PLoS ONE: NOD1 und NOD2 Genetische Varianten in Verbindung mit Risiko von Magenkrebs und seinen Vorläufern in einem chinesischen Population

Abstrakt

Hintergrund

Genetische Varianten von Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsbereich haltige Protein (NOD) kann das Ergebnis beeinflussen Helicobacter pylori
( H
. pylori
) Infektion und Magen-Karzinogenese. Um zu untersuchen, genetische Varianten von NOD1
und NOD2
in Verbindung mit Magenkrebs (GC) und seine Vorläufer, eine populationsbasierte Studie wurde in Linqu County, China durchgeführt.

Methoden

TagSNPs von NOD1
und NOD2 und Videos Sequenom MASS Array in 132 GCs genotypisiert wurden, und 1198 Patienten mit präkanzerösen Läsionen des Magens und unter Entwicklung von Magen korreliert Läsionen bei 766 Patienten mit Follow-up-Daten.

Ergebnisse |

Unter sieben tagSNPs, NOD1
rs2709800 und NOD2
rs718226 mit Magen-Läsionen verbunden waren. NOD1
rs2709800 TG Genotyp Träger hatten ein geringeres Risiko von intestinale Metaplasie (IM, OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92), während NOD2
rs718226 G-Allel (AG /GG) zeigte ein erhöhtes Risiko von Dysplasie (DYS, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) und GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Darüber hinaus ist eine additive Wechselwirkung zwischen rs718226 und H
. (: 1,38-6,87 95% CI) oder 3,99 (95% CI: 1,55 bis 10,22) bzw. pylori
wurde in DYS oder GC mit Synergieindex von 3,08 gefunden. Die Follow-up-Daten zeigten, dass NOD2
rs2111235 C-Allel (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) und rs7205423 G-Allel (OR: 0,56; 95% CI: 0,35-0,89) wurden im Zusammenhang mit vermindertes Risiko der Progression in H
. pylori
infiziertem Themen.

Schlussfolgerungen

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 und Interaktion zwischen rs718226 und H
. pylori
Infektion kann zu Risiko von Magen-Läsionen in Beziehung gesetzt werden

Citation. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1
und NOD2
Genetische Varianten in Verbindung mit Risiko von Magenkrebs und seinen Vorläufern in einem chinesischen Bevölkerung. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Academic Editor: Yifeng Zhou, Medical College der Soochow University, China

Empfangen: 11. Januar 2015; Akzeptiert: 19. März 2015; Veröffentlicht am: 1. Mai 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Dies ist ein offener Zugang Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons Attribution verteilt, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorgesehen sind der ursprüngliche Autor und Quelle genannt

Datenverfügbarkeit: Alle relevanten Daten durch Zuschüsse aus Ministerium für Wissenschaft und Technologie, China [2010DFB30310], nationale Grundlagenforschung Programm von China [973 Programm 2010CB529303] und National Diese Arbeit wurde unterstützt: sind innerhalb des Papiers und seiner Hintergrundinformationen Dateien

die Finanzierung. Natural Science Foundation of China [81171989]

konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Fast eine Million neue Magenkrebs (GCS) weltweit, 42% von ihnen in China aufgetreten [1, 2]. Persistent Helicobacter pylori
( H
. pylori
) -Infektion Magen chronische Entzündung induziert, was zu einem Übergang von normaler Schleimhaut zu chronische atrophische Gastritis (CAG), gefolgt von intestinalen Metaplasie (IM) und Dysplasie (DYS), und erhöht anschließend die Gefahr von GC [3-5]. Unsere bisherigen Interventionsstudien in Linqu County, einem ländlichen Gebiet mit hoher Sterblichkeit von GC in der Provinz Shandong China [6], zeigte an, dass H
. pylori-Eradikation
könnte das Risiko von GC und seine Vorstufen deutlich reduzieren [7-9]. Trotz der hohen Prävalenz von H
. pylori
Infektion, nur ein kleiner Teil der infizierten Patienten entwickeln schließlich GC [10], was darauf hindeutet, dass die Host-genetischen Polymorphismen, insbesondere bei Entzündungen im Zusammenhang mit Gene eine entscheidende Rolle bei Magen-Krebsentstehung spielen kann [11, 12].

Die Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsbereich (NOD) -ähnlichen Rezeptoren (NLR) gehören zur Evolution konservierten Mustererkennungsrezeptoren (PRR) Familie in Zytoplasma zu lokalisieren. Angeregt durch exogene pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) oder endogene Schaden-associated molecular patterns (Damps) [13], NLRs kann NF-kappaB und MAPK-Signalwege induzieren Aktivierung und Expression von Immunantwort Zytokine und Chemokine [14]. Die Aktivierung von NLR können angeborene Immunantwort fahren, regulieren adaptive Immunantworten und kann auch in der Karzinogenese teilnehmen über Regulierung der Apoptose [15, 16].

Zwei Mitglieder von NLR, nämlich NOD1 und NOD2, sind berichtet worden zu sein zur Regulierung des chronischen infiammation induziert durch H
. pylori
Infektion [17, 18] und von H
auf klinische Ergebnis zusammenzuhängen. pylori
Infektion [18]. Obwohl Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) von NOD1
und NOD2
wie rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) und rs2066847 (L1007insC) gefunden worden zu sein, im Zusammenhang mit dem Risiko von GC und präkanzerösen Läsionen in der kaukasischen Bevölkerung [19-21], waren die meisten dieser SNPs monomorphic in der chinesischen Bevölkerung. Evidences auf Zusammenhang zwischen SNPs von NOD1
und NOD2
mit dem Risiko von GC oder präkanzerösen Läsionen in der chinesischen Bevölkerung sind begrenzt. Obwohl Wang et al. hat acht tagSNPs korrelierter NOD1
und NOD2
mit dem Risiko von GC in einem Krankenhaus-Fall-Kontroll-Studie [22], das Verhältnis von genetischen Varianten in NOD1
und NOD2
, präkanzerösen Läsionen des Magens und ihre Entwicklung in den Prozess der Magen-Krebsentstehung sind noch unklar. Somit sind die genomweite Assoziationsstudien oder tagSNP Studien SNPs in der gesamten kodierenden Region abdecken NOD1
und NOD2
in einem chinesischen Bevölkerung erforderlich sind, vor allem in einer Bevölkerung mit hohem Risiko für die GC .

in den Jahren 1994 und 2002 haben wir zwei randomisierten, Interventionsstudien die Progression der Magen-Läsionen und GC in Linqu County [7, 8] zu hemmen. Basisdaten sowie Follow-up-Informationen über die Bevölkerung von Placebo Waffen und unbehandelten Gruppen dieser beiden Kohorten haben uns eine einzigartige Gelegenheit, um den Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen NOD1
und NOD2
zu erforschen und Entwicklung von Magen-Läsionen und mögliche Wechselwirkungen mit H
. pylori
Infektion.

Methoden

Studiendesign und Bevölkerung

Zwei unabhängige, randomisierte Interventionsstudien in Linqu County im Jahr 1994 ins Leben gerufen wurden (Cohort I, in der US-amerikanischen National Cancer Institute PDQ Datenbank mit Studiennummer NCI-OH 95--C-N029, erhältlich bei http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) und 2002 (Cohort II, registriert als HARECCTR0500053 entsprechend WHO-Anforderungen ICTRP ) jeweils [7, 8]. Alle Teilnehmer unterzog sich einer endoskopischen Screening und zur Verfügung gestellt Blutproben zu Beginn der Studie und wiederholte endoskopische Untersuchung mit den gleichen Verfahren am Ende des Prozesses. Die ausführliche Information der Studienpopulation, endoskopische Verfahren und Kriterien des Magen-Pathologie zuvor beschrieben worden war [7, 8]. Kurz gesagt, für jeden Probanden wurden Biopsien von den Standard-Standorten von Magen und histopathologische Befunde von drei älteren Pathologen von der Peking University Cancer Hospital unabhängig bewertet wurden, nach dem aktualisierten Sydney-System [23] und Padovo Internationale Klassifikation [24]. Jede Biopsie wurde nach dem Vorhandensein oder Fehlen von oberflächlichen Gastritis (SG) klassifiziert, CAG (mild oder schwer), IM, unbestimmte Dysplasie (IndDYS), DYS oder GC. Jedes Thema wurde eine globale Diagnose auf der Grundlage der schwersten Diagnose unter einem der Biopsien zugeordnet. Grundlegende Informationen über Alter, Geschlecht, Rauchen Geschichte, etc. für jeden Teilnehmer mit einem Standard-strukturierten Fragebogen erhalten.

Für die aktuelle Studie, Patienten mit verschiedenen Krebsmagenläsionen zu Beginn der Studie einschließlich SG, CAG, IM, IndDYS und DYS wurden zufällig aus jeder Pathologie Schichten ausgewählt. Um beide Studien Patienten mit präkanzerösen Läsionen standardisieren wurden weiter unterteilt in SG (311), CAG (306), IM (300), und DYS (303). Zusätzlich wurden eingeschrieben insgesamt 139 GCs entweder von der Basislinie Screening oder während des Follow-up-Periode identifiziert. Nachdem in den ausgewählten 1.359 Probanden genotypisiert, 29 von ihnen wurden für die geringe DNA-Konzentration ausgeschlossen, anschließend wurden insgesamt 1.330 Probanden schließlich in dieser Studie untersucht. Unter ihnen Abschluss 766 Probanden Follow-up in den Placebo-Armen der beiden Kohorten wurden ausgewählt, um den Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen zu bewerten NOD1 oder in NOD2
und Evolution von H
. pylori
assoziierte Magenläsionen (Bild 1). Die Studie wurde von der Institutional Review Board der Universität Peking Cancer Hospital genehmigt und alle Patienten ihr Einverständnis geschrieben gab.

Blutentnahme und DNA-Präparation

Ein 5-ml-Blutprobe von jedem Probanden gesammelt für 30 bis 40 Minuten wurde bei Raumtemperatur gerinnen und dann bei 965 g für 15 Minuten zentrifugiert. Das resultierende Serum wurde in Phiolen getrennt. Das Gerinnsel und Serum wurde sofort in einem -70 ° C Gefrierschrank bei -20 ° C und gefroren gelagert. Hochmolekulare genomische DNA wurde aus Blutgerinnsel durch Standard-Proteinase-K-Verdau und Phenol-Chloroform-Extraktion aus der Blutprobe isoliert.

Helicobacter pylori
Bestimmung

H
. pylori
Status wurde durch Enzyme Linked Immuno Assay (ELISA) zu Beginn der Studie bestimmt und durch ^{13C-Harnstoff-Atemtest ( 13C-UBT) nach dem anti- H
. pylori
Behandlung für Kohorte I und ganze Kohorte II. Details von H
. pylori
Antikörper-Assay wurden zuvor beschrieben [25]. Kurz gesagt, Serum Anti- H
. pylori
IgG und IgA-Werte wurden getrennt in zweifacher Ausfertigung mit ELISA Verfahren gemessen. Qualitätskontrollproben wurden an der Vanderbilt University, Nashville, TN getestet. Ein Individuum wurde als für H
positiv. pylori
Infektion, wenn die mittlere optische Dichte entweder für das IgG oder IgA > 1,0, einem Cut-off-Wert basierend auf H
. pylori
negativen Personen und die Referenzseren.}

Für Themen aus Cohort II H
. pylori
Status wurde bestimmt durch ^{13C-UBT zu Beginn der Studie im Jahr 2002. Details des 13C-UBT wurden in früheren Publikationen [26] beschrieben. Kurz nach der Baseline-Proben des ausgeatmeten CO _{2 Sammlung wurde Teilnehmer dann gebeten 20 ml Wasser mit einer Pille von 80 mg 13C-Harnstoff zu trinken (min. 99 Atom% 13C). Ausgeatmeten CO 2 wurde später in Sammelröhrchen 30 min gesammelt. 13CO 2 Werte durch ein Gas-Isotopenverhältnis-Massenspektrometer bestimmt wurden, und jede Konzentration von 13CO 2 bei 30 min, die die Ausgangskonzentration von mehr als vier Teile pro 1000 überschritten (> 0,4 %) wurde als positives Ergebnis angesehen.}}

TagSNPs Auswahl und Genotypisierung

TagSNPs für die NOD1
und NOD2
Gene aus dem gestaltbares Set ausgewählt wurden von gemeinsamen SNPs mit einer kleineren Allelfrequenz (MAF) über 0,05 Genotypisierung in den Han-Chinesen (CHB) Population Proben des HapMap Project (HapMap Daten Rel 27 Thin PhaseII + III, Feb09, auf NCBI B36 Montage, dbSNP b126). Die Anwendung Haploview Software Version 4.2 (erhältlich unter: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) mit paarweise Kopplungsungleichgewichts (LD) von r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs für NOD1
und 9 tagSNPs für NOD2
) wurden zunächst in der Pilotstudie eingeschrieben, die das gesamte Gen und 5k bp Erweiterung 5'-flankierenden bedeckt und 3'-flankierenden. Für die Gestaltung oder Hardy-Weinberg-Gleichgewicht Gründe, 2 tagSPNs (rs2709800 und rs2907749) erfassen 28 von 47 (59,5%) SNPs von NOD1
und 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500, rs7205423 und) die Erfassung 18 von 24 (75,0%) SNPs von NOD2
in der abschließenden Analyse eingeschrieben waren (S1 Tabelle).}

die Genotypen wurden von KPS Biotechnology Co., Ltd (Beijing, China) durch die Sequenom Massarray-System (Sequenom, San Diego, CA, USA). insgesamt 10 ng genomische DNA isoliert aus dem peripheren Blut-Lymphozyten von jedem durchgeführt Probanden wurde für die Genotypisierung verwendet. duplizierte Tests wurden in 5% der Proben durchgeführt, eine Konkordanzrate von 100%. die Genotypisierung Primer aller sieben SNPs wurden präsentiert in S2 Tabelle zu gewinnen.

Statistische Methoden

die Pearson χ
^{2-Test angewendet wurde die Verteilung der Geschlechter zu vergleichen, den Status zu rauchen, H
. pylori
Infektion unter verschiedenen Magen-Läsionen oder Evolution Gruppen, während Kruskal-Wallis oder Wilcoxon-Test in Testaltersunterschiede verwendet wurde. Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht des Genotyps Verteilung durch die Güte der Anpassung wurde getestet χ
2 Test in Referenzgruppe (SG-Fächer). Die Entwicklung Status von Magen-Läsionen für jeden Probanden wurde in Progression Gruppe klassifiziert, keine Veränderung Gruppe oder Regressions Gruppe, wie zuvor beschrieben nach seiner globalen histopathologischen Diagnose Veränderungen über die Basis- und Endpunkt [27].}

Odds Ratios (OR ) und 95% Konfidenzintervall (CI) wurden durch bedingungslose logistische Regression berechnet mit SNPs sowie Gen- H
verbundenen Risiken von Magen-Läsionen oder Entwicklung zu bewerten. pylori
gemeinsame Effekte für potenzielle Störfaktoren anpassen. Multiplikativ Gen- H
. pylori
Wechselwirkungen wurden, indem Haupteffekt Variablen und deren Produktausdrücke in der logistischen Regressionsmodells mit Likelihood Ratio Tests gemessen. Und Additiv Gen- H
. pylori
Wechselwirkungen wurden durch die ungefähre Varianzschätzung mit Synergie-Index und 95% CIs [28] bewertet. Ein Wert von P
< 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden durch eine statistische Analyse der Systemsoftware durchgeführt (Version 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Ergebnisse |

Insgesamt 1.330 Personen (727 Männer und 603 Frauen) mit mittleren Alter von 48,54 ± 8,69 Jahre zu Beginn der Studie wurden in dieser Studie, einschließlich 297 Patienten mit SG, 299 mit CAG, 300 mit iM, 302 mit DYS und 132 mit GC jeweils eingetragen sind. Von 766 Patienten mit Follow-up-Daten, 240 waren Progression, 194 waren Regression und 332 keine Veränderung blieb. Die Verteilungen von Alter, Geschlecht, Rauchen und H
. pylori
Infektionsstatus unterschieden sich signifikant innerhalb Magen-Läsion Gruppen ( P
< 0,01). Das mittlere Alter der GC Fälle war älter als SG Kontrollen (53,83 ± 9,89 vs. 47,56 ± 8,32), und die Anteile der männlichen (76,52% gegenüber 58,25%), Rauchen (62,12% gegenüber 44,44%) und H
. pylori Infektion
(76,52% vs. 32,66%) wurden in GCs im Gegensatz zu SGs höher. Für die Kohorte Design, nur H
. pylori
Infektionsstatus zeigte statistisch signifikanter Unterschied zwischen Evolution Gruppen. Detaillierte Informationen zu den Themen in Tabelle 1 aufgelistet

Die Verbände zwischen den sieben tagSNPs von NOD1
(rs2709800 und rs2907749) und NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500, rs7205423 und) mit Risiken von GC und seine Vorläufer wurden durch bedingungslose logistische Regressionsmodell für Alter, Geschlecht, Rauchen und H
Einstellung ausgewertet. pylori
Infektionsstatus. Unter SG Gruppe als Referenz, Risiken für präkanzerösen Läsionen und GC wurden mit negativ korreliert NOD1
rs2709800 G-Allel, wenn auch nur TG-Genotyp in IM Themen statistische Signifikanz erreicht (OR: 0,53; 95% CI: 0,31 bis 0,92) . Für NOD2
, rs718226 AG Genotyp (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) oder kombiniert AG + GG-Genotyp mit dem Risiko von GC verbunden war (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . Das G-Allel von rs718226 wurde auch mit dem Risiko von präkanzerösen Läsionen des Magens assoziiert, jedoch wurde die statistische Signifikanz nur in DYS-Gruppe beobachtet. Themen AG Genotyp tragen erlebte eine 2,79-fach erhöhtes Risiko für DYS (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55) und für Patienten mit GG-Genotyp oder G Allelträgern war das Risiko von DYS 3,33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38 bis 13,60) oder 1,96 (OR: 2,96; 95% KI: 1,86-4,17) mal höher als bei den Kontrollen auf. (Tabelle 2)

Wir weiterhin die mögliche gemeinsame Wirkungen oder Wechselwirkungen zwischen dem NOD1
rs2709800 oder ausgewertet NOD2
rs718226 und H
. pylori
Infektion auf das Risiko von Magenläsionen (Tabelle 3). Da NOD1
rs2709800 G-Allel gefunden wurde mit einer verminderten Risiko von Magen-Läsionen, nahmen wir H
. pylori
negativ SG Probanden tragen TG oder GG-Genotyp als Referenz. Die Risiken von Magen-Läsionen wurden bei Patienten mit TT-Genotyp und H
signifikant erhöht. pylori
Infektion wurden die RUP 2,71 (95% CI: 1,27-5,78) für CAG, 11.06 (95% CI: 5,31 bis 23,06) für IM, 8,16 (95% CI: 3,92 bis 16,96) für DYS und erreichte 11,38 (95% CI: 4,04 bis 32,06) für GC sind. In ähnlicher Weise zu vergleichen mit NOD2
rs718226 AA-Genotyp und H
. pylori
negative Patienten, H
. pylori
infiziert G Allelträgern erfahren über 20 höhere Risiken für DYS Falten (OR: 25.23; 95% CI: 11,37-55,59) und GC (OR: 29.66; 95% CI: 11,18-78,69). Eine additive Wechselwirkung zwischen NOD2
rs718226 G-Allel und H
. pylori
Infektion wurde für DYS oder GC gefunden, mit Synergieindex von 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) oder 3,99 (95% CI: 1,55 bis 10,22) jeweils

Relative. Risiko der Progression oder Regression mit den sieben tagSNPs ohne Progression (keine Veränderung und Regression) oder keine Regression (keine Veränderung und Progression) unabhängig verglichen Probanden nachgewiesen wurden. Wie in Tabelle 4 dargestellt ist, zur Einstellung Alter, Geschlecht, Rauchen, H
. pylori
Status und Baseline-Pathologie, NOD2
rs2111235 und rs7205423 wurden mit dem Progressionsrisiko verbunden. Themen tragen rs2111235 TC-Genotyp (OR: 0,64; 95% CI: 0,44-0,92) oder C-Allel (OR: 0,71; 95% CI: 0,50-0,99) und Patienten mit rs7205423 CG-Genotyp (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) hatte der Progression verringert Risiken. Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen diesen tagSNPs mit Regression gefunden.

Die Risiken der Progression zu den beiden SNPs im Zusammenhang weiter mit Schichtung nach Basis Pathologie untersucht wurden oder H
. pylori
Infektionsstatus. Da einige Themen SG waren (N = 55) in dieser Kohortenstudie, und nur 6 von 144 DYS Probanden schließlich fortgeschritten ist, untersuchten wir die Korrelationen zwischen tagSNPs und Risiken der Progression in CAG und IM-Schichten. In CAG-Gruppe, verglichen mit NOD2
rs2111235 TT-Genotyp, war das Risiko der Progression etwa die Hälfte bei Patienten mit TC-Genotyp ab (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) oder C-Allel (OR: 0,58; 95% CI: 0,35-0,90). Progressionsrisiko gerichtet war nur in H
. pylori
positive Gruppe. In H
. pylori
positive Themen, NOD2
rs2111235 C-Allel (TC + ​​CC) und NOD2
rs7205423 G-Allel (CG + GG) mit einem verringerten Risiko einer Progression verbunden waren, die OPs waren 0,52 (95% CI: 0,32-0,83) für rs2111235 und 0,56 (95% CI: 0,35-0,89). für rs7205423, (Tabelle 5)

Diskussion

In diesem populationsbasierten Studie haben wir den Zusammenhang zwischen einer Gruppe von sieben tagSNPs in NOD1
und NOD2
Gene mit den Risiken von GC und präkanzerösen Läsionen des Magens sowie deren Entwicklung untersucht. Nach unserem Wissen ist dies die erste Studie, die die Auswirkungen von genetischen Polymorphismen von NLR Gene auf das Risiko von Magen-Läsionen und die Entwicklung von Magen-Läsionen in einer chinesischen Bevölkerung mit hohem Risiko für GC.

NOD1 und NOD2 erkunden ausgedrückt in Epithel- und Antigen-präsentierenden Zelle spezifisch Peptidoglycan-abgeleitete Peptide erkennen [29, 30] kann in H
entscheidend sein. pylori
bezogenen Prozesse von Entzündung und Karzinogenese [15, 18, 31-33]. Überexpression von NOD1 und NOD2 wurden in menschlichen Zelllinien in Frage gestellt mit H
gefunden. pylori
cag PAI-positive Stämme [34, 35]. NOD1 Aktivierung könnte für die Induktion der beiden NF-kappaB und AP-1-Aktivierung bei H
wesentlich sein. pylori Infektion durch
in Translokation NF &kgr; B und AP-1-Komplexen in den Zellkern beteiligt sind [18], während NOD2 zur Induktion der Entzündung Zytokin erforderlich war, pro-IL-1β in H
. pylori
infizierten Zellen [36]. Daher Polymorphismen in diesen beiden Genen könnte Folgen von H
beeinflussen. pylori
induzierte chronische Entzündung und auf Risiken von Magen-Läsionen betreffen.

In dieser Studie ein Intron Variante rs2709800 von NOD1
wurde gefunden, mit dem Risiko einer mäßig verbunden zu sein Magen-Läsionen. Probanden mit TG-Genotyp waren bei einem geringen Risiko für IM TT-Genotyp zu vergleichen. Obwohl keine funktionellen Studien zu diesem Polymorphismus bereits berichtet wurden, wurde vorhergesagt, dass das G-Allel-Variante könnte Nonsense-vermittelten mRNA-Zerfall (NMD) in Beziehung gesetzt werden, die eine geringe Expression von NOD1 verursachen. Daher können die G-Allelträgern auf einem niedrigen NOD1 Ausdruck Status eher nach infiziert von H
. pylori
, die in geringer Aktivierung von NF-kappaB vermittelten Entzündung im Magen-Epithelien führen kann und damit zu geringeren Risiko von Magen-Läsionen als T Allelträgern beziehen. Jedoch werden die Verbände Anforderungen in funktionellen Studien validiert. Eine nicht-synonymen Variante namens rs2075820 (E266K) in NOD1
Gen wurde ursprünglich in unserer Pilotstudie nachgewiesen. Da jedoch keine statistische Signifikanz beobachtet wurde, wurde sie für weitere Untersuchungen in dieser Studie ausgeschlossen.

Obwohl mehrere funktionelle Varianten in NOD2
wie rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) und rs2066847 (L1007insC) wurden in der kaukasischen Bevölkerung untersucht [19-21] wurden diese SNPs monomorphic in der chinesischen Bevölkerung in HapMap Datenbank gemeldet. In unserer Studie haben wir mit einer tagSNP Strategie für die gesamte Sequenz von NOD2
und gefunden rs718226 AG oder GG-Genotyp mit einem erhöhten Risiko von GC oder DYS verbunden. Die rs718226 befindet sich in 3 'in der Nähe von Region von NOD2
nahmen wahrscheinlich in der Posttranskriptionsregulation. Weitere Studien sollten die funktionelle Relevanz.

In Anbetracht der potenziell funktionelle Relevanz zwischen NOD1 oder in NOD2
und H
offenbaren durchgeführt werden. pylori
Infektion [29], waren wir auch daran interessiert, mögliche Wechselwirkungen und gemeinsame Wirkung zwischen NOD1 oder in NOD2
Polymorphismus und H
. pylori
Infektion. Wir beobachteten signifikante gemeinsame Wirkung von H
. pylori
Infektion und NOD1
rs2709800 oder NOD2
rs718226 auf das Risiko von Magen-Läsionen und eine additive Wechselwirkung zwischen NOD2
rs718226 und H
. pylori
Infektion. Obwohl der genaue Mechanismus, auf dem H
. pylori
-assoziierten Karzinogenese ist unklar, kann es sinnvoll sein, dass diese Polymorphismen Posttranskriptionsregulation von NOD2, Ligand Erkennung oder Aktivierung der angeborenen Immunantwort beeinflussen könnten [29, 37]. Folglich erhöhte Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen aufgrund anhaltender H
. pylori
Infektion, verstärkt, um die chronische Entzündung und schließlich zur Entwicklung von GC beigetragen.

intestinalen Typ GC ist als Endergebnis mehrstufiger Übergang der Magenschleimhaut über Jahre unter einer chronischen Entzündung Stress geglaubt und CAG ist eine relativ häufige H
. pylori
-assoziierte entzündliche Erkrankung und kann im Magen Karzinogenese [38] von Bedeutung sein. In dieser Studie NOD2
rs2111235 TC-Genotyp wurde mindert das Risiko der Progression in CAG Probanden und bei H
gefunden. pylori
infizierten Patienten. Die rs2111235 ist eine Intron-Variante und C-Allel ist mit NMD vorhergesagt zugeordnet ist, die die Expression von NOD2
und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen über NF &kgr; B-Weg nach H
könnte verringern. pylori
Infektion. Daher haben könnte CAG Probanden mit rs2111235 C-Allel niedriger Entzündung Intensität nach H
. pylori
Infektion und ein geringeres Risiko der Progression.

Die SNP von NOD2
rs7205423 ist im Zwischengenregion zwischen dem NOD2
und die CYLD
Gen, ein de-ubiquitinating Enzyms, die Aktivierung von NF &kgr; B [39, 40] inhibiert. Unsere Studie beobachtet, dass NOD2
rs7205423 G-Allel war negativ mit dem Risiko einer Progression in H
korreliert. pylori
infizierten Patienten, die mit einer anderen Studie zum Vergleich von GC Fälle mit Kontrollen in einem chinesischen Bevölkerung in Linie war [22]. Das G-Allel von rs7205423 kann an einer Spleißstelle [22], jedoch weitere funktionelle Studien erforderlich sind, sein. Zwei SNPs rs2907749 und rs3135500 genannt wurden auch festgestellt, die zuvor mit dem Risiko von GC verbunden zu sein [22], aber diese beiden SNPs hat keinen statistischen Unterschied zwischen GCs und Kontrollen in der vorliegenden Studie zu gewinnen. Die Studienpopulation aus Kohortenstudie in einem Gebiet mit hohem Risiko für GC ausgewählt könnte der Differenz beitragen. Darüber hinaus Unterschiede in der Pathogenese der diffusen und Darmtypen GC kann auch eine mögliche Erklärung für die Inkonsistenz sein. Die Assoziation zwischen rs2907749 und das Risiko von GC wurde adressiert nur in diffusen Typ Fällen in Wangs Studie [22], während die Mehrheit der GC Fälle wurden Darm-Typ in unseren früheren Studien in Linqu County [41] gefunden. Folglich ist erforderlich, eine weitere Validierung der Studie mehr GC Fälle abdecken.

Unter Ausnutzung der langfristigen Follow-up-Kohorte, analysierten wir SNPs systematisch in NOD1
und NOD2
assoziiert mit dem Risiko von GC. Diese Populationsstudie Design erlaubt uns den SNPs in einem Spektrum von präkanzerösen Läsionen des Magens zu untersuchen und das Verhältnis zwischen den SNPs und Entwicklung von Magenläsionen im Prozess der GC-Entwicklung zu untersuchen. Aber unsere Studie hat auch einige Einschränkungen. Da es mit der normalen Magenschleimhaut in der Bevölkerung sehr wenige Themen waren wir nur Probanden mit SG als Kontrollen ausgewählt, die eine zu unterschätzende Assoziation zwischen SNPs und das Risiko von Magen-Läsionen verursachen. Außerdem erhöht Beschränkung auf 132 GC deckten Fälle von unseren bisherigen Kohorten in einem Gebiet mit hohem Risiko für GC die Homogenität der Studienpopulation. Allerdings ruft die relative kleine Probengröße von GC in dieser Studie für eine unabhängige Fall-Kontroll-Studie mit einer geeigneten Kontrollgruppe sowie mehr GC Fälle. Ebenso wurden die Probanden mit Follow-up-Daten in dieser Studie nur aus Placebo-Arm ohne Eingriff ausgewählt, die es nicht verfügbar gemacht, um mögliche Wechselwirkungen zwischen den Behandlungen, wie Knoblauch Supplementierung und SNPs auf das Fortschreiten von Magenläsionen analysieren. Außerdem ist, wie wir die Tagging SNPs Strategie nahm die funktionelle Relevanz der neu identifizierten Polymorphismen einschließlich NOD2
rs718226, rs2111235 sowie rs7205423 auf dem H
. pylori
-assoziierten Magen Karzinogenese begrenzt und muss weiter geklärt werden.

Zusammengefasst in dieser populationsbasierten Studie fanden wir NOD1
rs2709800 und NOD2
rs718226 wurden mit dem Risiko einer präkanzerösen Magen-Läsion oder GC verbunden. Darüber hinaus signifikante additive Wechselwirkung zwischen NOD2
rs718226 und H
. pylori
Infektion beobachtet, was darauf hindeutet, dass genetische und Umweltfaktoren zu der Ätiologie der GC beitragen zusammen. Unsere Studie fand auch zwei SNPs in NOD2
(rs2111235 und rs7205423) mit Progression Risiko von Magen-Läsionen korreliert wurden, vor allem in H
. pylori
infizierten Bevölkerung, diese SNPs anzeigt, könnte als potenzielle Risikomarker in GC Präventionspraktiken dienen. Weitere Studien in einer größeren Stichprobe zusammen mit funktionellen Studien sind gerechtfertigt, diese Ergebnisse zu bestätigen.

Grundinformationen
S1 Tabelle. Tag und gefangen SNPs in NOD1 und NOD2 Gene
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Tabelle. Genotyping-Primer für die SNPs in NOD1 und NOD2 Gene
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: ATOH1 die Tumorigenität von Magenkrebszellen regulieren kann durch Induktion der Differenzierung von Krebsstammzellen
• PLoS ONE: Risikofaktoren für Krankenhaus Rückübernahme nach radikaler Gastrektomie für Magenkrebs: Eine prospektive Studie