PLOS ONE: Importance Prognostic du MET Amplification et expression dans le cancer gastrique: Une revue systématique avec méta-Analysis

Résumé

Contexte et Objectifs

MET, le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, est un récepteur tyrosine kinase activé et surexprimé dans un sous-ensemble d'un cancer gastrique. Plusieurs études ont étudié la relation entre MET amplification et d'expression avec les résultats cliniques chez les patients atteints de cancer gastrique, mais ont donné des résultats contradictoires. Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse afin de déterminer l'influence du MET amplification et d'expression sur le pronostic dans le cancer gastrique.

Méthodes

MEDLINE et EMBASE ont cherché des études qui ont exploré l'association entre MET l'amplification et l'expression de la survie chez les patients atteints de cancer gastrique jusqu'à 1 Avril 2013. les données des ratios individuels de risque (RR) et les intervalles de confiance à 95% (IC) pour les méta-analyses ont été extraites des publications et combinés dans HRs communs.

Résultats

Quatorze études portant sur 2.258 patients atteints de cancer gastrique ont été inclus. Il a été suggéré que la surexpression MET a eu un impact défavorable sur la survie des patients atteints de cancer gastrique, avec RR (IC à 95%) de 2,57 (IC à 95%: 1,97 à 3,35) dans l'ensemble, 2,82 (IC à 95%: 1,86 à 4,27) entre les études en utilisant une amplification pour l'échelle de mesure du MET et 2,42 (IC à 95%: 1,66 à 3,54) pour l'expression. L'ampleur de l'association a été réduite alors que demeurent statistiquement significatives dans les études de haute qualité ou dans les études de taille d'échantillon plus grandes et HRs correspondantes étaient de 2,18 (1,76, 2,70) et 2,35 (1,93, 2,87), respectivement, sans hétérogénéité significative.

Conclusion

Les résultats de cette étude ont indiqué que plus MET amplification du gène et d'expression dans le cancer gastrique est un indicateur de mauvais pronostic

Citation:. Peng Z, Zhu Y, Wang Q, Gao J, Li Y, Li Y, et al. (2014) Importance pronostique du MET Amplification et expression dans le cancer gastrique: Une revue systématique avec méta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10.1371 /journal.pone.0084502

Editeur: Valli De Re, Centro di Riferimento oncologique, Institut national du cancer IRCCS, Italie

Reçu le 27 Avril 2013; Accepté: 21 Novembre 2013; Publié: 8 Janvier 2014

Droit d'auteur: © 2014 Peng et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenu par la national science Foundation naturel de la Chine (n ° 81172110), Programme national de haute technologie de recherche et de développement (n ° 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), le Fonds scientifique postdoctoral Chine (2013M530494) et la municipalité de Beijing science & Technology Program Commission "Exploration de l'utilisation des marqueurs moléculaires dans le traitement individuel du cancer gastrique sur la base de la cohorte de recherche clinique». Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

Chaque année, on estime que près d'un million de nouveaux cas et plus de 700.000 décès par cancer de l'estomac a eu lieu, ce qui représente 8% des cas de cancer au total et 10% du total des décès par cancer [1]. Bien que l'incidence du cancer gastrique a diminué considérablement au cours des dernières décennies dans la plupart des régions du monde, mais il est encore l'un des types de cancer les plus fréquents dans le monde [2]. Qui plus est, la survie globale reste faible, en particulier pour le cancer gastrique avancé, et aucune norme mondiale établie pour le traitement a été défini. A la découverte de nouvelles thérapies qui ciblent des altérations génétiques spécifiques fournissent sans doute un traitement plus personnalisé pour le cancer gastrique [3].

La découverte des facteurs pronostiques biologiques moléculaires pourraient fournir une prédiction plus précise des résultats cliniques et peuvent également révéler des facteurs prédictifs nouveaux et des cibles thérapeutiques [4]. Les facteurs putatifs de biologie moléculaire de pronostic dans le cancer gastrique, le plus fréquemment étudiés sont l'épiderme humain du récepteur du facteur de croissance 2 (HER2 /neu), le récepteur épidermique de facteur de croissance épidermique (EGFR), le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR), la cyclooxygénase 2, le récepteur de l'hépatocyte du facteur de croissance ( HGFR /MET) et etc. trastuzumab, un anticorps monoclonal ciblant HER2, a été approuvé avec succès comme le premier médicament ciblé moléculairement contre les patients atteints de cancer gastrique HER2 positif [5].

MET, est un proto-oncogène code pour une protéine appelée aussi HGFR. Le récepteur de la tyrosine kinase MET favorise le remodelage des tissus, qui est à la base de la morphogenèse du développement, la réparation des plaies, l'homéostasie des organes et des métastases cancéreuses, en intégrant la croissance, la survie et la migration des signaux en réponse à des stimuli de l'environnement ou de perturbations de cellules autonomes [6]. En outre, MET a été indiquée comme une cible intéressante pour la thérapie du cancer. Agents ciblant voie MET tels que les inhibiteurs ou d'anticorps monoclonal ont été introduites dans l'application clinique [7].

De nombreuses études rétrospectives ont évalué si la surexpression du MET est un facteur pronostique pour la survie chez les patients atteints de cancer gastrique. Cependant, les résultats de ces études ne sont pas concluants. Par conséquent, une revue systématique et méta-analyse a été réalisée pour évaluer la valeur pronostique du MET surexpression sur la survie chez les patients atteints de cancer gastrique.

Matériaux et méthodes

Stratégie de recherche et de sélection

Une revue systématique des travaux publiés a été effectuée selon les articles d'information privilégiée pour l'examen systématique et méta-analyses des lignes directrices [8]. Des recherches électroniques ont été effectuées des littératures de langue anglaise sur l'expression MET et l'amplification du cancer gastrique dans PubMed, EMBASE et la Cochrane Library en utilisant les mots combinés de texte "néoplasmes de l'estomac" et protéines proto-oncogène ou d'un récepteur de facteur de croissance MET ou hépatocytes MET ou HGF Receptor ou facteur de dispersion des récepteurs ou des protéines du proto-oncogène, remplies. . La dernière recherche a été entreprise en 1 Avril 2012. Nous avons également projeté manuellement les listes des articles extraits de référence pour identifier d'autres publications pertinentes

Études translationnelle éligibles à cette méta-analyse répondaient aux critères suivants: ( 1) mesure ATTEINTE l'amplification ou l'expression dans le tissu du cancer de l'estomac avec de l'argent hybridation in situ (CISH) et immunohistochimie (IHC) ou inverser la réaction en chaîne de transcription-polymerase (RT-PCR) ou en temps réel chaîne par polymérase (PCR quantitative) et, etc; (2) fournir des données d'un rapport de risque (HR) et 95% d'intervalle de confiance (IC) ou des données suffisantes pour calculer HR et 95% CI. Quand il y avait plus de deux articles en utilisant les populations qui se chevauchent, la publication la plus récente a été inclus. Les articles de revue, des rapports de cas, des études expérimentales et des études qui ne déclarent pas les résultats ont été exclus. Les données non publiées de résumés de conférences ont été exclues soit.

Extraction de données

Les données ont été extraites par deux enquêteurs (Peng et Zhu) en utilisant indépendamment un protocole standard. Les divergences ont été résolues par la discussion et le consensus. Les éléments de données suivants ont été extraits de chaque étude: premier auteur, année de publication, moment de la collecte, de la race, Nombre de patients (mâle /femelle), stade de la tumeur, la technique de la détection, la classification des taux positifs, les ratios de risque MET positifs, (RR) et les intervalles de confiance à 95% (IC).

HRs et IC à 95% [9] ont été utilisés pour combiner la valeur efficace. Si les deux brut et RR ajusté et leur IC à 95% ont été rapportés dans les articles, nous avons utilisé les anciens. Lorsque ces variables ne sont pas mentionnées explicitement, méthode statistique développé par Parmar et al [10] a été utilisé pour estimer indirectement les ratios de risque des analyses de régression de Cox et Les valeurs des tests log-rank P
.

évaluation de la qualité

la qualité des études a été évaluée indépendamment par deux chercheurs (Peng et Zhu) au moyen d'une forme prédéfinie par de Graeff [11] et MJM Gooden [12]. recommandations de rapports d'études pronostiques des marqueurs tumoraux (Remark) a été adapté à partir du travail de Hayes [13] et McShane [14]. En bref, les critères suivants ont été inclus: si (1) l'étude a rapporté inclusion et d'exclusion critères; (2) Les données de l'étude ont été recueillies de façon prospective ou rétrospective; (3) les patients et les caractéristiques de la tumeur ont été suffisamment décrites; (4) la méthode utilisée pour mesurer la MET amplification ou l'expression a été suffisamment décrites; (5) le point de départ et le point final de l'étude a été fourni; (6) le temps des patients dans l'étude de suivi a été décrit; (7) l'étude a indiqué combien de patients ont été perdus pour le suivi et le pourcentage devrait être inférieure à 10%. Des études avec un score total de 8 ont été considérés pour montrer la qualité de l'étude la plus élevée, alors qu'un score nul indique la qualité de l'étude le plus bas.

Analyse statistique

L'effet des associations a été estimé que HR avec le IC à 95% correspondant. La méta-analyse est généralement effectuée avec le logarithme naturel de la HR et son erreur standard, pour rendre la gamme de HRs symétriques. Après transformation logarithmique, une HR de 0 devient moins l'infini, un HR de 1 devient 0, et un HR de l'infini reste infini. Tout d'abord, le modèle à effets fixes a été utilisé pour le calcul de HRs regroupées. S'il y avait une hétérogénéité significative entre les études, le modèle à effets aléatoires a été sélectionné. L'existence d'hétérogénéité entre les études a été évaluée en utilisant le Dersimonian et le test Q de Laird [15]. I
^{2 a été utilisé pour quantifier l'hétérogénéité; Cette mesure décrit le pourcentage de la variabilité due à l'hétérogénéité plutôt qu'au hasard observée entre les études. I
2 prend des valeurs comprises entre 0% et 100%. Une I
2 valeur >. 50% a été considéré comme représentant une hétérogénéité importante entre les études [16]}

Par convention, un RR observé > 1 impliquait un taux de survie pour le pire groupe avec expression positive MET. Cet impact du MET sur la survie a été considérée comme statistiquement significative si l'IC à 95% pour l'ensemble des ressources humaines ne se chevauchent pas 1.

Dans cette méta-analyse, score de plus de 5 a été défini comme des études de haute qualité et d'autres étaient faibles des études de qualité en conséquence. Des études ont également été classés en 2 groupes selon la taille de l'échantillon (< 100 et ≥100). Meta-analyses de régression considéré score de qualité et la taille de l'échantillon (variables continues). Nous avons également effectué une méta-analyse cumulative pour évaluer l'évolution des effets observés au fil du temps.

Le biais de publication a été évaluée à l'aide graphique en entonnoir inversé et le test de Egger [17]. S'il y avait un biais de publication, la méthode non paramétrique "assiette et remplir» a été utilisé pour ajuster notre analyse. Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant le logiciel Stata (version 11.0). Tous P
valeurs étaient des deux côtés et le niveau de signification était 0,05.

Sélection des études
Résultats et caractéristiques

Totally 422 articles ont été identifiés à partir électronique bases de données, dont 40 études potentiellement liés à notre question. Enfin, quatorze articles ont été inclus pour le méta-analyse en fonction des critères de sélection [18] (figure 1). - [31]. Ces études concernées différentes cohortes de patients publiés entre 1998 et 2012. Le nombre total de patients inclus était 2258, allant de 35 à 544 patients par étude. Il y avait 5 études prospectives [19], [25], [26], [29], [30] et 9 études rétrospectives [18], [20] - [24], [28], [31], [32 ]. Le tableau 1 résume les caractéristiques de toutes les études inclusives. Onze études concernées patients avec toutes les étapes (I-IV), 2 pour les stades II-IV [23], [25] et 1 pour les phases II-III [20]. Parmi les 14 études, 10 études (1.851 patients, 82%) ont été réalisées dans les populations asiatiques, et les 4 autres études (407 patients, 18%) étaient dans les populations occidentales [20], [26], [30], [31 .]

Méthodes pour déterminer le statut MET inclus IHC (n = 8) [21], [25] - [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1) [19], SISH (n = 1) [24], buvardage de Southern (n = 1) [27] et l'analyse slot blot d'hybridation (n = 1) [18]. taux positif de MET amplification variait de 8,3 à 82,4% entre les études. Neuf études ont utilisé la méthode d'expression MET et sept études utilisées amplification génique pour explorer la relation entre MET et le pronostic des patients atteints de cancer gastrique. Deux études ont utilisé deux méthodes pour déterminer le statut MET. L'étude de Nakajima [27] réalisée IHC et de l'analyse par transfert de Southern séparément dans la même population, alors que l'étude de Catenacci [31] ont utilisé la population différente pour IHC et qPCR test. Deux d'entre eux ont été séparés en 2 essais indépendants pour la méta-analyse.

Onze des 14 études identifiées MET surexpression comme un facteur de mauvais pronostic pour la survie alors qu'aucun rapport indiquait qu'il était un facteur de bon pronostic. Sept de ces 14 documents ont rapporté HRs et IC à 95% tandis qu'un autre étude a fourni RR et IC à 95% [25], cinq avec des courbes de survie et une fournir une estimation des ressources humaines du point ainsi que les courbes de survie [31].

Le 14 des études avaient un score de qualité moyenne de 5 sur 8 (gamme 3-7) avec publiés dans des revues avec un facteur moyen de 4,29 (intervalle: 1,835 à 18,372) impact.

la méta-analyse

Les HRs combinés pour 14 études évaluant MET surexpression sur la survie globale était de 2,57 (IC à 95%: 1,97 à 3,35), ce qui suggère que la surexpression MET était un indicateur de mauvais pronostic pour le cancer gastrique (figure 2).. Cependant, l'hétérogénéité significative n'a été observée entre les études ( I
^{2 = 49,7%, P
= 0,013). Pour les analyses sous-groupe, il n'y avait aucune hétérogénéité significative entre les études de haute qualité (score≥5 de qualité) ou avec une grande taille de l'échantillon (échantillon de size≥100), correspondant à HRs combinés de 2,18 (1,76, 2,70) et 2,35 (1,93, 2,87 ), respectivement. Pour sous-groupe des analyses basées sur la race et la tumeur stade, tous les résultats suggèrent que la surexpression MET a eu un impact significatif sur la survie pauvre (Fig. 3).}

Analyse d'influence a montré que la suppression des recherches ne causerait pas un changement significatif dans les résultats. Dans une méta-analyse cumulative, l'effet du MET surexpression n'a pas été modifié les heures supplémentaires (supplément Fig. 1). Une analyse de sensibilité à l'exclusion des études qui les RR (IC à 95%) a été estimé à partir des courbes de survie n'a pas modifié les associations (HR = 1,83, IC à 95%: 1.51-2.21, P
< 0,001) .

biais de publication

pour les biais de publication estimation, nous avons observé visuellement et asymétrie statistiquement significative selon le tracé inversé en entonnoir (supplément Fig. 2) et le test de Egger dans toutes les analyses (données non présentées) . Toutefois, après ajustement pour l'effet de la publication par l'assiette de Tweedie et la méthode remplir, l'ampleur de l'association entre MET et le pronostic des patients atteints de cancer gastrique n'a pas été sensiblement modifiée, avec HR de 1,88 (1,40, 2,51). Nous avons également testé le biais de publication parmi les grandes études d'échantillons ou parmi les études de haute qualité et pas de biais de publication significative n'a été observée.

Discussion

Identification des facteurs pronostiques permet la définition des groupes à haut risque des patients pour lesquels un traitement spécifique peut être nécessaire, ou la stratification doit être effectué dans des essais contrôlés [33]. Dans cette étude, nous présentons une estimation globale de la valeur pronostique du MET amplification et d'expression dans le cancer gastrique. La revue systématique et méta-analyse suggère que la surexpression MET est un indicateur de mauvais pronostic pour les patients atteints de cancer gastrique. Ainsi, l'inhibition de la voie MET pourrait être un traitement efficace pour le cancer gastrique.

Le rôle biologique de MET peut expliquer son mauvais pronostic. Il existe certaines preuves que MET est un facteur clé de la transformation oncogénique dans un sous-ensemble défini de cancers. Le pronostic d'autres types de cancer tels que le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer colorectal, le cancer de l'ovaire, le cancer du sein, ont également été rapportés associés à des niveaux élevés de MET et /ou l'expression de HGF [34]. En outre, plusieurs essais cliniques ont montré des avantages cliniques de l'inhibition de la voie du MET chez les patients atteints de cancer gastrique. Interruption des voies de signalisation pour MET peut être obtenue en utilisant des anticorps (Rilotumumab et MetMAb) ou de petites molécules, actif par voie orale, les inhibiteurs de la tyrosine kinase (de tivantinib) [7]. Les deux approches ont été démontrées efficaces et peuvent fournir un traitement futur du cancer gastrique avancé. Notre résultat nous donnera une idée de la façon de sélectionner les patients appropriés atteints de cancer gastrique pour la thérapie anti-MET, qui sera plus approprié et rentable.

Cette revue systématique avec méta-analyse a été compliquée par des problèmes d'hétérogénéité. Nous avons trouvé une hétérogénéité significative entre les 14 études et sous-groupe de l'amplification et de l'expression globale. Lorsque l'analyse a été limitée aux sous-groupe de haute qualité et une grande taille de l'échantillon sous-groupe, l'hétérogénéité n'a pas été détecté. La source d'hétérogénéité pourrait être résulté d'une faible étude de la qualité.

Il y a quelques autres facteurs de confusion doit être mentionnée dans cette méta-analyse. La méta-analyse de la littérature pronostique est associée à un certain nombre de limites inhérentes telles que la conception rétrospective de l'étude, la disponibilité et la pertinence des données clinico-pathologique correspondant, et le manque général de données de survie multivariée [35].

Publication polarisation est une préoccupation commune pour la méta-analyse. Le texte intégral des deux documents ne peut être obtenu [36], [37]. Les articles publiés en utilisant d'autres langues comme le Venezuela [38] et chinois [32], [39] ont été exclus soit. Cependant, l'ensemble de ces cinq études sont rapportés de mauvais pronostic lorsque l'expression MET est élevé. Par conséquent, l'effet global ne change pas quand ces documents ont été inclus. Quatre essais admissibles devaient être exclues de la méta-analyse, car ils ne fournissent pas de données suffisantes sur la survie [40] - [43]. Parmi les quatre études exclues, deux de ces études ne sont pas statistiquement significative [40], [41]. Il est connu que ce type d'étude est publiée moins fréquemment ou, si elles sont, avec des résultats moins détaillés, ce qui les rend moins évaluable. Dans cette étude, l'assiette et remplir méthode a été utilisée pour l'analyse de sensibilité de biais de publication et les résultats n'a pas été sensiblement modifiée.

Les techniques utilisées pour détecter MET amplification et d'expression pourraient également être envisagées. Les articles impliqués dans cette méta-analyse pendant 15 ans 1998-2012, et donc divers essais de laboratoire ont été utilisés pour déterminer l'amplification du gène HER2 et d'expression. Ces différences de méthodologie peut être vu de la large gamme de MET amplification (8,3 à 21,2%) et la positivité de l'expression (26 à 82,4%) dans cette étude. En raison du fait que le seuil optimal n'a pas été défini, la coupure définissant un cancer de l'estomac avec l'expression MET et l'amplification du gène est arbitraire, ce qui pourrait produire des biais. Il y a peu d'articles comparant la cohérence entre MET amplification du gène et l'expression des protéines, donc pas de consensus jusqu'à présent. On peut supposer que la proportion de l'amplification du gène est plus faible que l'expression de protéine positive de ces articles inclus. Dans l'étude de LEE, à la fois HR de l'amplification et l'expression des protéines sont positifs, ce qui a une bonne corrélation entre l'expression de protéines et l'amplification du gène [24]. Mais aucune corrélation n'a été trouvée entre une expression élevée de la protéine MET et l'amplification du gène MET dans l'étude de Yelena [44]. Grande étude de contrôle sur la base de la population devrait être effectuée pour confirmer le résultat. Normalisation des FISH et de tests IHC est donc essentiel. Malgré ces différences, les résultats de l'analyse de sous-groupe liées à la méthode d'essai (amplification ou expression) étaient semblables à l'analyse globale.

En conclusion, la présente méta-analyse est la première étude à évaluer systématiquement l'association entre MET surexpression et la survie d'un cancer gastrique. La revue systématique et méta-analyse montre que MET surexpression et l'amplification du gène était un indicateur de mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer gastrique. Afin de devenir un facteur pronostique utile dans la pratique clinique, une standardisation de la FISH et techniques IHC sont nécessaires, en particulier concernant le seuil de positivité. En outre, les résultats actuels doivent être confirmés par une étude prospective suffisamment bien conçu avec une analyse multivariée appropriée en tenant compte des facteurs pronostiques classiques bien définis pour la survie chez les patients atteints de cancer gastrique.

Informations complémentaires
La figure S1. .
Analyse de l'influence de l'effet de MET surexpression
doi: 10.1371 /journal.pone.0084502.s001
(DOCX)
Figure S2.
Entonnoir parcelles pour le biais de publication estimation
doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s002
(DOCX)
Liste de contrôle S1.
PRISMA liste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0084502.s003
(DOC)

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