PLoS ONE: voimistunut ilmentyminen CXC kemokiinireseptori 4 on itsenäinen Prognostiset Predictor potilaiden mahalaukun Cancer

tiivistelmä

Aberrant kemokiini (CXC-motiivin) -reseptorin CXCR4 ilmaisuja pahanlaatuisia kudokset on raportoitu, mutta sen rooli mahasyövän ennuste on edelleen tuntematon. Tutkimuksemme suunniteltiin tutkimaan ilmaisun ja ennustetekijöiden merkitys CXCR4 potilailla mahalaukun syöpä. CXCR4 ilmentyminen takautuvasti analysoitiin immunohistokemiallisesti 97 mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden Kiinasta. Tulokset arvioitiin yhdessä kliinisiä piirteitä ja eloonjäämiseen käyttämällä Kaplan-Meier-analyysi. Prognostiset arvot CXCR4 ilmaisun ja kliinisiin tuloksiin arvioitiin Coxin regressioanalyysiä. Molekyylikerros ennustetekijöiden kerrostuneisuus Järjestelmään on tarkoitus sisällyttää CXCR4 ilmentyminen määritettiin käyttäen receiver operating (ROC) analyysi. Tulokset osoittavat, että CXCR4 pääasiassa lokalisoitu solukalvojen ja sytoplasmassa. Proteiini taso CXCR4 oli säätelyyn ylöspäin mahasyövän kudoksissa ja voimistunut ilmentyminen CXCR4 vain merkitsevästi yhteydessä Lauren luokituksen (P < 0,001). Lisääntynyt CXCR4 ilmentyminen mahasyövässä kudoksissa korreloi positiivisesti huono eloonjäämisaste mahasyöpäpotilaista (P < 0,001). Edelleen monimuuttuja Coxin regressioanalyysiä ehdotti, että kasvaimensisäisenä CXCR4 ilme oli itsenäinen ennustetekijöitä indikaattori taudin. Soveltamalla ennusteen arvioinnissa on kasvaimensisäisenä CXCR4 tiheys TNM järjestelmä osoitti parempaa ennusteen arvioinnissa potilailla mahalaukun syöpä. Lopuksi kasvaimeen CXCR4 ilmentyminen tunnustaa itsenäiseksi ennustetekijöitä merkkiaine eloonjäämisaste potilaiden mahalaukun syöpä. Perusteella TNM, havaitseminen CXCR4 ilmaisun on hyödyllinen ennustettaessa ennustetta potilaille, joilla on mahalaukun syövän.

Citation: Hän H, Wang C, Shen Z, Fang Y, Wang X, Chen W, et al. (2013) voimistunut ilmentyminen C-X-C-kemokiinireseptori 4 on itsenäinen Prognostiset Predictor potilaiden mahalaukun syövän. PLoS ONE 8 (8): e71864. doi: 10,1371 /journal.pone.0071864

Editor: Reury F.P Bacurau, University of Sao Paulo, Brasilia

vastaanotettu: 14 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 04 heinäkuu 2013; Julkaistu: 06 elokuu 2013

Copyright: © 2013 He et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia Key Project of Science and Technology komissio Shanghai kunta (09DZ1950101, 11411951000) ja Shanghai Municipal Health Bureau Fund (20124290). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

huolimatta selvä lasku esiintyvyys mahasyövän monien teollisuusmaiden, mahasyövän jää neljänneksi yleisin kasvain maailmassa ja toiseksi yleisin syy syöpään liittyvää kuolleisuutta johtuu osittain menettää parantava terapeuttisia mahdollisuuksia on aika alustavan diagnoosin kanssa pitkälle tauti valtaosa potilaista [1,2]. Jotkut 400000 uutta tapausta diagnosoidaan vuosittain Kiinassa, osuus 42% koko maailman [3]. Mahalaukun syöpäpotilaat samassa vaiheessa sairauden esitellä erilaisia ​​kliinisiä kursseja ja on erilaiset ennuste [4]. Tämä heterogeenisuus mahakarsinooman on läsnä molekyylitasolla ja on geneettinen taipumus se [5]. Viime aikoina jotkut molekyylipohjaisia ​​markkereita raportoitu olevan merkittäviä ennustavat tekijät potilaiden mahalaukun syöpä [6,7]. Kuitenkin vain harvat niistä on vahvistettu riippumattomien ennustava tekijä. Siksi tunnistaminen leikkauksen jälkeisen hyödyllinen indikaattori voidaan paremmin ymmärtää biologinen perusta selviytymiselle mahasyövän potilaat voivat saada tärkeää kliinisesti merkittäviä oivalluksia tautien hallintaan.

Kemokiinireseptorit ilmentyvät paitsi leukosyytit, vaan myös tietyt epiteelin solut ja useita erilaisia ​​syöpäsolujen [8]. Aikaisemmat tutkimukset olivat osoittaneet, että CXCL12 /CXCR4-akselilla on tärkeä rooli etäpesäke monien pahanlaatuisten kasvainten, mukaan lukien mahasyöpä [9]. CXCL12 on ainoa tunnettu ligandi CXCR4, joka aktivoi reseptorin CXCR4 ja houkuttelee kiertävän CXCR4-ekspressiosoluja perifeerisiin kudoksiin kautta säännellä erilaisia ​​alavirran signaalin polkuja liittyvät jakaantumiseen, kulkeutumiseen, kemotaksista, ja solujen eloonjäämistä [10]. On osoitettu, että syöpää CXCL12 positiivisuus määritettiin olevan itsenäistä ennustetekijä potilaan selviytymisen mahasyövän [11]. CXCR4 on myös todettu olevan prognostinen markkeri eri syöpätyyppien, mukaan lukien akuutti myelooinen leukemia [12], rintasyöpä [13], ja eturauhassyövän [14]. Kuitenkin kattavan analyysin CXCR4 ilmaisun suhteessa potilaiden selviytymiseen mahalaukun syöpä on edelleen suurelta osin tuntemattomia ja on edelleen vahvistettu.

Tässä tutkimuksessa, pyrimme määrittämään kliinisen ja ennustetekijöiden vaikutukset CXCR4 ilmaisun mahasyövän. Meidän tutkimus paljastaa, että proteiini taso CXCR4 oli säätelyyn ylöspäin mahasyövän kudoksissa verrattuna pariksi ei-tuumori- kudoksiin, ja sen korrelaatio huonon ennusteen potilaita, joilla on mahalaukun syövän arvioitiin. Lisäksi yhdistelmä kasvaimeen CXCR4 ilmaisun ja TNM-luokitus osoitti parempaa ennusteen arvioinnissa kuin teki TNM yksin.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Eettinen hyväksyntä myönsi kliininen tutkimus eettisen komitean Zhongshan sairaalan Fudanin yliopiston (Shanghai, Kiina). Allekirjoitettu suostumus saatiin kaikilta potilailta hankintaan ja käyttöön potilaiden kudosnäytteistä nimettömiksi kliiniset tiedot.

Kliiniset näytteet

takautuvasti palvelukseen peräkkäisen potilailla mahalaukun syövän, keräsi ennusteeseen viittaavia tietoja ja näytteet, ja yksityiskohtaiset takautuvasti analysoitiin näytteitä merkkiaineita, jotka korreloivat selviytymisen ja niiden roolia jalostus- mahasyövässä ennustetekijöiden kerrostumista [15]. Ihmisen mahasyövän kudosnäytteitä kerättiin aikaan kirurgisen resektion 97 mahalaukun adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden ilman kemoterapiaa tai sädehoitoa ennen leikkausta, joka oli Formaliinifiksoidusta, parafinoidut, ja kliinisesti ja histopatologisesti todettu tammikuusta 2000 joulukuu 2005 Zhongshan sairaala Fudanin yliopistossa. Ei-kasvaimen mahalaukun kudokset saatiin vähintään 5 cm kasvain samanaikaisesti. Rutiini kemoterapia oli annettu potilaille myöhäisvaiheen sairaus leikkauksen jälkeen, mutta ei säteilyä hoitoa tehtiin tahansa osallistuneista potilaista tutkimuksessamme. Potilaat suljettiin pois, jos he olivat aiemmin altistuneet mitään kohdennettuja, kemoterapia, sädehoito, tai interventio terapiassa mahasyövän. Kaikki näytteet olivat patologisesti uudelleen itsenäisesti kahdella gastroenterologian patologit sokaissut kliinisiä tietoja.

Tissue microarray ja immunohistokemia

kudossiruina rakennettiin aikaisemmin kuvatulla [16]. Kudos microarray parafiiniblokit leikattiin 4 um: n leikkeitä. Leikkeet kuumennettiin 70 ° C: ssa 1 h, vahat ksyleenissä ja kuivattu läpi gradientti alkoholin pitoisuus. Jälkeen noudetaan ja estää endogeenisen peroksidaasin ja ei-spesifistä värjäytymistä 3% (v /v), HR <sub>2ROR 2R ja normaalia vuohen seerumia, leikkeitä inkuboitiin anti-CXCR4-vasta-aine (R &D Systems, Minneapolis , MN, USA) yön yli 4 ° C: ssa. Levyjä inkuboitiin sitten HRP-konjugoitua vuohen anti-hiiri-IgG sekundääristä vasta-ainetta 10 minuutin ajan 37 ° C: ssa. Lopuksi, leikkeet visualisoitiin DAB-liuoksella (DAKO, Carpinteria, CA, USA) ja vastavärjättiin hematoksyliinillä (DAKO, Carpinteria, CA, USA). Spesifisyys vasta-varmistettiin immunohistokemiallisesti peptidillä kilpailua. Intensiteetti Immunohistokemian värjäytymisen CXCR4 teki itsenäisesti kaksi gastroenterologia patologit käyttäen semi-kvantitatiivinen immunoreaktiivisuus pisteytys (IRS) järjestelmä, kuten aiemmin on kuvattu [15,17]. Negatiiviset kontrollit käsiteltiin identtisesti mutta ensisijaisen vasta-aineen pois.
Potilaat
CXCR4 Expression

Factor
No.
%

Low
korkea
P
Kaikki patients971005443Age (years)P^{†0.266≤604849.482424>604950.523019Gender0.528Female3536.081817Male6263.923626Localization0.375Proximal1010.3164Middle4546.392817Distal4243.302022Differentiation0.160Well55.1614Moderately3637.112313Poorly5657.733026Lauren luokittelu < 0.001Intestinal type7173.204922Diffuse type2626.80521T classification0.767T12626.801511T21010.3173T344.1322T45758.763027N classification0.053N03839.182216N11919.59145N21414.4395N32626.80917Distant metastasis0.697No9496.915242Yes33.0921TNM stage0.629i3030.931911ii1919.59118iii4546.392223iv33.0921Tumor koko (cm) P † 0,450 < 3.55657.733323≥3.54142.272120 † Split median.Table 1. suhde kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisun ja kliinisiä tekijöitä potilailla, joilla on mahalaukun syövän.
CSV Lataa CSV}</sub>

tilastollinen analyysi

tilastollinen analyysi suoritettiin MedCalc ohjelmiston (versio 11.4.2.0, MedCalc, Mariakerke, Belgia). Potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet ja taudin tekijöitä tiivistää käyttämällä kuvailevia tilastoja. Numeeriset tiedot analysoitiin käyttäen Studentin t-testiä, kun taas kategorisen datan tutkittiin käyttämällä Pearsonin χ ^{2 Fisherin testiä. Kumulatiivinen elinaika on laskettu Kaplan-Meier menetelmällä ja analysoidaan log-rank-testi. Numerot riski laskettiin alussa kunkin ajan. Coxin suhteellisten riskien regressiomallia käytettiin suorittamaan yhden ja usean analyysejä. Vastaanotin toimii (ROC) analyysiä käytettiin vertaamaan herkkyys ja spesifisyys ennustamisessa kokonaiselinaika parametrien. Kaikki P-arvot olivat kaksipuolisia, ja erot katsottiin merkitsevä arvoilla P < 0,05. Tulokset raportoidaan mukaan HUOMAUTUS (raportointi Suositukset tuumorimarkkeri Prognostiset Studies) suuntaviivat [18].}

Tulokset

Proteiini taso CXCR4 oli säätelyyn ylöspäin mahasyövän kudoksissa

sen selvittämiseksi, onko CXCR4-proteiinia on kohonnut mahalaukun syövän kudoksissa, ensin arvioida CXCR4 ilmentymistä immunohistokemiallisella analyysit kasvain ja pariksi ei-kasvaimen näytteitä 97 potilaista mahalaukun syöpä. Kuten kuviossa 1 on esitetty, suurin osa strooman solut olivat negatiivisesti värjätty, vaikka satunnaisesti positiivista värjäytymistä näissä soluissa havaittiin myös (kuvio 1 B 1D). CXCR4 immunoreaktiivisuus oli lähinnä kalvojen ja sytoplasman mahalaukun syövän solujen (kuvio 1C ja 1 D) ja intensiteetti immunohistokemiallisella värjäyksellä oli vaihteleva. Verrattuna viikolla ei kasvaimen CXCR4 tiheys mahalaukun epiteelisolujen (kuvio 1 B), kasvaimeen CXCR4 ilmaus kasvoi sekä suolen-tyypin (kuvio 1 C) ja diffuusi-tyypin (kuvio 1 D) mahasyöpä. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että CXCR4 ilmentyminen lisääntyy mahasyövän kudoksissa verrattuna pariksi ei-kasvainten kudokset.

Suhde CXCR4 ilmaisun ja kliinis tekijät potilailla mahalaukun syövän

mukaan IRS kriteeri, noin 44,33% (43 97) kasvaimia pisteytettiin korkea CXCR4 ilme. Immunohistokemiallinen värjäys CXCR4 tasojen analysoitiin tilastollisesti määrittää niiden suhdetta erilaisiin viittaavia tekijöitä yleistä 97 mahasyöpäpotilaista. Kuten on esitetty taulukossa 1, kasvaimeen CXCR4 ekspressio liittyy vain Lauren luokituksen (P < 0,001). On enemmän potilailla, joilla on diffuusi-tyyppinen mahasyöpä esitetään korkea kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaus kuin suolen-tyyppinen. Ei ole merkittävää eroa iän, sukupuolen, primäärikasvain sijainti, erilaistumiseen, T luokittelu, N luokittelu, kaukainen etäpesäke, TNM tai kasvaimen koon välinen korkea kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisun ryhmä ja alhaisen kasvaimensisäisenä CXCR4 ilme ryhmä. Lisäksi ei kasvaimen CXCR4 ilmentyminen ei liittynyt mitään clinicopathlogic tekijöitä mahalaukun syöpäpotilailla (tuloksia ei ole esitetty).

Association of CXCR4 lausekkeen eloonjäämisaste potilaiden mahalaukun syövän

tutkimiseksi edelleen prognostinen arvo CXCR4 ilmentymisen mahasyöpäpotilaista, vertasimme syöpään erityisiä selviytymisen mukainen kasvaimeen CXCR4 ilmaisun, ja Kaplan-Meier-eloonjääminen analyysi suoritettiin. Kuten taulukosta 2, Kaplan-Meier selviytymisen analyysi paljasti, että eloonjäämisaste mahasyövän potilaita suurilla kasvaimensisäisenä CXCR4: n ilmentyminen oli merkitsevästi heikompi kuin ne potilaat, joilla on alhainen CXCR4 kasvaimensisäisenä lauseke (P < 0,001; kuvio 2A, taulukko 2), mikä osoittaa ratkaiseva vaikutus kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisun hoitotulokseen potilailla. Kuitenkin, Kaplan-Meier selviytymisen analyysi osoitti, että ei-kasvaimen CXCR4 ekspressiota ei liittynyt eloonjäämisaste mahasyöpäpotilaista (tuloksia ei ole esitetty). Lisäksi, jotta voidaan määrittää, onko kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaus voisi osittaa potilaalla on TNM ositteessa, arvioimme ennustetekijöiden arvon kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisun ja ei kerrostunut analyysit mahasyövän potilaalla on TNM I + II ja TNM iii + iv vastaavasti. Kuten taulukosta 2, vain potilaille, joilla on TNM iii + iv voitaisiin huomattavasti ositettu kasvaimensisäisiä CXCR4 lauseke, yleinen elinaika TNM iii + iv potilailla, joilla on alhainen kasvaimensisäisenä CXCR4: n ilmentyminen oli merkitsevästi pidempi kuin ne, joilla on korkea kasvaimensisäisenä CXCR4 ilme (P < 0,001; kuvio 2B ja 2C, taulukko 2).
Potilaat
Factor
No.
%
P
kaikki patients97100CXCR4 ilme < 0.001Low5455.67High4344.33TNM vaihe i + ii4950.52CXCR4 expression0.189Low3030.93High1919.59TNM vaiheessa iii + iv4849.48CXCR4 ilme < 0.001Low2424.74High2424.74Table 2. Log-rank-testiä eloonjäämiseen varten TNM split by CXCR4 ilme.
CSV Lataa CSV

voimistunut CXCR 4 on itsenäinen ennustetekijöitä ennustaja potilaan mahalaukun syövän

jotta arvioida kliinistä merkitystä eri ennustetekijöiden jotka saattavat vaikuttaa selviytymistä tutkimukseen osallistuneista, yhden muuttujan analyysit suoritettiin eloonjäämisaste 97 potilailla, joilla on mahalaukun syöpä. Kuten on esitetty taulukossa 3, Lauren luokittelu (P = 0,025), T luokittelu (P = 0,002), N luokittelu (P = 0,001), etäpesäkkeiden (P < 0,001), TNM (P < 0,001), ja CXCR4 lauseke ( P < 0,001) olivat tilastollisesti merkitseviä vaikuttavat riskitekijät eloonjäämisaste potilaiden mahalaukun syöpä. Korkea kasvaimensisäistä CXCR4 lauseke on merkittävä negatiivinen ennustaja kokonaiselinaikaa (riskisuhde [HR], 4,90; 95% CI, 2,19-10,97; P < 0,001). Arvioidaan luotettavuutta ennustetekijöiden arvon kasvaimensisäisiä CXCR4 ilmaisun, Coxin monimuuttuja regressioanalyysi suoritettiin johtaa riippumaton riski liittyvien arvioiden kokonaiselossaoloaikaa kanssa kovariaatit osoittaa merkitys univariate analyyseissä. Kuten taulukosta 3, kasvaimeen CXCR4 lauseke (HR 5,07, 95% CI, 2,02-12,68; p = 0,001) ja TNM-luokitus (HR, 15,50; 95% CI, 4,64-51,85; P < 0,001) olivat molemmat tunnustetaan riippumattomat ennustavat tekijät eloonjäämisaste 97 potilailla, joilla on mahalaukun syöpä. Yhdessä meidän havainnot osoittavat, että kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisu voi olla hyödyllinen merkki ennustaa selviytymisen potilaiden mahalaukun syöpä.
Kokonaiselossaoloaika
Univariate
Hazard Radio (95% CI) B P
Ikä (v) P ^{† P: > 60 vs ≤601.61 (0,79-3,27) 0.190Gender: Mies vs Female0.98 (0,46-2,05) 0.948Localization: Distaalinen vs proksimaalinen + Middle1.52 (0,74 3,12) 0.251Differentiation: Huonosti vs Well + Moderately1.63 (0,76-3,50) 0.206Lauren luokitus: Diffuusi vs Intestinal2.31 (1,11-4,80) 0.025T luokitus: T3 + T4 vs T1 + T223.36 (3,18-171,71) 0,002 N luokitus: N1 + N2 + N3 vs N025.79 (+3,51-189,58) 0.001Distant etäpesäke: Kyllä vs No14.54 (3,84-55,06) < 0.001TNM vaihe: iii + IV vs I + ii13.12 (3,97-43,41 ) < 0.001Tumor koko (cm) P † P: ≥3.5 vs < 3.51.13 (+0,55-+2,33) 0.736CXCR4 lauseke: korkea vs Low4.90 (2,19-10,97) < 0.001MultivariateHazard Radio (95 % CI) PLauren luokitus: Diffuusi vs Intestinal1.29 (0,59-2,82) 0.520TNM vaihe: iii + IV vs I + ii15.50 (4,64-51,85) < 0.001CXCR4 ilmaus: korkea vs Low5.07 (2,02-12,68) 0.001Table 3. yhden ja usean Coxin regressio analyysejä kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla on mahalaukun syövän.
lyhenne: 95% CI, 95%: n luottamusväli † Split mediaani. CSV Lataa CSV}

laajentaminen TNM ennustetekijöiden malli kasvaimensisäisenä CXCR4 ilme

Kehitetään herkempi ennakoivaa työkalu rakensimme ennustetyövälineenä pisteytysmalli yhdistämällä kaksi itsenäistä ennustetekijät, kasvaimeen CXCR4 ilmaisun ja TNM-luokitus, ja verrataan sen ennustetekijöitä voimassaolon kanssa kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisua yksin ja TNM yksin malleja avulla vastaanotin toimii (ROC) analyysi. Yhdistelmä kasvaimensisäistä CXCR4 ilmaisun ja TNM-luokitus (AUC [95% CI], 0,906 [0,830-0,956]) osoittivat parempaa ennusteen arvioinnissa kuin teki TNM (AUC [95% CI], 0,825 [,734-,894]; P = 0,0109 ) tai kasvaimensisäistä CXCR4 lauseke (AUC [95% CI], 0,719 [0,619-0,806]; P < 0,0001) yksin (kuva 3).

keskustelu

Advanced mahasyövän ennuste on yleensä synkkä, vaikka aggressiivinen hoito [19]. Määrittely molekyyli- alaryhmien voi tunnistaa potilaat, jotka hyötyisivät kohdennetuista hoitoja ja yksilöllistä hoitoa pidetään paras vaihtoehto vähentää mahasyövän kuolleisuutta [2,20]. Vuonna kehittämistä ja etäpesäkkeiden kaukaisiin elimiin, mahasyöpä on monia samankaltaisuuksia leukosyyttiliikenteen, joka on ratkaisevasti säätelee kemokiinien ja niiden reseptorien [21]. Kemokiinireseptori CXCR4 kuuluu suuri supperfamily G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien ja se on tunnistettu pelata ratkaiseva rooli homing hematopoeettisten solujen ja etäpesäke monien kiinteiden kasvainten [22]. Lisäksi, CXCR4 on myös todettu olevan prognostinen markkeri eri syöpätyyppien, mukaan lukien akuutti myelooinen leukemia [12], rintasyöpä [13], ja eturauhassyövän [14]. Tutkimuksessamme olemme ensimmäinen tunnistettu high kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisu itsenäisenä huono ennustetekijä yleisen selviytymisen seuraavien gastrectomy mahalaukun syöpäpotilailla, ja ainoastaan ​​potilaiden TNM iii + iv voitaisiin huomattavasti ositettu kasvaimensisäisiä CXCR4 ilme. Lisäksi tässä tutkimuksessa, sisällyttäminen kasvaimeen CXCR4 tiheyttä nykyiseen ennusteeseen viittaavia TNM järjestelmä parantaa ennusteen arvioinnissa yleisen eloonjäämisen. Nämä tiedot viittaavat siihen, että kasvaimensisäisenä CXCR4 tiheys saattaa lisätä varoituksia syntymässä olevista potilaille, joilla on mahalaukun syövän ja johtaa tarkempaan mukaista luokitusta TNM järjestelmää. Kuitenkin tulokset siitä, että kasvaimeen CXCR4 ilmaisun nykyinen ennustetekijöitä malliin ja mahdollinen kliininen käytäntö muuttuvassa olisi varmennettava riippumattomasti ja suurempia keräämiseen. Ja syvällinen molekyylitason roolit CXCR4 mahalaukun syövän etenemisessä vielä läheskään täysin selvitetty ja odottaa lisätutkimuksia.

Kemoterapia on välttämätön osa hoidon mahalaukun syöpäpotilaiden ja fluoropyrimidiinien, platinaa sisältäviä aineita, yksinään tai yhdistelminä, ovat tehokkain ja yleisesti käytetty kemoterapiahoitojen [23]. Etäpesäke ja lääkeresistensseihin suuria ongelmia mahalaukun syövän kemoterapiassa [24]. Edellinen tutkimus oli ilmoitettu, että CXCR4 on potentiaalinen merkkiaine Doketakselin kemosensi- mahasyövässä [25]. Tutkimuksessamme osoitimme, että eloonjäämisaste mahasyövän potilaista korkea kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisutapoja TNM iii + iv oli merkittävästi huonompi kuin ne potilaat, joilla on alhainen CXCR4 kasvaimensisäisenä lauseke (P < 0,001; Kuva 2C, taulukko 2). Nämä mahalaukun syöpäpotilaat TNM iii + iv rutiininomaisesti kemoterapiaa postoperation. Nämä tiedot viittaavat siihen, että kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaisu voi olla mahdollinen ennustava markkeri kemoterapiassa herkkyys syöpään. Vaikka molekyylitason mekanismit lääkeaine-resistanssi mahasyövän soluja on analysoitava tulevaisuudessa.

On raportoitu, että metastaasin liittyi kemokiinin signalointi kautta CXCL12 /CXCR4 akselin monissa kasvaimissa, mukaan lukien mahasyöpä [26]. Syöpä CXCL12 positiivisuus määritettiin olevan itsenäistä ennustetekijä potilaan selviytymisen mahasyövän ja CXCR4 ilmentyminen liittyi imusolmuke ja maksan etäpesäke mahasyövän [9,11]. Kwak et al. tutki CXCR4 ilmaus immumohistochemically yli kolmesataa mahasyöpäpotilaista, he päättelivät, että ei ollut merkittäviä kliinisiä vaikutuksia CXCR4 ilmaisun mahasyövän paitsi kasvainhistologiaa, ja ilmaus kemokiinireseptori CXCR4 havaittiin olevan korkea eriytetty ja suoliston-tyyppinen mahasyövistä [27]. Kuitenkin Tutkimuksessamme ei ole merkittävää yhdistyksen välillä CXCR4 ilmaisun ja kliinisiä tekijöitä mahasyövän paitsi Lauren luokitusta, ja on enemmän potilaita, joilla oli diffuusi-tyyppinen mahasyöpä esitetään korkea kasvaimensisäisenä CXCR4 ilmaus kuin suolen-tyyppinen. Tämä päinvastoin löytäminen saattaa heijastaa eri IRS kriteeri ja eri geneettistä taustaa potilailla, joilla on mahasyövän ja syvällinen molekyylitason roolit CXCR4 mahasyövän erilaistumiseen pysyvän kaukana täysin ymmärretty ja ansioita lisätutkimuksia. Lisäksi CXCR7 on myös reseptori CXCL12 joka sitoutuu tämä kemokiinin suuremmalla affiniteetilla [28], kliininen ja ennustetekijöiden vaikutukset CXCL12 /CXCR4 /CXCR7 akseli potilailla mahalaukun syövän vielä selvittämättä tulevaisuudessa.

CXCR4 signalointi on osallistuvat kasvaimen kasvuun, intravasation, muuttoliike, ja selviytymistä, ja optimaalinen käyttö CXCR4 esto voi olla osa mahdollisista multimodaalisuuden hoidon mahalaukun syövän hoitoon [29]. Bisyklaami AMD3100 tunnetaan pieni synteettinen estäjä CXCL12-sitovan kemokiinireseptoreiden CXCR4 ja CXCR7 [30]. AMD3100 voivat häiritä vuorovaikutusta kasvainsolujen mikroympäristössä etäpesäkkeiden sivustoja ja parantaa herkkyyttä hoito [31]. Ja turvallisuutta AMD3100 on todettu kliinisissä tutkimuksissa, joissa lääke annettiin joko yhtenä annoksena tai jatkuvana infuusiona. Edellinen tutkimus on osoittanut, CXCR4-antagonisteja ehkä käyttökelpoisia hoidettaessa vatsakalvon carcinomatosis mahalaukun syövän hiirimallissa [32]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että kohdentaminen CXCL12 /CXCR4 signaalin AMD3100 voi olla uusi ja tehokas strategia hoitoon pitkälle mahasyövän potilailla, joilla etäpesäkkeiden potentiaalia.

Yhteenvetona tuloksemme osoittavat, että lisääntynyt kasvaimensisäisenä CXCR4 ilme ennustaa itsenäisesti huono postoperatiivinen eloonjäämisaste potilaiden mahalaukun syöpä. Integrointi kasvaimensisäistä CXCR4 tiheyttä nykyiseen ennusteeseen viittaavia TNM järjestelmä saattaa lisätä varoituksia syntymässä olevista potilaille, joilla on mahalaukun syövän.

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää Haiying Zeng (Fudanin yliopiston Shanghai, Kiina ) kokeellista teknistä tukea.

• PLoS ONE: Punainen ja lihajalosteiden saanti on yhteydessä korkeampaan mahalaukun syöpäriski: Meta-analyysi epidemiologiset havainnointitutkimukset
• PLoS ONE: Taajuus-Risk ja kesto-Risk väliset suhteet aspiriini käyttö ja mahasyövän: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi