Los investigadores de Mount Sinai descubren cómo la ADN polimerasa delta duplica el genoma

Los investigadores de Mount Sinai han descubierto cómo funciona la enzima ADN polimerasa delta para duplicar el genoma que las células transmiten de una generación a la siguiente. En un estudio publicado en Naturaleza Biología Molecular y Estructural , el equipo también informó cómo ciertas mutaciones pueden modular la actividad de esta enzima, que conduce a cánceres y otras enfermedades.

La ADN polimerasa delta sirve como máquina duplicadora de millones a miles de millones de pares de bases en los genomas humanos y de otros tipos. Pudimos presentar por primera vez una estructura de resolución casi atómica de la enzima completa en el acto de síntesis de ADN. Este conocimiento promueve nuestra comprensión básica de esta enzima compleja que es esencial para la supervivencia en organismos superiores, desde humanos hasta levaduras. Al mismo tiempo, Nuestro trabajo proporciona información sobre cómo pueden surgir cánceres cuando la ADN polimerasa delta no funciona correctamente. y ofrece una base novedosa para diseñar inhibidores de la polimerasa que potencialmente podrían servir como tratamiento eficaz en ciertos cánceres.

Aneel Aggarwal, Doctor, Profesor de Ciencias Farmacológicas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai

Si bien los científicos han estudiado la ADN polimerasa delta durante décadas, Quedan muchas preguntas sobre su arquitectura y dinámica generales. "Mostramos cómo las diversas piezas de esta complicada máquina funcionan sincrónicamente entre sí para copiar el genoma con una precisión asombrosa, "explica el Dr. Aggarwal. Su equipo, que incluyó al coautor Rinku Jain, Doctor, Profesor Asistente de Ciencias Farmacológicas en la Facultad de Medicina Icahn, también mapeó una serie de mutaciones heredadas (que se transmiten de padres a hijos) y mutaciones somáticas (que ocurren por casualidad durante la vida de alguien) en la ADN polimerasa delta que están asociadas con tumores "hipermutados". Además de los cánceres, estas mutaciones pueden estar asociadas con hipoplasia mandibular de síntomas múltiples, sordera, y síndrome de lipodistrofia.

Esencial para el trabajo de los investigadores de Mount Sinai fueron los avances recientes en microscopía crioelectrónica. Esta tecnología, que permite la formación de imágenes de moléculas rápidamente congeladas en solución, está revolucionando el campo de la biología estructural a través de sus imágenes de alta resolución. Esta técnica permitió al Dr. Aggarwal y su equipo examinar no solo los átomos individuales de la ADN polimerasa delta, sino también cómo se mueven para lograr una replicación precisa del genoma. Una parte integral de esta fase de la investigación fue la asociación de Mount Sinai con el Centro de Microscopía Electrónica Simons en la ciudad de Nueva York.

Sobre la base de su último trabajo innovador en torno a la ADN polimerasa delta, Mount Sinai continuará explorando la estructura y el mecanismo únicos de la polimerasa, particularmente su relación con el cáncer y la patogénesis de la enfermedad. "Sabemos que ciertos cánceres se vuelven dependientes de esta enzima para su supervivencia, "dice el Dr. Aggarwal, "e inhibir su actividad podría proporcionar una valiosa ventana terapéutica para futuras investigaciones médicas".

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