Une étude révèle de nouvelles mutations qui rendent le cancer résistant aux thérapies ciblées par KRAS

Un gène appelé KRAS est l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans tous les cancers humains, et des médicaments ciblés qui inhibent la protéine exprimée par KRAS muté ont montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques, avec des approbations potentielles de la Food and Drug Administration des États-Unis prévues plus tard cette année.

Malheureusement, les cellules cancéreuses développent souvent des mutations supplémentaires qui les rendent résistantes à ces médicaments ciblés, entraînant une rechute de la maladie. Aujourd'hui, des chercheurs dirigés par une équipe du Massachusetts General Hospital (MGH) ont identifié les premiers mécanismes de résistance pouvant survenir à ces médicaments et identifié des stratégies pour les surmonter. Les résultats sont publiés dans Découverte du cancer.

Une version mutée de KRAS qui apparaît couramment dans les cellules cancéreuses est appelée KRAS (G12C), et il produit une protéine KRAS mutée qui permet aux cellules de se développer et de se propager dans le corps.

Maintenant, avec le développement des inhibiteurs de KRAS(G12C), le paysage thérapeutique des cancers mutants KRAS évolue rapidement. Les inhibiteurs de KRAS(G12C) adagrasib et sotorasib ont récemment démontré une efficacité et une sécurité prometteuses dans les cancers avancés mutants KRAS(G12C) ."

Jessica J. Lin, MARYLAND, Co-auteur principal de l'étude et médecin traitant, Centre des cancers thoraciques et Centre Termeer de thérapies ciblées, Hôpital général du Massachusetts

Bien que ces thérapies puissent sauver la vie de nombreux patients, une résistance aux médicaments est attendue. Ce fut le cas pour une femme dans un essai clinique précoce d'adagrasib pour le cancer du poumon. Après une réduction initiale de la taille de la tumeur, sa tumeur a recommencé à croître.

Les analyses de Lin et de ses collègues ont révélé diverses nouvelles mutations tumorales en plus de KRAS (G12C). De façon intéressante, bon nombre de ces mutations ont finalement réactivé la voie de signalisation induite par KRAS dans les cellules (appelée voie RAS-MAPK), qui est impliqué dans la croissance et la division cellulaire. En outre, l'équipe a découvert une nouvelle mutation KRAS(Y96D), qui altère davantage la structure de la protéine KRAS(G12C) de sorte qu'elle n'est plus efficacement bloquée par l'adagrasib, sotorasib ou d'autres inhibiteurs. Cependant, des expériences ont révélé qu'un inhibiteur de KRAS(G12C), qui se lie de manière différente à l'état actif de KRAS, pourrait encore surmonter cette protéine KRAS multimutante.

"Nos résultats suggèrent un rôle pour la conception rationnelle d'inhibiteurs de KRAS distincts pour surmonter la résistance aux inhibiteurs de KRAS (G12C) chez les patients, " dit Lin. " De plus, la convergence de différentes mutations vers la réactivation de RAS-MAPK suggère que le plus grand impact pour les inhibiteurs de KRAS (G12C) peut être en combinaison avec d'autres médicaments tels que les inhibiteurs de la voie RAS-MAPK en aval. Ce sont tous des domaines qui doivent être approfondis. »

Lin souligne que cette étude ne représente que la pointe de l'iceberg. « Nous devons étendre nos résultats et mieux comprendre l'étendue des mécanismes de résistance qui se produisent chez les patients traités avec des inhibiteurs de KRAS (G12C) et d'autres inhibiteurs de KRAS spécifiques aux mutants, " dit-elle. " Les efforts en cours pour comprendre globalement les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de KRAS spécifiques aux mutants seront essentiels pour développer de nouvelles approches thérapeutiques et améliorer les soins aux patients atteints de cancers KRAS mutants. "

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