Angesichts der intensiven Bemühungen, dem Virus entgegenzuwirken, Eine neue Studie eines internationalen Forscherteams berichtet über den unerwarteten Erfolg eines Bakteriums, die Immunantwort in den Atemwegen zu modulieren und die Zellen vor einer Infektion mit diesem Virus zu schützen.
Studie:Dolosigranulum pigrum moduliert die Immunität gegen SARS-CoV-2 in respiratorischen Epithelzellen. Bildquelle:creativeneko / Shutterstock Die Ergebnisse des Teams wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Krankheitserreger .
SARS-CoV-2 gelangt über das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) in die Wirtszelle, auf den Zellen des respiratorischen Epithels und der Lunge exprimiert. In schweren Fällen, die Krankheit ist mit ausgedehnten Lungenschäden und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) verbunden, und Multiorganverletzung, führt manchmal zum Tod.
Es wird angenommen, dass die Schwere der Erkrankung nicht nur auf die viralen zytopathischen Wirkungen des Virus auf die infizierten Zellen zurückzuführen ist, aber noch mehr, durch eine hyperaktive Entzündungsreaktion. Das Virus scheint die Freisetzung von Typ-I- und -III-Interferonen (IFNs) zu hemmen, sowie antivirale Faktoren, eine schwere Infektion fördern.
Außerdem, Der infektionsinduzierte epitheliale Zelltod führt zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zur Einwanderung entzündlicher Immunzellen in das verletzte Atemwegsgewebe. All diese setzen weitere Chemo- und Zytokine frei, und ein Teufelskreis zunehmender Entzündungen entsteht.
Um diesen destruktiven Prozessen entgegenzuwirken, entzündungshemmende Medikamente und antivirale Mittel verwendet wurden, sowie immunmodulatorische Medikamente. Das neue Papier bietet eine weitere Möglichkeit, die Verwendung des respiratorischen Mikrobioms, um die Auswirkungen des Virus zu reduzieren.
Eine Studie mit COVID-19-Patienten mit einem Schweregradspektrum zeigte, dass nur bei SARS-CoV-2-Patienten nicht weniger als 60 bakterielle operative Taxonomieeinheiten (OTUs) gefunden wurden. meist aus Stamm Bakteroidota und Firmen . Außerdem, Prevotella war die häufigste Bakteriengattung, die nur bei schweren COVID-19-Patienten gefunden wurde, während Dolosigran Arten wurden bei mildem COVID-19 im umgekehrten Verhältnis zu . gefunden Prevotella .
Im Anschluss daran, die aktuellen Forscher zeigten zuvor einen günstigen Einfluss dieses Bakteriums auf die angeborene Immunantwort in den Atemwegen. Bei intranasaler Gabe das Bakterium D. Pigrum 040417 beseitigte das Virus nicht nur schneller, sondern verhinderte auch Lungenschäden durch Entzündungen. Sie fanden auch heraus, dass die vorteilhafte Wirkung des Bakteriums spezifisch für den von ihnen verwendeten Stamm war.
In Mäusen, die nasale Verabreichung von D. Pigrum 040417 modulierte die angeborene Immunantwort und verbesserte die Resistenz sowohl gegen Pneumokokken- als auch gegen Infektionen mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV).
In der vorliegenden Arbeit, sie verwendeten Calu-3-Zellen, eine menschliche Lungenepithelzelllinie. Bei Inkubation mit D. Pigrum 040417, die Epithelzellen in Kultur wurden nicht nachteilig beeinflusst. Jedoch, die Produktion von IFN-β und IL-6 wurde erhöht, Schonung von CXCL8. Dieser Effekt wurde bei nicht beobachtet D. Pigrum 030918.
Dieses Experiment basiert auf der Tatsache, dass doppelsträngige Ribonukleinsäure (dsRNA) ein Zwischenprodukt bei der Replikation und Transkription des Coronavirus ist. Dies wird durch zelluläre antivirale Abwehrkräfte im respiratorischen Epithel nachgewiesen, Zytokinausschüttung auslösen.
Speziell, Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) im Wirt erkennen dsRNA aus dem Virus, die zur Produktion von Typ-I- und Typ-III-Interferonen führen, die primäre antivirale Abwehr. Dies löst die Interferon-stimulierte Gen-(ISG)-Expression aus, was wiederum andere antivirale Systeme aktiviert.
Die Coronaviren können sich vor diesen Abwehrsystemen verstecken. Eigentlich, anti-dsRNA-Systeme werden bei SARS-CoV-2 weniger stark aktiviert als beim Sindbis-Virus, aber mehr als beim früheren Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV). Dies könnte bedeuten, dass SARS-CoV-2 nicht so gut wie andere SARS-ähnliche Viren darin ist, dsRNA-abhängigen Immunwegen zu entkommen.
Wenn ja, der Interferon-Weg könnte verwendet werden, um die frühe antivirale Abwehr zu verstärken, um die virale Replikation mit diesem Virus einzuschränken.
Nach der Inkubation mit dem Bakterium D. Pigrum , die Zellen zeigten einen Anstieg der IFN-β-Spiegel, IL-6 und CXCL8 zu Studienbeginn. Bei anschließender Stimulation durch den Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3)-Agonisten, Polyinosinsäure:Polycytidylsäure Poly(I:C), was dsRNA entspricht, sowohl die Kontroll- als auch die behandelten Zellen zeigten einen vier- bis fünffachen Anstieg der Spiegel von IFN-β und IL-6.
Die Chemokine CCL5 und CXCL10 fehlten zu Studienbeginn, wurden aber nach Stimulation produziert.
Der Anstieg von IFN-β und IL-6 war bei den mit . vorbehandelten Zellen signifikant größer D. Pigrum 040417 zu Studienbeginn und nach Stimulation, im Vergleich zu Kontrollen. Umgekehrt, die Anstiege in CXCL8, Die Konzentrationen von CCL5 und CXCL10 waren im D. Pigrum 040417-behandelte Zellen.
D. Pigrum 030918 induzierte im Vergleich zu den Kontrollen keine Veränderung der Zytokinspiegel.
Die Forscher fanden auch heraus, dass die Replikation von SARS-CoV-2 innerhalb von Calu-3-Zellen danach langsamer war D. Pigrum 040417 Vorbehandlung, begleitet von reduzierten LDH-Spiegeln. LDH ist ein Marker für Zellschäden. Wieder, D. Pigrum 030918 zeigte keine positive Wirkung.
In unbehandelten Zellen, die Spiegel von IFN-β und IL-6 stiegen nach der Infektion 48 Stunden nach der Infektion an, wie CXCL8, CCL5 und CXCL10. Jedoch, während erstere nach 72 Stunden auf dem gleichen Niveau blieb, letztere stiegen weiter an.
Nach Inkubation mit D. Pigrum 040417, zusammen mit der Verzögerung bei der Replikation, auch das Zytokinprofil zeigte eine signifikante Veränderung. Während IFN-β und IL-6 auf höhere Werte anstiegen, CXCL8-Spiegel sanken sowohl nach 48 als auch nach 72 Stunden, während CCL5 und CXCL10 nach 72 Stunden gesunken sind.
Zum ersten Mal, Diese Studie hat gezeigt, dass die nasale Verabreichung von D. Pigrum 040417 moduliert die angeborene Immunantwort des Nasenepithels auf die TLR3-Stimulation durch Poly(I:C) und auf eine SARS-CoV-2-Infektion. Es kann sein, dass die Anwesenheit von nützlichen kommensalen Bakterien die immunologischen Eigenschaften des respiratorischen Epithels verändert und damit deren Resistenz gegen einige Krankheitserreger erhöht.
Die gesteigerte IFN-β-Produktion mit D. Pigrum 040417 könnte für die niedrigere Replikationsrate von SARS-CoV-2 verantwortlich sein, indem es eine erhöhte Effizienz des dsRNA-Antagonismus durch die Immunwege der Wirtszelle anzeigt.
Späte Interferonreaktionen sind mit intensiver Entzündung und Gewebeschädigung verbunden. Eigentlich, einige Studien haben gezeigt, dass SARS-CoV-2 in einem frühen Stadium der Infektion Entzündungen auslöst, mit hohen Gehalten an mehreren Chemokinen, einschließlich CXCL8.
Hohe Konzentrationen dieser Zytokine werden charakteristischerweise bei schwerem oder kritischem COVID-19 gefunden. Dies deutet auf eine fehlregulierte Entzündungsreaktion sowohl auf respiratorischer als auch auf systemischer Ebene hin. Die Reduzierung von CXCL8, CCL5 und CXCL10 in Epithelzellen bei Vorbehandlung mit D. Pigrum 040417 könnte, womöglich, weisen darauf hin, dass dieses Bakterium dazu beitragen könnte, solche entzündlichen Schäden zu verhindern.
Die Studie weist auch auf die Notwendigkeit hin, die nützlichsten Bakterienstämme zu identifizieren, da nicht alle die gleiche Wirksamkeit haben. Zusätzlich, es ist bemerkenswert, dass D. Pigrum 040417 hatte nur einen teilweisen Effekt auf die Virusreplikation. Daher, Es muss festgestellt werden, welche Bakterienstämme und -gattungen zusammenarbeiten, um vor Infektionen oder symptomatischen Erkrankungen zu schützen.
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