PLOS ONE: un polymorphisme génétique dans TOX3 est associée à la survie du cancer gastrique dans une Population

Résumé

Objet

Récemment, le polymorphisme génétique (rs3803662C > T) TOX3
a été signalé pour induire le risque de cancer du sein. Dans cette étude, nous avons supposé que rs3803662 pourrait influer sur les résultats gastriques de survie au cancer.

Méthodes

Avec la méthode de SNaPshot multiplex, nous génotypés TOX3
rs3803662 à 880 patients gastriques avec résection chirurgicale . L'association entre les résultats de génotype et de survie a été réalisée par la méthode de Kaplan-Meier, les modèles d'analyse de régression de Cox et le test du log-rank.

Résultats

Il n'y avait pas d'association dans les analyses de rs3803662 et la survie du cancer gastrique. Cependant, l'analyse stratifiée par histologie a montré que rs3803662 CT /génotype TT était associé à une survie significativement meilleure pour type de cancer gastrique diffus (log-rank p
= 0,030, hazard ratio [HR] = 0,67, 95 % intervalle de confiance [IC] = de 0,46 à 0,96), que le génotype CC. En outre, cet effet favorable a été particulièrement évidente chez les patients atteints de cancer gastrique avec la taille de la tumeur >. 5 cm, T3 et la profondeur de l'invasion de T4, métastase ganglionnaire, ni boire, ni métastases à distance, sans chimiothérapie et le cancer du cardia gastrique

Conclusions

TOX3
rs3803662 pourrait jouer un rôle important dans le résultat et le traitement du cancer gastrique pronostique, surtout peut-être une aide supplémentaire pour expliquer la réduction du risque de décès associé à un cancer gastrique de type diffus .

Citation: Zhang X, Zhu H, Wu X, Wang M, Gu D, Gong W, et al. (2013) Un polymorphisme génétique dans TOX3 est associée à la survie du cancer gastrique dans une population chinoise. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10.1371 /journal.pone.0072186

Editeur: Xiaoping Miao, MEO Laboratoire clé de l'environnement et la santé, École de santé publique, Tongji Medical College, Université Huazhong des Sciences et de la technologie, la Chine

reçu: 29 Avril 2013; Accepté 6 Juillet 2013; Publié le 17 Septembre, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Zhang et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Le travail a été soutenue par des subventions de la Fondation nationale des sciences naturelles de la Chine au Dr J Chen (Grant No. 81071641), le Dr Z Xu (Grant n ° 81000880); une subvention du Programme national de recherche en sciences de base au Dr J Chen (2013CB911300); une subvention du Programme provincial de Jiangsu 12e quinquennal sur le développement de la santé par le Projet Education Technology et le Dr J Chen, Dr H. Zhu (Grant No. 81001274), le Dr Z Zhang (30972444, 81230068 et BK2010080), Dr. M. Wang (81102089 et BK2011773), le projet Qin Lan du Jiangsu ministère provincial de l'éducation, et par la priorité académique Programme de développement du Jiangsu établissements d'enseignement supérieur (santé publique et médecine préventive). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique est le quatrième type commun de tumeur maligne dans le monde et la principale cause de décès par cancer en Chine, au Japon et dans les pays d'Europe orientale [1]. Un traitement systématique, y compris la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et la thérapie cible peut fournir un remède pour les patients atteints de cancer gastrique avancé [2]. Malgré cela, la survie des patients atteints de cancer gastrique avancé reste faible. Le cancer gastrique est une maladie complexe et multifactorielle qui est considérée comme le résultat d'une interaction entre le patrimoine génétique et les facteurs environnementaux. Certaines études ont suggéré que Helicobacter pylori
( H. Pylore
) l'infection, la consommation alimentaire de sel préservé et le tabagisme sont les principaux facteurs exogènes et augmentent le risque de cancer gastrique [3], [ ,,,0],4]. Des études épidémiologiques approfondies ont montré que les variants génétiques, en particulier des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), sont susceptibles de moduler l'effet des facteurs de risque environnementaux grâce à des fonctions de diverses voies biologiques impliquées dans la carcinogenèse gastrique en réponse à l'exposition environnementale modification. Au cours des dernières années, plusieurs gènes de faible ressuage communs ont été identifiés comme des variantes possibles de susceptibilité au cancer gastrique génétiques, tels que le glutathion S-transférase M1 ( GSTM1
) polymorphisme. Il a été trouvé variante génétique peut être un marqueur utile pour prédire le pronostic des patients atteints d'un cancer gastrique. Des études antérieures ont rapporté PSCA
rs2294008 et APE1
rs1760944 sont associés à la survie de cancer gastrique [5], [6].

TOX3
, un gène membre de la famille de haut groupe de mobilité des protéines de la chromatine non-histones, également appelé répétitions de trinucléotides contenant 9 ( TNRC9
) gène est situé sur le chromosome 16q12 [7]. Ce gène régule la transcription Ca2 + -dépendante neuronale grâce à l'interaction avec l'AMPc-response-element-binding protein (CREB) [8]. Dans les tissus humains normaux, TOX3
est largement exprimée dans le système nerveux central (SNC), dans l'iléon et dans le cerveau, dans le plan frontal et le lobe occipital. TOX3
surexpression induit la transcription impliquant des éléments sensibles aux œstrogènes isolés et les promoteurs sensibles aux œstrogènes, et protège les cellules neuronales de la mort cellulaire causée par le stress du réticulum endoplasmique ou BAX surexpression par l'induction de la transcription anti-apoptotiques et la répression des pro- transcriptions apoptotiques [9]. Il a été suggéré que rs3803662 (C > T transition) TOX3
a été associée à un risque accru de cancer du sein chez les deux transporteurs BRCA1 et BRCA2 mutation et récepteur des oestrogènes (ER) patients positifs [10]. En outre, Fasching et al. rs3803662 rapportés ( TOX3
) a été associée à l'OS du cancer du sein [11]. Cette association a été observée de manière similaire dans d'autres études qui ont montré que lorsque la survie a été analysée selon les sous-types moléculaires, les patients diagnostiqués avec des tumeurs luminal A qui portaient l'allèle à risque avait OS plus courte que chez les patients homozygotes pour l'allèle non-risque [12].

Cependant, GWAS centrée sur un polymorphisme au locus gène de TOX3 qui est associé à la survie du cancer du sein, en particulier dans les récepteurs d'œstrogènes (ER) des patients positifs. Certaines études suggèrent que l'expression de ER était associé à la survie du cancer gastrique [13]. Par conséquent, le variant identifié dans les études sur le cancer du sein peut avoir la même incidence sur le risque de cancer gastrique. Une association de variation génétique dans TOX3
avec la survie de cancer de l'estomac a été menée dans notre étude. Nous supposons que TOX3
rs3803662 est associé à la survie de cancer gastrique dans une population chinoise, qui peut être identifié comme un marqueur pronostique indépendant de survie de cancer de l'estomac.

Population
Étude

l'étude a été menée sur un total de 1022 patients atteints de cancer gastrique avec résection chirurgicale de la tumeur à l'hôpital de Yixing personnes, Yixing City, République populaire de Chine (Chine), à ​​partir de Janvier 1999 à Décembre 2006 [6]. Tous les patients ont été ni administrés par radiothérapie adjuvante ni chimiothérapie avant la résection chirurgicale. Dans la population étudiée, toutes les analyses ont été limitées aux chinois. Dans un délai maximum de 119,0 mois la période de suivi, 78 patients ont été exclus de notre étude pour manque d'informations suffisantes de suivi. La présente étude a été approuvée par le Comité d'éthique institutionnelle de l'université médicale de Nanjing, et tous les participants ont donné un consentement éclairé écrit.

Résultats collection

La survie globale a été le principal critère d'évaluation de l'étude. Les patients vivant à la dernière date de suivi ont été considérés comme censurés et les décès par cancer gastrique ont été définis concernant la PI comme des morts. Le temps de survie a été définie comme étant la date de la chirurgie du cancer gastrique décès par cancer la PI ou le dernier suivi. Date du décès a été obtenu à partir des dossiers hospitaliers et ambulatoires ou les parents de patients par des appels téléphoniques de suivi. Informations des paramètres pathologiques sur le site de la tumeur, histotype, invasion, les ganglions lymphatiques, le statut de métastases à distance, de boire et le tabagisme ont également été obtenus pour les patients atteints de cancer gastrique. Le critère de Lauren a été utilisé pour classer les tumeurs dans l'intestin ou de type diffus type de cancer gastrique [14]. stade TNM de la maladie a été mesurée conformément à la Commission américaine conjointe pour la stadification du cancer (AJCCS) [15]. Il y avait 306 patients traités par chimiothérapie adjuvante avec différents régimes après la chirurgie. Le régime thérapeutique inclus FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX et ainsi de suite. Notre étude a été approuvée par le comité d'examen institutionnel de l'Université médicale de Nanjing, Nanjing, Chine.

Patients et méthodes

Génotypage

L'ADN génomique a été extrait à partir d'échantillons de tumeur par protéinase K digestion, extraction de l'isopropanol et précipitation à l'éthanol [6]. Les TOX3
(rs3803662) SNPs ont été examinés par la technologie multiplex SNaPshot utilisant une méthode de discrimination allélique dosage à base de fluorescence ABI (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) comme décrit précédemment [16]. Les SNP ont été analysées en utilisant l'analyseur génétique ABI3130 et les génotypes ont été déterminées en utilisant le logiciel Genemapper4.0 (Applied Biosystems). En fait, 880 patients gastriques admissibles ont été inscrits dans l'analyse finale, 64 cas ont été exclus des analyses ultérieures en raison de la qualité de l'ADN manquant à génotypage. Environ 10% des échantillons ont été sélectionnés au hasard pour confirmation par génotypage répétée; les résultats étaient 100% concordante.

L'analyse statistique

L'influence de la variante TOX3 de la survie de cancer de l'estomac a été estimée par les courbes de survie de Kaplan-Meier et le log-rank tester. Trois modèles génétiques (codominant, dominants et récessifs) ont été utilisés pour évaluer l'association de TOX3
rs3803662 avec la survie des résultats des patients atteints de cancer gastrique. Tous les valeurs dans cette étude P
étaient 2 côtés. P
< 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Les ratios bruts de risque (RR), les intervalles de confiance à 95% (IC) et Hrs ajustés ont été estimés par une analyse de régression de Cox. Cox analyse de régression par étapes a également été effectuée pour déterminer le facteur pronostique dans le cancer gastrique, avec un niveau de signification P
< 0,05 pour entrer et P
> 0,10 pour éliminer les variables explicatives respectives. Temps moyen de survie a été fournie lorsque le temps de survie médian (MST) n'a pas pu être calculée. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SPSS.

Résultats

Les caractéristiques et les caractéristiques clinico des patients

Les caractéristiques et les caractéristiques clinico des derniers 880 patients atteints de cancer gastrique dans cette étude sont résumées dans le tableau 1. Le pourcentage des hommes était de 76,9%. Le nombre de patients sont décédés au cours du suivi a été 408. univariée Cox analyse de régression des paramètres pathologiques a révélé que la taille de la tumeur, l'histologie, la profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, métastases à distance et le stade TNM étaient significativement associés avec le temps de survie (tous P
< 0,05, log-rank test). Plus précisément, de type diffus patients atteints de cancer gastrique ont un risque significativement plus élevé de décès, par rapport aux patients atteints de cancer gastrique de type intestinal (HR = 1,46, IC à 95% = 1,19 à 1,79). Et les patients atteints de la taille des tumeurs ≤5 cm avaient un 41% ont augmenté de manière significative la survie, par rapport à ceux avec la taille de la tumeur > 5 cm (HR = 1,41, IC à 95% = 1,16 à 1,71). En outre, comme la profondeur de l'invasion et TNM stade a augmenté, la métastase des ganglions lymphatiques et les métastases à distance étendues, puis le temps de survie du cancer gastrique réduit de façon significative en conséquence (log-rank P
< 0,001 pour la profondeur de invasion, le stade TNM et le nœud lymphatique métastases;. log-rank P
= 0,031 pour métastases à distance)

Effets de rs3803662 sur la survie du cancer gastrique

Comme le montre le tableau 2, les associations de rs3803662 les génotypes de TOX3 avec la survie de cancer gastrique dans différents modèles génétiques ont été évalués par des analyses de régression de Cox. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre la survie du cancer gastrique et génotypes dans tous les modèles génétiques. Pour mieux évaluer l'association, les patients ont été stratifiés par histologie avec l'intestin de type et le cancer gastrique de type diffus. En conséquence, rs3803662 a été trouvé à être associée à un effet significativement favorable chez de type diffus (log-rank P
= 0,030, Fig. 1), mais pas de type intestinal (log-rank P
= 0,720, Fig. 2) patients atteints de cancer gastrique dans le modèle dominant. Cox analyses de régression a révélé que les patients atteints de cancer gastrique de type diffus portant le génotype CT /TT réduit un risque de 33% de décès significativement (HR = 0,67, IC à 95% = 0,46 à 0,96), en comparant à ceux qui étaient porteurs de CC.

stratifiées analyse entre-type diffus cancer gastrique

TOX3
rs3803662 a été étudiée avec la survie de type diffus patients atteints de cancer gastrique par analyse stratifiée de la taille de la tumeur, l'histologie, la profondeur de l'invasion, métastase ganglionnaire, métastases à distance, le stade TNM, état potable, et le site de la tumeur. Comme le montre le tableau 3, après ajustement pour les covariables, y compris l'âge et le sexe, la réduction du risque de décès était beaucoup plus évidente chez les patients présentant une taille de la tumeur > 5 cm (HR = 0,35, IC à 95% = 0,21 à 0,56), T3 et la profondeur de T4 de l'invasion (HR = 0,63, IC à 95% = 0,42 à 0,94 pour T3; HR = 0,07, IC à 95% = 0,01 à 0,83 pour T4), métastase ganglionnaire (HR = 0,62, IC à 95% = 0,41 à 0,93), pas de métastases à distance (HR = 0,68, IC à 95% = 0,46 à 1,00), pas potable (HR = 0,63, IC à 95% = 0,43 à 0,92), sans chimiothérapie (HR = 0,54, IC à 95% = 0,34 à 0,86) et gastrique cancer cardiaque (HR = 0,50, IC à 95% = 0,25 à 1,00). Bien que les patients avec la profondeur de l'invasion et le stade T1 I ont montré un résultat plus proche, il y aurait eu une puissance statistique suboptimale pour détecter une différence statistique dans le temps de survie en raison du petit nombre de patients dans ces sous-groupes. En revanche, il semble y avoir un faible taux de survie pour les patients avec la taille de la tumeur ≤5 cm et de boire bien que non statistiquement significative. En outre, une analyse de régression par étapes Cox multivariée a également été utilisé pour confirmer un rôle indépendant de génotypes rs3803662 dans le type diffus survie du cancer gastrique. Cinq variables (boissons, les métastases des ganglions lymphatiques, le site de la tumeur, la chimiothérapie et rs3803662) ont été incluses dans le modèle de régression avec un niveau de signification de 0,05 et 0,10 pour la saisie de suppression d'une variable (données non présentées). Lorsque l'âge et le sexe ont été inclus dans le modèle final, le rs3803662 CT /génotype TT a été montré être un prédicteur significativement favorables à la survie du cancer gastrique de type diffus. (CT /TT vs CC: HR = 0,63, IC à 95% = de 0,43 à 0,90) (tableau 4)

Discussion

Dans notre étude, nous avons étudié l'effet de TOX3
rs3803662 sur la survie des patients atteints de cancer gastrique. Modèle dominant était le modèle le mieux adapté pour TOX3
rs3803662. Le rs3803662 CT /génotype TT a montré une association significative avec une meilleure survie chez de type diffus patients atteints de cancer gastrique. Une telle différence n'a pas été trouvé pour type intestinal patients atteints de cancer gastrique. Le mécanisme des modèles gastriques de survie du cancer qui ont été modifiées par les sous-types histologiques reste à élucider. Les résultats différents dans les deux principaux types histologiques de cancer de l'estomac peuvent être dus à leur divergent dans de nombreuses caractéristiques cliniques et moléculaires, y compris leur étiologie, l'épidémiologie, la carcinogenèse et la progression, l'ARNm et /ou de la protéine profil d'expression, le nombre de copies du gène, l'instabilité des microsatellites, perte d'hétérozygotie et la mutation profil [17]. En outre, compte tenu des effets de la TOX3
sur les cellules neuronales [9], rs3803662 augmenter la survie du cancer gastrique de type diffus dans un modèle dominant pourrait être attribuer à habiter une cellule hôte dans une des cellules de cellules tumorales ou cancéreuses se multiplient rapidement par des mécanismes inconnus. Dans notre étude, pas d'alcool est un facteur de protection pour la survie de type diffus patients atteints de cancer gastrique de, on peut voir que la prévention primaire popularisé dans la vie quotidienne des gens sera bénéfique pour diminuer le risque de décès chez un cancer gastrique de type diffus. Au meilleur de notre connaissance, ceci est la première étude à examiner l'association entre TOX3
rs3803662 et la survie du cancer gastrique. Nos résultats fournissent un soutien pour les études basées sur le génome de la survie de cancer de l'estomac, en particulier pour les populations chinoises. Interaction

Gene-gène est un sujet brûlant en épidémiologie génétique, y compris l'étude de pronostic. Pas un seul locus peut expliquer pleinement leur susceptibilité génétique et le pronostic. Liu et al. ont rapporté que les interactions multifactorielles entre les polymorphismes dans MMP-2, FASL et FAS jouent un rôle plus important dans le développement de la GCA. De même, ils ont également trouvé qu'un effet gène-dose en association avec le pronostic des patients atteints de CPNPC [18], [19]. Winkelmann et al. observé le rs3803662 qui est en bas LD avec rs3104767 montré association RLS (λ-corrigée nominale P _{GWA = 7,29 × 10 ^{-7). Cependant, l'analyse de régression logistique conditionnée à rs3104767 a démontré que cette association est dépendante rs3104767 [20]. Par conséquent, les résultats ci-dessus ont évoqué la possibilité qu'une combinaison de SNP dans les TOX3
ou ailleurs dans l'acte de gène cumulativement pour augmenter le risque.}}

Riaz et al. constaté que les allèles à risque de rs3803662 près de la gène TOX3 de a été associé à une expression plus faible de TOX3
ARNm dans le cancer du sein et ont émis l'hypothèse d'un rôle de suppresseur de tumeur de ce gène [21]. Ces résultats suggèrent que les rôles critiques de TOX3
dans les maladies. Il est à noter que les SNP et les gènes spécifiques liés à un pronostic peuvent différer de ceux qui sont impliqués dans la sensibilité. Néanmoins, la variante identifiée dans les études sur le cancer du sein peut avoir la même incidence sur le risque de cancer gastrique. Ainsi, si rs3803662 qui a changé dans le pronostic du cancer gastrique peut également influer sur le risque élevé de la maladie chez les patients est nécessaire pour justifier. Si elle est validée dans des recherches ultérieures, TOX3
rs3803662 pourrait aussi être pris comme marqueur génétique potentiel de susceptibilité au cancer gastrique, sauf pour le pronostic.

Certaines limites doivent être considérées lorsque nous interprétons les résultats. Tout d'abord, notre étude avait été mis en œuvre dans les populations d'origine chinoise; s'il y a une certaine différence pour la même SNP dans les caractéristiques et la survie du cancer gastrique chez les différentes populations doit encore être testé. Deuxièmement, plus de recherche en utilisant des populations de patients plus importants sont nécessaires pour confirmer nos résultats en raison d'une taille relativement petite de l'échantillon dans une analyse stratifiée, ainsi que d'exclure la possibilité d'association a eu lieu par hasard. Troisièmement, H. pylore
est généralement accepté d'être le principal agent étiologique de la maladie de l'ulcère gastro-duodénal, ainsi que pour adénocarcinome gastrique [22]. Cependant, nous n'avons pas enquêté sur l'infection à H. pylori parce qu'il n'y avait pas assez d'information clinique du patient.

En conclusion, TOX3
rs3803662 joue un rôle important dans la survie des patients atteints de cancer gastrique, en particulier peut être considéré comme un marqueur pronostique indépendant du cancer gastrique de type diffus. Surtout, nos résultats offrent une perspective très prometteuse pour explorer et traduire nos conclusions dans d'autres applications thérapeutiques cliniques et diagnostiques potentiels dans le cancer gastrique.

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