3 [ ,,,0],18], [19]. Interessanter lymphatischen Diffusion mit direkter Kolonisation von Krebszellen zusammen auch von entscheidender Bedeutung dar, sondern biologisch deutliche Schritte zur Peritonealdialyse Verbreitung. Basierend auf diesen Annahmen können wir dann die Hypothese auf, dass die veränderte Expression des VEGFC /VEGFR-3 Stoffwechselweg peritoneal Diffusion von Krebszellen durch die Lymphgefäße [20] beeinflussen. Auf der anderen Seite der VEGFC /VEGF-R3-Weg als auch für hämatogene Krebs Verbreitung auch relevant nachgewiesen [21] ist.

Die Vorhersage der Lage des erneuten Auftretens unter hohem Risiko für maßgeschneiderte adjuvante Ansätze zulassen. Wir untersuchten daher die Rolle von Tumor VEGF und VEGF-Rs Polymorphismen in entweder Peritonealkarzinose oder hämatogene Metastasen in radikal reseziert Magenkrebs-Patienten zu bestimmen. Klinische Daten und SNPs Ergebnisse für die Tumor VEGFs, VEGF-Rs und Integrine wurden mit dem Ziel analysiert, um ein biologisch getriebenen Profil vorzuschlagen als Werkzeug für die geeignete Behandlung der entsprechenden Auswahl in Patienten verwendet werden.

Methods

Patienten Auswahl

Die Patienten Studienpopulation wurde aus einer zentralen Datenbank, einschließlich Patienten, betroffen von Magenkrebs ausgewählt, in vier verschiedenen Institutionen unserer Region betrieben. Klassifizierung der T, N und M-Faktoren wurde nach dem Zahlensystem der 7 ^{th TNM eingeführt gemacht.}

Nur Patienten, die innerhalb von 2 Jahren wieder aufgetreten waren, entweder mit peritoneal-only Karzinose oder hämatogene Metastasen nach kurativer Gastrektomie für eine PT4a Adenokarzinom des Magens, der nicht eine adjuvante Chemotherapie und Probe, deren Tumor erhalten haben war verfügbar wurden für die Tumor Genotypisierung ausgewählt. Patienten mit Fernmetastasen entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder in Gegenwart von exfolierten Tumorzellen in Peritoneallavage bei Laparotomie erhalten wurden von der Analyse ausgeschlossen. Wir entschieden uns, unsere Analyse bei Patienten mit PT4a Tumoren zu beschränken, wie diese Gruppe von Patienten mit einem höheren Risiko für Peritonealdialyse Diffusion ist und oft für lokoregionaler Behandlung wie intraperitoneale Chemotherapie in Betracht gezogen wird. Jedoch ein nicht vernachlässigbarer Anteil dieser Patienten lokal nicht wieder auftreten und somit ein Auswahlwerkzeug in dieser Einstellung wäre ein besonders wertvolles Gut für die behandelnden Ärzte sein. Da die meisten Rezidive innerhalb von 2 Jahren nach der Diagnose registriert sind, haben wir uns für Patienten wiederkehrende nach diesem Zeitraum auszuschließen, um eine homogene Population zu erhalten.

Follow-up der beiden Gruppen (Peritonealdialyse-only oder hämatogene Metastasen) trat bei drei-Monats-Intervallen. Follow-up der körperlichen Untersuchung bestand, ein komplettes Blutbild, Röntgen-Thorax und US des Bauches oder CT-Scan als klinisch indiziert. Ort und Zeitpunkt der ersten Rezidiv und den Zeitpunkt des Todes aufgenommen wurden

Ethik Statement

Diese Studie wurde von der Ethikkommission AOU Ospedali Riuniti genehmigt wurde -. Umberto I unserer Institution. Alle Patienten schriftlich ihr Einverständnis zur Verfügung gestellt.

Tumor VEGF und VEGF-R-Genotypisierung

VEGF und VEGF-R-Genotypisierung auf Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (etwa 30 mg) der primären durchgeführt wurde, Magenkrebs Proben.

Paraffinwachs wurde mit Xylol entfernt und die Proben wurden zweimal mit 100% Ethanol gewaschen. DNA wurde aus dem deparaffinised Gewebe unter Verwendung des RecoverAll ™ Gesamt Nukleinsäure-Isolierung Kit für FFPE Gewebe isoliert (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers. DNA aus jeder Probe wurde dann in 120 ul Lösung unter Elution eluiert.

Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) innerhalb jedes Gen wurden die Pupasuite Software ausgewählt wurden (http://pupasuite.bioinfo.cipf.es/index. JSF - Version 2.0.0, Bioinfo 2008), die FCPE Single Nucleotide Polymorphism Datenbank (dbSNP), die durch das National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) und durch Überprüfung der medizinische Literatur, anhand der folgenden Kriterien:

der Polymorphismus ein gewisses Maß an Wahrscheinlichkeit hatte die Struktur oder die Expression des Gens in einer biologisch relevanten Weise (dh zu beeinflussen ese Sequenzen, 3 'UTR oder Promotorregion) zu ändern;

die kleine Allelfrequenz war über 10% (mit der einzigen Ausnahme von rs2305948, rs6877011 und rs307822).

der genetische Polymorphismus gegründet wurde und gut dokumentierte

Weitere Überlegungen fuhr die Auswahl von SNPs für unsere Studie. Eine Korrelation zwischen dem Vorhandensein eines bestimmten Allels an einem polymorphen Stelle und die Expression des entsprechenden Proteins wurde für VEGF [22], [23] vorher dokumentiert. SNPs in regulatorischen Sequenzen, wie etwa Introns und 5'- und 3'-UTRs wurden die mRNA-Stabilität [24], [25] Verarbeitungseffizienz [26], Isoform-Expression [27], [28] und Lokalisierung [29] gezeigt, zu verändern . Darüber hinaus regulatorischen Motiv Sequenzen innerhalb der 3'-UTR von mRNAs wurden, um die Stabilität des Boten und /oder dessen Translationseffizienz [28] zu beeinflussen gezeigt. Somit kann argumentiert werden, dass SNPs in diesen Sequenzen VEGF und VEGF-R-Genexpression beeinflussen können. Auch auf diese Basen, wählten wir die SNPs bekannt VEGF und VEGF-R-Expression und die sich in regulatorischen Sequenzen betreffen, für die eine mögliche Rolle bei der Proteinregulierung angenommen werden kann.

Globally wir davon ausgegangen, dass ausgewählte SNPs hatten . Auswirkungen auf die Proteinexpression und damit auf die biologische Funktion

wurden ausgewählt SNPs wie folgt: sechs Polymorphismen im VEGFA Gen (rs10434, G > A; rs2010963, G > C; rs25648, C > T; rs3025039, C > T; rs699947, A > C; rs833061, C > T), zwei in VEGFC (rs4604006, T > C; rs7664413, C > T), zwei in VEGF-R1 (FLT1) (rs664393, G > A; rs7993418, A > G), vier in VEGF-R2 (KDR) (rs1870377, A > T; rs2071559, A > G; rs2305948, G > A; rs7667298, A > G) und drei in VEGF-R3 (FLT4) (rs307805, A > G; rs6877011, C > G; rs307822, G > A). Chromosomalen Stellen, Positionen und biologischen Wirkungen von VEGF untersucht und VEGFR SNPs sind in Tabelle 1

SNP Genotypisierung von TaqMan-Technologie durchgeführt wurde, unter Verwendung von SNP-Genotypisierung Produkte (Applied Biosystems) zusammengefasst. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt wurde und Genotypen wurden an den 7300 Real-Time PCR-System (Applied Biosystems) unter Verwendung eines ABI Prism 7300 Sequence Detection System analysiert Software (Version 1.3.1, Applied Biosystems). Jede Reaktion enthielt 0,2 &mgr; l genomischer Gesamt-DNA. Die Genotypisierung wurde durch Laborpersonal durchgeführt, um den Zustand des Patienten geblendet, und eine zufällige 10% der Proben wurden wiederholt Genotypisierung Verfahren zu validieren.

Alle Genotypisierung von SNPs hatte eine Gesamtgesprächsgebühren von ≥90% zu präsentieren einbezogen werden in unsere Analyse.

Tumor Integrine Genotyping

Die Genotypisierung für Tumor Integrine unabhängig entweder mit zugehörigen Peritonealdialyse oder hämatogene Metastasen in unserer früheren Analyse (A und G Genotypen von rs2269772, ITGA
G und C Genotypen von rs11902171, ITGV
) wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [10].

Statistische Analyse

die statistische Analyse mit der Version MedCalc Software ausgeführt 10.4.8 für Windows. Die Assoziation zwischen kategorischen Variablen wurde von Chi-Quadrat-Test geschätzt. Die logistische Regressionsanalyse verwendet wurde, die unabhängige Rolle der Variablen bei der univariaten Analyse signifikant zu bewerten ergab

Getestet Variablen enthalten Geschlecht (männlich vs. weiblich), Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre)., Abwesenheit oder Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (pN0 vs. pN +), Art der Lymphadenektomie (D1 vs. D2), Tumor-Histologie nach Lauren-Klassifikation (Darm-vs. diffuse), Lymph- /Blutgefäße Invasion (Vorhandensein vs. Abwesenheit), das Klinikum wo Chirurgie wurde (Genotypen von rs2269772 A und G, ITGA
und G und C Genotypen von rs11902171, ITGV
) durchgeführt wird, Integrine Genotypisierung und jeder VEGF und VEGF-R-Polymorphismus.

Das Verhältnis der Chancen des Ergebnisses (Odds Ratio) in den 2 Gruppen (Peritonealkarzinose nur und hämatogene Metastasen) wurde mit einem Konfidenzintervall von 95% berechnet. Ein signifikanter Wert von 0,05 wurde gewählt, um die statistische Signifikanz zu beurteilen.

Alle Polymorphismen für die Abweichung geprüft wurden von Hardy-Weinberg-Gleichgewicht mit der Powermarker v. 3.25-Paket (www.statgen.ncsu.edu/powermarker).

Kopplungsungleichgewichts (LD) Analyse wurde durchgeführt, auch die Powermarker mit v. 3.25-Paket (www.statgen.ncsu.edu/powermarker). LD wurde geschätzt, r2 verwenden, mit r2 = 1, was eine vollständige LD und r2 = 0 abwesend LD angibt.

Ergebnisse |

Hardy-Weinberg-Gleichgewicht und Kopplungsungleichgewichts

Die Frequenzen die getesteten Genotypen ergab vergleichbar mit denen bei Kaukasiern berichtet, ohne signifikante Abweichung vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht.

Kopplungsungleichgewicht wurde nicht unabhängig voneinander entweder für die Tumor Genotypen beobachtet mit Peritonealdialyse oder hämatogene Metastasen korreliert.

Patienten Merkmale

hundert und ein Patienten für die Analyse zur Verfügung standen: 66 Männer und 35 Frauen mit einem Durchschnittsalter bei der Diagnose von 67 Jahren (Bereich 34-89). Follow-up-Daten verfügbar waren für alle Patienten eingeschlossen. Follow-up der körperlichen Untersuchung bestand, ein komplettes Blutbild, Röntgen-Thorax und US des Bauches oder CT /MRT als klinisch indiziert. Nur Patienten, die ausschließlich entweder Peritonealkarzinose oder hämatogene Metastasen während der gesamten Verlauf ihrer Erkrankung entwickelt wurden, berücksichtigt.

Alle Patienten, die radikale Operation (R0) für PT4a Magenkrebs unterzogen, regionale Lymphknoten waren negativ für Metastasen (pN0) in 23 Patienten (23%). Die meisten der Patienten wurden einer D2-Lymphadenektomie (94 Fälle, 93%). Pathologie Bericht zeigte, Darm-Histologie in 51 Fällen (51%) und diffuse Histologie bei 50 Patienten (49%) (Tabelle 1). Fifty-sieben Patienten (56%) entwickelten Peritonealkarzinose-nur Tumor Diffusion, während hämatogene Metastasen in den verbleibenden 44 Patienten diagnostiziert wurden (44%). Clinicopathological Variablen beider Gruppen (Karzinose-only und hämatogene Metastasen) wurden mit Ausnahme der Tumorhistologie vergleichbar. Alle wichtigen klinischen und pathologischen Eigenschaften sind in Tabelle 2 zusammengefasst

Tumor VEGF und VEGF-R-Genotypisierung

Alle Genotypisierung von SNPs eine Gesamtgesprächsgebühren von ≥90% dargestellt.

Wiederholte Proben zur Genotypisierung Validierung bestätigt durch vorherige Analyse erzielten Ergebnisse in allen Fällen.

Magentumoren des AA-Genotyps rs10434 zeigt ( VEGFA
), der AC-Genotyp von rs699947 (VEGFA) und dem GG Genotyp rs7993418 (FLT1) führte anfälliger für hämatogene Metastasen (Peritonealkarzinose vs. hämatogene Metastasen: 8% gegenüber 27%, p = 0,02; 30% vs. 59%, p = 0,006 und 2% vs. 16%, p = 0,02 bzw.) (Tabelle 3). Es konnte kein Zusammenhang zwischen diesen Tumor Genotypen und Peritonealdialyse-only Diffusion gefunden werden.

Die Analyse der verbleibenden VEGF und VEGF-R-Polymorphismen keine Korrelation mit entweder Peritonealkarzinose oder hämatogene Metastasen zeigten (Tabelle 4).

Tumor Integrine Genotyping

Ergebnisse Global für Tumor Integrine Genotypisierung bestätigt unsere bisherigen Erkenntnisse.

die Patienten Tumoren mit dem GG-Genotyp von rs2269772 ( ITGA
) resultierte weniger anfällig zu Peritonealkarzinose (Peritonealkarzinose vs. hämatogene Metastasen: 39% bzw. 77% der Patienten auf, p = 0,002), während die AA-Genotyp von rs2269772 ( ITGA
) häufiger Peritonealkarzinose (Peritonealkarzinose verbunden war vs. hämatogene Metastasen: 25% und 5% der Patienten bzw. p = 0,014). Der CC-Genotyp von rs11902171 ( ITGV
) wurde häufiger Peritonealkarzinose assoziiert (Peritonealkarzinose vs. hämatogene Metastasen: 21% und 5% der Patienten auf, p = 0,016). Im Gegenteil, Patienten mit dem GG-Genotyp von rs11902171 in der ITGV
Gen entwickelt Peritonealkarzinose weniger häufig als hämatogene Metastasen (Peritonealkarzinose vs. hämatogene Metastasen: 42% bzw. 66% der Patienten auf, p = 0,02) .

andere klinische /pathologische Faktoren

Unter den anderen getesteten Variablen, die eine Korrelation zeigte Tumor diffuse Histologie mit Peritonealkarzinose (Peritonealkarzinose vs. hämatogene Metastasen: 81% bzw. 9% der Patienten auf, p < 0,001), während die Tumor Darm-Histologie hämatogene Metastasen verbunden war (Peritonealkarzinose vs. hämatogene Metastasen. 19% bzw. 91% der Patienten auf, p < 0,001) (Tabelle 2)

Multivariate Analysis

bei der multivariaten Analyse Darm-Histologie und dem AC-Genotyp von rs699947 (VEGFA) zeigte unabhängig mit hämatogene Metastasen zu korrelieren, während diffuse Histologie und dem AA-Genotyp von rs2269772 (ITGA3) unabhängig voneinander mit Peritonealdialyse-only-Diffusion (p korreliert = 0,001 ). Quotenverhältnis ergibt sich für diese letzteren Faktoren bestätigt ihre Rolle Tumorzellen durch den metastatischen Prozess gegen das Peritoneum oder hämatogene Standorten in Führung (Tabelle 5).

Diskussion

Die Einführung von mehreren therapeutischen Optionen für die post-chirurgischen Behandlung von radikal Magenkrebs-Patienten reseziert hat die Frage nach der optimalen Patienten Auswahl geöffnet. Leider ein kritischer limitierende Faktor für das Potential dieser Behandlungsmöglichkeiten wird durch die fehlende klinische und biologische Faktoren der Lage vorherzusagen, die Seite des Wiederauftretens dargestellt. Die Eindämmung der Krankheit mit einer lokoregionaler Behandlung wie intraperitoneale Chemotherapie kann für hämatogene Metastasen mit einem hohen Risiko unzureichend bei Patienten in der Tat sein und besser reservierten mit Peritonealdialyse-nur Diffusion Patienten am ehesten zu wiederholen sein sollte. Auf der anderen Seite bei Patienten häufiger mit hämatogene Metastasen zu Rezidiven adjuvante Chemotherapie eine effektivere Strategie darstellen.

Nach unserer Erfahrung die rs699947 (VEGFA, AC) Polymorphismus unabhängig zu einem höheren Risiko von hämatogenen Metastasierung im Zusammenhang mit ein OR 8,08 (95% CI 1,7-37,5, p = 0,008). SNPs in der Promotorregion des VEGF-Gens bereits nachgewiesen wurden Patienten Ergebnis in Dickdarm-, Brust- und Magenkrebs [17], [30], [31] zu beeinflussen. Die biologische Interferenz auf VEGF Genfunktion von polymorphen Varianten in der Promotorregion verursacht wird, in der Tat wahrscheinlich eine veränderte Expression des Gens zu bestimmen. Dies kann sowohl die tumorbedingten Pro-Angiogenese Potential erhöhen und letztlich das metastatische Prozess durch die Bildung neuer Blutgefäße führen [16], [17], [30], [31]. Allerdings sind keine Daten verfügbar über die Rolle von VEGF und VEGF-Rs Genotypisierung in den metastatischen Prozess in radikal reseziert Magenkrebs zu bestimmen. Die meisten Studien während mehrere SNPs in den Genen VEGFs in der vorliegenden Studie nur wenige SNPs potentiell involviert in Tumorangiogenese, untersucht und Rezeptoren zusammen mit anderen bekannten Faktoren global analysiert.

Wie bisher beschrieben rs2269772 (ITGA, AA ) Genotyp des Tumors Integrine bei der Bestimmung Peritonealdialyse Diffusion von Magenkrebszellen zu sein, bestätigt [10) unabhängig relevant. Dieser Befund aus einer multivariaten Analyse einschließlich Tumor-Angiogenese-Faktoren ableiten stark darauf hin, dass diese spezifische Tumor-Integrin-Polymorphismus sollte in zukünftigen Studien berücksichtigt werden. Im Gegenteil könnte unsere Analyse der Rolle von Tumor Integrine bei der Bestimmung hämatogene Diffusion nicht bestätigen. Wir wissen aus der zuvor Analysen veröffentlicht, dass upregulation von Integrinen Unterklassen Tumorzellen Motilität und VEGF-Expression [32], verbessern könnte. Integrine können folglich ihre Funktion bei der Bestimmung hämatogene Tumor Diffusion verlieren, wenn sich die Angiogenese-Faktoren bereits aktiviert.

Tumor Histologie ergab einen weiteren Faktor unabhängig der Lage, das Magenkrebs Potenzial zu identifizieren entweder Peritonealdialyse oder hämatogene Metastasen zu bestimmen. Dennoch allein Tumorhistologie nicht ausreichend erscheinen, um genau die Metastasen vorhersagen. Nach unserer Erfahrung, ähnlich wie bei früheren Berichten ein relevanter Anteil der Patienten entwickelt Peritonealkarzinose oder hämatogene Metastasen unabhängig von Tumorhistologie. Ähnliche Überlegungen können auf das Vorhandensein von Tumor serosal Einbindung und /oder exfoliert Krebszellen in Peritoneallavage angewendet werden. Nicht alle Tumoren des Magens mit serösen Infiltration wird schließlich entwickeln Carcinose und eine negative Peritonealspülung leider keine Zukunft Peritonealdialyse Diffusion nicht ausschließt [8], [9]. Wir zeigten, dass die Genotypisierung von rs699947 (VEGFA, AC) und rs2269772 (ITGA, AA) eine unabhängige Rolle in der metastatischen Stelle von Magenkrebszellen zu bestimmen, selbst wenn Tumorhistologie in die Analyse einbezogen wird. Unsere Ergebnisse scheinen dann um anzuzeigen, dass die Histologie Informationen aus Genotypisierung von rs699947, rs2269772 und Tumor-Kombination Kliniker Magenkrebs mit einem hohen Risiko für das Wiederauftreten entweder mit Peritonealdialyse oder mit hämatogene Metastasen bei Patienten, die sich offensichtlich radikale Operation für PT4a Krebs ohne abgeblättert Krebszellen zu individualisieren könnte erlauben in Peritonealspülung. In unserer Studie DNA-Genotypisierung wurde durchgeführt, nur auf Tumor-DNA, und dies eine Beschränkung für die Interpretation der Daten darstellen.

Globally glauben wir, dass die Genotypisierung für spezifische VEGFA und Integrin-Gene eine entscheidende Asset in der Definition der metastatischen Verbreitung darstellen für radikal Magenkrebs-Patienten reseziert. Radically reseziert Magenkrebs-Patienten mit hohem Risiko für Peritonealdialyse Wiederholung kann optimalen Kandidaten für die intraperitoneale Therapie sein, während, wenn das Risiko von hämatogene Metastasen vorherrschende systemische Chemotherapie ist eine bessere Option darstellen kann. Das Auswahlwerkzeug aus dieser Analyse ergeben kann dann eine optimale Nutzung der zur Verfügung stehenden Behandlungsstrategien ermöglichen und eine mögliche Schichtungsfaktor in zukünftigen Studien bei diesen Patienten darstellen sollte.

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• PLoS ONE: Wirkung von Lymph Node Anzahl auf das Überleben von Patienten mit Lymphknoten-negativen Magenkrebs nach der 7. Ausgabe UICC TNM-System