Абстрактный
<р> Аберрантная хемокин (СХС мотив) рецептора CXCR4 выражения в злокачественных тканях сообщалось, но его роль в желудка прогноз рака остается неизвестным. Наши исследования были разработаны для изучения экспрессии и прогностическое значение CXCR4 у больных раком желудка. выражение CXCR4 ретроспективно анализировали с помощью иммуногистохимии в 97 больных с аденокарциномой желудка из Китая. Результаты оценивались по ассоциации с клиническими признаками и общей выживаемости с использованием анализа Каплана-Мейера. Прогнозные значения выражения CXCR4 и клинические исходы оценивались Cox регрессионного анализа. Молекулярный прогностическим схема стратификации включающий экспрессию CXCR4 определяли с использованием приемника операционных характеристик (ROC) анализа. Результаты показывают, что CXCR4, преимущественно локализованы в клеточных мембранах и цитоплазме. Уровень белка CXCR4 был повышающей регуляцией в желудочном раковых тканях и усиливает свою активность экспрессия CXCR4 была только в значительной степени связано с Лорен классификации (P < 0,001). Повышенная экспрессия CXCR4 в желудочном раковых тканей положительно коррелирует с плохим общей выживаемости пациентов рака желудка (P < 0,001). Далее многофакторный Cox регрессионный анализ позволил предположить, что внутриопухолевые экспрессия CXCR4 была независимым прогностическим индикатором заболевания. Применяя прогностическое значение внутриопухолевой плотности CXCR4 к системе стадии TNM показал лучшее прогностическое значение у больных раком желудка. В заключение внутриопухолевые выражение CXCR4 был признан в качестве независимого прогностического маркера для общей выживаемости пациентов с раком желудка. На основе TNM стадии, обнаружение экспрессии CXCR4 будет полезно для прогнозирования прогноза для пациентов с раком желудка
<р> Цитирование:. Он H, Ван C, Шен Z, Y Fang, Ван X, Чэнь W, и др и др. (2013) активируемых Выражение С-Х-С рецептора хемокинов 4 является независимым прогностическим Предиктор для пациентов с раком желудка. PLoS ONE 8 (8): e71864. DOI: 10.1371 /journal.pone.0071864
<р> Редактор: Reury F.P Bacurau, Университет Сан-Паулу, Бразилия
<р> Поступило: 14 апреля 2013 года; Принято: 4 июля 2013 года; Опубликовано: 6 августа 2013
<р> Copyright: © 2013 Он и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
Финансирование:. Эта работа была поддержана грантами от ключевых проектов науки и техники комиссии муниципалитета Шанхая (09DZ1950101, 11411951000) и Шанхайский фонд муниципального здравоохранения Бюро (20124290). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> Несмотря на заметное снижение заболеваемости раком желудка во многих промышленно развитых странах, рак желудка остается четвертым самым распространенным новообразованием во всем мире и второй наиболее частой причиной связанной с раком смертности частично из-за потери лечебных терапевтических возможностей на время установления диагноза с продвинутой стадией заболевания у подавляющего большинства пациентов [1,2]. Некоторые 400000 новых случаев диагностируются каждый год в Китае, что составляет 42% от мирового объема [3]. Больных раком желудка с той же стадии заболевания представляют различные клинические курсы и имеют различный прогноз [4]. Эта гетерогенность рака желудка присутствует на молекулярном уровне и имеет генетическую предрасположенность к ней [5]. Недавно сообщалось о некоторых молекулярных маркеров на основе являются значимыми прогностическими факторами для больных раком желудка [6,7]. Тем не менее, некоторые из них были подтверждены в качестве независимого прогностического фактора. Таким образом, идентификация послеоперационной полезного индикатора, чтобы лучше понять биологическую основу для выживания больных раком желудка может обеспечить важные клинически значимые проникновения в суть управления заболеванием.
<Р> Хемокиновые рецепторы экспрессируются не только лейкоциты, но и некоторыми эпителиальные клетки и несколько типов раковых клеток [8]. Предыдущие исследования было показано, что ось CXCL12 /CXCR4, играет важную роль в метастазировании многих злокачественных опухолей, в том числе рака желудка [9]. CXCL12 является единственным известным лигандом для CXCR4, которое активирует рецептор CXCR4 и привлекает циркулирующие CXCR4-экспрессирующих клеток в периферические ткани за счет регулирования широкого спектра ниже по течению сигнальных путей, связанных с пролиферацию, миграцию, хемотаксис и выживание клеток [10]. Было показано, что раковая CXCL12 позитивности была определена независимым прогностическим фактором выживаемости больных раком желудка [11]. CXCR4, также было установлено, что прогностическим маркером в различных типах рака, включая острый миелоидный лейкоз [12], рак молочной железы [13], и рак предстательной железы [14]. Тем не менее, всесторонний анализ экспрессии CXCR4 в отношении выживаемости больных раком желудка остается в значительной степени неизвестной и нуждается в дальнейшем установлено.
<Р> В настоящем исследовании мы стремимся определить клинические и прогностическое значение экспрессии CXCR4 при раке желудка. Наше исследование показывает, что уровень белка CXCR4 был повышающей регуляции в желудочном раковых тканей по сравнению с парными неопухолевые тканей, а также его соотношение с плохим прогнозом у пациентов с раком желудка оценивали. Кроме того, сочетание внутриопухолевой экспрессии CXCR4 и TNM стадии показали лучшее прогностическое значение, чем сделал TNM этап одиночку.
Этика заявление
<р> Этическое одобрение было удовлетворено Комитет по этике клинического исследования Чжуншань больницы университета Фудань (Шанхай, Китай). Подписано информированное согласие было получено от всех пациентов, для приобретения и использования образцов пациентов тканей и анонимными клинических данных.
Статистический анализ Уровень белка CXCR4 был повышающей регуляцией в желудочном раковых тканей активируемых выражение CXCR 4 является независимым прогностическим показателем для пациентов с раком желудка Расширение стадии TNM прогностической модели с внутриопухолевой выражением CXCR4 Обсуждение
<р> Статистический анализ проводили с MedCalc Software (версии 11.4.2.0; MedCalc, Mariakerke, Бельгия). Исходные характеристики пациентов и факторы заболевания суммировали с использованием описательной статистики. Числовые данные были проанализированы с использованием критерия Стьюдента, в то время как были изучены данные с использованием категорических х Пирсона 2 Для точного критерия Фишера. Совокупное время выживания рассчитывали по методу Каплана-Мейера и анализировали с помощью лог-рангового. Числа риска были рассчитаны на начало каждого периода времени. Пропорционального риска регрессионной модели Кокса была использована для выполнения одномерного и многомерного анализа. Приемник операционных характеристик (ROC), анализ был использован для сравнения чувствительности и специфичности для прогнозирования общей выживаемости параметрами. Все значения P были двусторонними, а также различия считались достоверными при значениях P < 0,05. Результаты представлены в соответствии с замечанием (Отчетность Рекомендации по опухолевого маркера прогностические исследования) руководящих принципов [18].
Результаты
<р> для того чтобы выяснить, является ли CXCR4 белок повышен в раковых тканях желудка, мы сначала оценивали экспрессию CXCR4 с помощью иммуногистохимического анализа в опухоли и в паре, не опухолевые образцы от 97 пациентов с раком желудка. Как показано на рисунке 1, Большинство клеток стромы были отрицательными Окрашивание, хотя спорадические положительное окрашивание на этих клетках также наблюдалось (рис 1B-1D). CXCR4 иммунореактивность в основном в мембранах и цитоплазме клеток рака желудка (рис 1C и 1D) и интенсивность иммуногистохимического окрашивания была переменной. По сравнению с неделю без опухолевого плотности CXCR4 в эпителиальных клеток желудка (рис 1B), внутриопухолевые экспрессия CXCR4 возросла как в кишечном типа (рис 1C) и диффузного типа (рис 1D) рака желудка. В совокупности эти наблюдения позволяют предположить, что экспрессия CXCR4 увеличивается в желудочном раковых тканей по сравнению с парными неопухолевые тканей.
Взаимосвязь между экспрессией CXCR4 и клинико-патологическими факторами у больных раком желудка
<р> По критерий IRS, около 44,33% (43 из 97) опухолей оценивали как выражение высокой CXCR4. Иммуногистохимическое окрашивание уровней CXCR4 был проведен статистический анализ, чтобы определить их взаимосвязь с различными клиникопатологическими особенностями общей 97 больных раком желудка. Как показано в таблице 1, внутриопухолевые экспрессия CXCR4, было связано только с Lauren классификации (P &ЛТ; 0,001). Есть больше пациентов с высоким уровнем экспрессии, представленной внутриопухолевой CXCR4 рака желудка диффузного типа, чем с кишечным типа. Там нет никаких существенных различий по возрасту, полу, локализации первичной опухоли, дифференциация, классификация Т, N классификация, отдаленных метастазов, стадия TNM или размер опухоли между высоким внутриопухолевой экспрессии CXCR4 группы и низким уровнем экспрессии CXCR4 группы внутриопухолевой. Кроме того, экспрессия неопухолевые CXCR4 не был связан с какими-либо clinicopathlogic факторов у больных раком желудка (данные не показаны).
Ассоциация экспрессии CXCR4 с общей выживаемости пациентов с раком желудка
<р> Для далее исследовать прогностическое значение экспрессии CXCR4 в больных раком желудка, мы сравнили выживание рака специфических согласно внутриопухолевой экспрессии CXCR4, а также анализ выживаемости Каплана-Мейера была выполнена. Как показано в таблице 2, анализ выживаемости Каплана-Мейера показал, что общая выживаемость больных раком желудка с высокой экспрессией внутриопухолевой CXCR4 была значительно хуже, чем у пациентов с низким внутриопухолевой экспрессии CXCR4 (P ≪ 0,001; Фигура 2А, таблица 2), что указывает на решающее влияние внутриопухолевой выражения CXCR4 на клинические исходы у больных. Тем не менее, анализ выживаемости Каплана-Мейера показал, что не-опухолевого выражение CXCR4 не было связано с общей выживаемости больных раком желудка (данные не показаны). Кроме того, для того, чтобы определить, может ли внутриопухолевые экспрессия CXCR4 стратифицировать пациентов со стадией TNM слоя, мы оценили прогностическое значение внутриопухолевой экспрессии CXCR4 и не расслаивается анализы больных раком желудка с стадии TNM I + II и TNM стадии III + IV соответственно. Как показано в Таблице 2, только пациенты со стадией TNM III + IV может быть значительно стратифицированных по внутриопухолевой экспрессии CXCR4, общее время выживания стадии TNM III + IV пациенты с низкой экспрессией внутриопухолевой CXCR4 значительно дольше, чем те, с высоким уровнем экспрессии внутриопухолевой CXCR4 было (P &л; 0,001; Фигура 2В и 2С, таблица 2).
Пациенты
Factor
No.
%
P
Все выражение &л patients97100CXCR4; 0.001Low5455.67High4344.33TNM I этап + ii4950.52CXCR4 expression0.189Low3030.93High1919.59TNM стадии III + выражение &л iv4849.48CXCR4; 0.001Low2424.74High2424.74Table тест 2. Вход ранга на общую выживаемость для стадии TNM раскола экспрессией CXCR4.
CSV Загрузить CSV
<р> для оценки клинической значимости различных прогностических факторов, которые могут повлиять на выживаемость изучение населения, одномерные анализ проводился для общей выживаемости у 97 больных раком желудка. Как показано в таблице 3, Lauren классификация (Р = 0.025), Т классификация (Р = 0,002), N классификации (Р = 0,001), отдаленными метастазами (Р &л; 0,001), ТНМ стадия (Р &л; 0,001) экспрессии и CXCR4 ( P &л; 0,001) были статистически значимыми факторами риска, влияющие на общую выживаемость больных раком желудка. Высокая экспрессия внутриопухолевые CXCR4 является существенным отрицательным прогностическим фактором для общей выживаемости (отношение рисков [ОР] 4,90; 95% ДИ 2,19 до 10,97; P < 0,001). Для оценки надежности прогностического значения внутриопухолевой экспрессии CXCR4, Cox многофакторный регрессионный анализ был проведен для получения независимой оценки рисков, связанных с общей выживаемости с ковариантами показывая значение в однофакторного анализа. Как показано в таблице 3, внутриопухолевые выражение CXCR4 (HR, 5,07; 95% ДИ 2,02 до 12,68; P = 0,001) и стадия TNM (HR, 15,50; 95% ДИ 4,64 до 51,85; P &л; 0,001) оба были признаны независимыми прогностическими факторами для общей выживаемости у 97 больных раком желудка. Взятые вместе, наши результаты показывают, что внутриопухолевые выражение CXCR4 может быть полезным маркером для прогнозирования выживаемости больных с раком желудка.
Общая выживаемость
однофакторном
Radio опасности (95% ДИ)
P
Возраст (лет) P † P: > 60 против ≤601.61 (0,79 до 3,27) 0.190Gender: Мужчина против Female0.98 (0,46 до 2,05) 0.948Localization: Дистальный против проксимальное + Middle1.52 (0,74 до 3,12) 0.251Differentiation: Плохо Хорошо против + Moderately1.63 (0,76 до 3,50) 0.206Lauren классификации: Диффузный против Intestinal2.31 (1.11 4.80) классификация 0.025T: T3 + T4 против T1 + T223.36 (3,18 до 171,71) 0,002 N классификации: N1 + N2 + N3 против N025.79 (3,51 до 189,58) 0.001Distant метастазирование: Да против No14.54 (3.84 до 55.06) и л; 0.001TNM стадия: III + IV против I + ii13.12 (3.97 до 43.41 ) &л; размер 0.001Tumor (см) P † P: ≥3.5 против &л; 3.51.13 (от 0,55 до 2,33) 0.736CXCR4 выражение: высокий против Low4.90 (2.19 до 10.97) и л; 0.001MultivariateHazard Радио (95 % ДИ) PLauren классификация: Диффузный против Intestinal1.29 (от 0,59 до 2,82) стадии 0.520TNM: III + IV против I + ii15.50 (4.64 до 51.85) и л; 0.001CXCR4 выражение: высокий против Low5.07 (2.02 до 12.68) 0.001Table 3. Одномерный и многомерный Кокс регрессионного анализа для общей выживаемости у пациентов с раком желудка
Сокращенное наименование:. 95% ДИ, 95% доверительный интервал † Разделить на медиане. CSV Загрузить CSV
<р> Для разработки более чувствительного инструмента прогнозирования, мы построили прогностическую оценка модели, объединяющей два независимых прогностических факторов, внутриопухолевые экспрессию CXCR4 и стадии TNM, и сравнил его прогностическую валидность с одной только внутриопухолевой выражения CXCR4 и стадии TNM одних моделей с помощью приемника операционных характеристик (ROC) анализа. Сочетание внутриопухолевой экспрессии CXCR4 и TNM стадии (AUC [95% ДИ], 0,906 [0,830 до 0,956]) показал лучшее прогностическое значение, чем сделал TNM стадии (AUC [95% ДИ] 0,825 [0,734 до 0,894]; P = 0,0109 ) или внутриопухолевые выражение CXCR4 (AUC [95% ДИ] 0,719 [0,619 до 0,806]; P &л; 0,0001) в одиночку (рисунок 3)
<р> Расширенный желудка прогноз рака имеет тенденцию быть. мрачными, несмотря на агрессивную терапию [19]. Определение молекулярных подгрупп могут идентифицировать пациентов, которые могли бы принести пользу от целенаправленной терапии и персонализированной терапии рассматривается как наилучший вариант для снижения уровня смертности желудка рак [2,20]. В развитии и метастазами в отдаленные органы, желудочные акций рака много общего с торговлей лейкоцитарной, которая в решающей степени регулируется хемокинов и их рецепторов [21]. Хемокин рецептор CXCR4 принадлежит к большому supperfamily из G-белком рецепторов и был идентифицирован, чтобы играть решающую роль в хоминг гемопоэтических клеток и метастазирование многих солидных опухолей [22]. Кроме того, CXCR4, также было установлено, что прогностическим маркером в различных типах рака, включая острый миелоидный лейкоз [12], рак молочной железы [13], и рак предстательной железы [14]. В нашем исследовании мы впервые определили высокую внутриопухолевой выражение CXCR4 как независимый плохой прогностический фактор для общей выживаемости ниже гастрэктомии желудка у онкологических больных, и только у пациентов с TNM стадии III + внутривенной может быть значительно стратифицированная по внутриопухолевой экспрессии CXCR4. Кроме того, в данном исследовании, включение внутриопухолевой плотности CXCR4 в текущей системе клиникопатологическими стадии TNM улучшили прогностическое значение для общей выживаемости. Эти данные свидетельствуют о том, что внутриопухолевые плотность CXCR4 может добавить некоторую прогностическую информацию для пациентов с раком желудка и приводят к более точной классификации по системе TNM стадии. Тем не менее, результаты интеграции внутриопухолевой выражения CXCR4 в текущей прогнозной модели и потенциальные клинические изменение практика должна быть подтверждена независимым и большим набором данных. И глубокие молекулярные роли CXCR4 в прогрессии рака желудка остаются далеко не полностью изучены и ждут дальнейшего изучения.
<Р> Химиотерапия является незаменимым элементом лечения больных раком желудка и фторпиримидинов, содержащих платину агентов, по отдельности или в комбинации, являются наиболее эффективными и часто используемые режимы химиотерапии [23]. Метастазы и резистентность к лекарственным средствам являются основными проблемами в химиотерапии рака желудка [24]. Предыдущее исследование было сообщено, что CXCR4 является потенциальным маркером для доцетаксела химиочувствительность при раке желудка [25]. В нашем исследовании мы показали, что общая выживаемость больных раком желудка представлены высокую внутриопухолевой экспрессию CXCR4 со стадией TNM III + IV была значительно беднее, чем у пациентов с низким внутриопухолевой экспрессии CXCR4 (P < 0,001; рис 2С, таблица 2). Эти больных раком желудка с TNM стадии III + IV были обычно обрабатывали с химиотерапией послеоперационный. Эти данные свидетельствуют о том, что внутриопухолевые экспрессия CXCR4, может быть потенциальным прогностическим маркером чувствительности химиотерапии рака желудка. В то время как молекулярные механизмы, лежащие в основе лекарственной резистентности раковых клеток желудка должны быть проанализированы в будущем.
<Р> Сообщалось, что метастазирование был связан с сигнализацией хемокин через CXCL12 /ось CXCR4 во многих опухолях, включая рак желудка [26]. Раковые CXCL12 позитивности была определена независимым прогностическим фактором для выживания пациента рака желудка и экспрессия CXCR4 была связана с лимфатических узлов и метастазов в печень рака желудка [9,11]. Квак и др. исследовали экспрессию CXCR4 immumohistochemically в более чем трех сотен больных раком желудка, они пришли к выводу, что не было никаких существенных клинических проявлений экспрессии CXCR4 при раке желудка для опухоли гистологии за исключением, и было обнаружено, что экспрессия рецептора хемокинов CXCR4 быть высоким в дифференцированных и кишечного типа рака желудка [27]. Тем не менее, в нашем исследовании, не существует значимая связь между экспрессией CXCR4 и клиническими характеристиками рака желудка для классификации Lauren, за исключением, и есть больше пациентов с раком желудка диффузного типа, представленного высокой внутриопухолевой экспрессию CXCR4, чем при кишечном типа. Это противоречит находя может отражать различные критерии IRS и другого генетического фона пациентов с раком желудка, а также глубокие молекулярные роли CXCR4 в желудочном дифференциации рака еще далеки от полного понимания и заслуживают дальнейшего изучения. Кроме того, CXCR7 также рецептор для CXCL12, который связывает этот хемокин с большим сродством [28], клинические и прогностические последствия оси CXCL12 /CXCR4 /CXCR7 у пациентов с раком желудка, остаются невыясненными и в будущем.
<Р> сигнализации CXCR4 участвует в росте опухоли, intravasation, миграции и выживания, а также оптимального использования ингибирования CXCR4 может быть частью потенциальной комплексной терапии рака желудка лечение [29]. Bicyclam AMD3100 известен как небольшой синтетический ингибитор из CXCL12-связывающих рецепторов хемокинов CXCR4 и CXCR7 [30]. AMD3100 может нарушить взаимодействие опухолевых клеток с помощью микросреде удаленных участков метастазирования и повысить чувствительность к терапии [31]. И безопасность AMD3100 было установлено в ходе клинических испытаний, в которых препарат был доставлен либо в виде разовой дозы или в виде непрерывной инфузии. Предыдущее исследование было продемонстрировано CXCR4 антагонисты, может быть полезным для лечения перитонеальной карциноматозе рака желудка в мышиной модели [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что сигнал ориентации CXCL12 /CXCR4 с AMD3100 может быть новым и эффективной стратегией для лечения в передовых больных раком желудка с отдаленными метастазами потенциалом.
<Р> Таким образом, наши результаты показывают, что увеличение экспрессии CXCR4 внутриопухолевые предсказывает независимо друг от друга бедные послеоперационная общая выживаемость больных раком желудка. Интеграция внутриопухолевой плотности CXCR4 в текущей системе клиникопатологическими стадии TNM может добавить некоторую прогностическую информацию для пациентов с раком желудка.
Выражение признательности
<р> Авторы хотели бы поблагодарить Haiying Цзэн (Университет Фудань, Шанхай, Китай ) для экспериментальной технической помощи.
Язвенный колит
Миграция влияет на микробиоту кишечника, что, в свою очередь, влияет на здоровье.
Новое исследование определяет связь между микробиомом кишечника и инсультами.
Пересадка кала от одних доноров лучше, чем от других
Самые полезные кишечные бактерии с растительной или средиземноморской диетой
Инфликсимаб может снизить эффективность некоторых вакцин против COVID-19
Вперед, продолжать,
Ешьте камеру - капсульная эндоскопия Всякий раз, когда ловят большую белую акулу и думают, что она стоит за нападением, у рыбы разрезают живот. Из желудка обычно выходит всякая ерунда, включая кучу ц
Чистящие средства могут повысить риск детской астмы - результаты исследования
Согласно новому исследованию исследователей факультета медицинских наук Университета Саймона Фрейзера (SFU), Воздействие бытовых чистящих средств в младенчестве может повысить риск детской астмы у дет
Микробиом влагалища может влиять на эффективность профилактической терапии ВИЧ.
Новое исследование, проведенное доктором Николь Клатт из Университета Миннесоты, и коллеги, выявил, что микробные сообщества влагалища связаны с повышенным риском заражения ВИЧ. а также может влиять