A makrofágok immunvédő sejtek, a veleszületett immunrendszer része, amely figyeli a fertőzéseket. Azonban, bármilyen kórokozóra adott válaszuk krónikus vagy túlzott gyulladást is kiválthat. Ez a fajta kóros makrofág -aktiváció reumatoid artritiszben (RA) és más autoimmun állapotokban figyelhető meg. Az RA kezelés egyik célja a makrofág aktivációs állapotok módosítása és a makrofágok beszivárgásának csökkentése a gyulladt szövetben.
A tüdőben, is, a fertőzés makrofágok okozta gyulladást okozhat, ami a tüdőszövet pusztulását eredményezi. Cytokin vihart is indíthat, akut légzési distressz szindrómában (ARDS) észlelték. A makrofágok aktiválása a receptoroktól függ, amelyek viszont különféle külső jelekre reagálnak. Ezek többségét a mikrobákon jelen lévő citokinek és antigének közvetítik.
Az egyik legismertebb és legfontosabb makrofág aktiváló molekula az interferon-γ (IFN-γ). Az IFN-γ expozícióval alapozott makrofágok erőteljesebben reagálnak a későbbi stimulációra. Egy másik hasonló aktivátorosztály Toll-like receptor (TLR) agonistákat tartalmaz, amelyek a makrofágokat úgy töltik fel, hogy molekulákat választanak ki, amelyek a gyulladásos testet alkotják. A gyulladásos komponensek aktiválása a sejt pusztulását okozza, az interleukin -1β (IL -1β) felszabadulásával együtt.
A kutatók szavaival élve „ Az elsődleges jelre adott makrofágválasz fontos összetevője egy másodlagos szuperaktivátor receptor felülszabályozása, amely aztán ezeket az alapozott makrofágokat robbanóanyaggá tudja alakítani, potenciálisan patogén gyulladásos állapot . ”
A kutatók számos gyulladásos állapotot vizsgáltak, mint például az RA, Crohn-betegség és súlyos COVID-19, új, másodlagos, szuper-aktiváló makrofág receptor megtalálása SLAMF7 néven. Ez, azt mondják, kulcsfontosságú ezen állapotok patogenezisében.
A SLAMF7 szuper-aktivált makrofágok gyulladást okoznak autoimmun és fertőző betegségekben. A) Az 1A. Ábrán látható vulkánrajz, amely kiemeli a „SLAMF7-High Macrophage Signature” génjeit, ”A„ Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature, ”És mindkét aláírásban szereplő gének. B) Génkészlet-dúsítási elemzés, amely összehasonlítja az RA és az OA közötti különböző génexpressziót a „SLAMF7-High Macrophage Signature” és a „Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature” modellekkel. C) SLAMF7 aktivációs pontszám az OA (n =10) vagy RA (n =11) betegek szinoviális makrofágjaira vonatkozó tömeges RNS-seq adatokhoz. Az adatok átlag ± SD. D) Génkészlet-dúsítási elemzés, amely összehasonlítja a gyulladt ileális szövetek makrofágjaiból származó génexpressziót Crohn-betegségben szenvedő betegekben vagy COVID-19-es betegek tüdőjében, „Inflamed RA Macrophage Signature”, a „SLAMF7-High Macrophage Signature” és a „Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature”. E) SLAMF7 aktivációs pontszám nem gyulladt (n =9) és gyulladt ileális szövetek (n =9) makrofágjai esetében. F) SLAMF7 aktivációs pontszám a bronchoalveolaris mosó makrofágokhoz egészséges kontrollokból (n =3), vagy enyhe (n =3) vagy súlyos COVID-19 (n =6) betegek. Az E-F-ben szereplő adatok átlag ± SD-t képviselnek. G) Az érintett és nem érintett ileális szövetekből származó makrofág -klaszterek UMAP -diagramja. H) Az egyes klaszterekhez rendelt donorok makrofágjainak százaléka. I) Az ileális makrofág populációk génexpresszióját bemutató UMAP -diagramok. J) A bronchoalveolaris mosó makrofág populációk UMAP -diagramja. K) Az egyes donorokból származó makrofágok százalékos aránya az egyes populációkhoz. L) UMAP grafikonok, amelyek gén expressziót mutatnak a bronchoalveoláris mosó makrofág populációk számára. A párosított t-tesztet kétirányú statisztikai összehasonlításra használták, és az egyirányú ANOVA-t Dunnett többszörös összehasonlítási tesztjével az enyhe és súlyos COVID-19 és az egészséges kontrollok összehasonlítására használták.*, p <0,05; **, p <0,01; ****, p <0,0001; Res, Lakó makrofág klaszter; Inf, Gyulladásos makrofág klaszter; HC, egészséges kontroll; M, enyhe COVID-19; S, súlyos COVID-19. Az osteoarthritis (OA) és a rheumatoid arthritis összehasonlítása, a kutatók azt találták, hogy az RA -szövet gyulladásos jelzésű makrofágokat tartalmaz, beleértve az interferon által indukált gének, valamint a szervezetben gyulladásos vegyi anyagokat kódoló gének felülszabályozását. A legnagyobb expressziós növekedést mutató gén a SLAMF7 volt.
Ezt az OA által gyulladt ízületek ízületi szinoviális szöveteinek alacsony szintjén találták, de magas szinten RA betegeknél. Ez utóbbi makrofágok 55% -ában volt jelen, de az OA -s betegek <6% -a. Kétszer magasabb szinten volt jelen az RA csoport szinoviális folyadék makrofágjaiban, mint az OA csoportban, és minden csoportban a makrofágok körülbelül felénél és negyedénél, illetőleg. Azonban, ez nem volt igaz egy másik SLAM receptorra, rámutatva arra, hogy a SLAMF7 specifikus az RA gyulladásos makrofágjaira.
Úgy találták, hogy az IFN-y a receptor elsődleges induktora a makrofágokon, IFN-β-val együtt, IL-1β és TNF-α alacsonyabb szinteken. Azonban, a gyulladást elősegítő IL-6 citokin nem indukálta a SLAMF7 expressziót. Újra, az előbbi citokinek csökkentették egy másik SLAM receptor szintjét, CD84, a felére.
A kutatók azt is megerősítették, hogy a JAK út fontos szerepet játszott a SLAMF7 által közvetített makrofágok aktiválásában. A JAK gátló ruxolitinib hatékonyan elnyomta. Valójában, ezt a gyógyszert myelofibrosis kezelésére használják, ahol, újra, aktivált SLAMF7-expresszáló makrofágokat találunk. Emellett megduplázza a CD84 szintet, ami azt jelentheti, hogy az IFN-γ ellentétes és kölcsönös hatással bír e két SLAM receptorra.
A következő lépésben, A SLAMF7 expressziót magas szinten indukálták a makrofágokon, IFN-γ. Később, aktiváló monoklonális antitestet vagy rekombináns SLAMF7 fehérjét adtunk a receptorokhoz való kötődéshez. A kutatók azt találták, hogy ez a kötési esemény drámai változásokat váltott ki a génexpresszióban.
Majdnem 600 gént - a Macrophage SLAMF7 Stimulation Signature - felülszabályoztak, valamint számos gyulladásos citokin és kemokin növekedését, még az IFN-γ által okozott emelkedésen túl is. Például, A TNF-α és IL-6 szintje ekkor a pikomolárisról a nanomoláris szintre emelkedik. Ráadásul, maga a SLAMF7 kifejeződése tovább nőtt, pozitív visszacsatolási ciklust sugall.
A makrofágok SLAMF7 -hez való kötődése a mieloid gyulladásos ciklust is mozgásba hozza, amellett, hogy előkészíti a gyulladást, hogy erősen reagáljon a mikrobiális TLR-kötő antigénekre, vagy citokinekkel, az IL-1β tömeges felszabadulásával. Másrészről, ha IFN-γ + LPS (erős baktériummolekula) kombinációját használták a makrofágok aktiválására, a SLAMF7 kötődésre jellemző citokinprofilt nem figyeltük meg. Azonban, részleges hasonlóság volt a citokin válasz és a génexpressziós profil között, amely az IFN-γ első használatakor történt, majd LPS expozíció.
A kutatók azt mondták, „ Ez a SLAMF7 aktiváló program a makrofágok IFN-γ vagy más M1 differenciálódási és aktivációs faktorok általi elsődleges stimulálása után nyugszik, és külön lépés. . ” Ennek az aktiválási programnak a jellemző feltétele-a SLAMF7 elköteleződés (SAM7) által kiváltott szuperaktivált makrofág gyulladásos állapot-a makrofágok IFN-γ általi első fokozódása, ezáltal a SLAMF7 drámaian felül van szabályozva. A kötődési események ezen a receptoron most fejezik be az alapozott makrofágok aktiválását, hogy a makrofágok aktivációjának hiper-gyulladásos állapotát hozzák létre.
Úgy tűnik, hogy ezt az utat fenntartja és tovább erősíti egy autokrin visszacsatolási hurok, TNF-α-val, amelyet gyorsan (két órán belül) indukálnak a SLAMF7 elköteleződése után, majd idővel tovább épülnek fel. Ennek bizonyítékai közé tartozik a TNF-α expresszió felére csökkentése az anti-TNF antitest által, vagy a TNF receptorok siRNS általi elnémításával.
Azt találták, hogy az átlagos SLAMF7 aktivációs pontszám RA -ban majdnem kétszerese az OA -val rendelkezőkénél, jelezve, hogy ez a receptor szorosan részt vesz az RA -ban szenvedők gyulladásában.
Hasonlóképpen, átfedésben lévő makrofág aktivációs génprofilokat hoztak létre gyulladásos bélbetegségben (IBD) és COVID-19-ben is, RA -hoz képest. Valójában, A bronchoalveolaris mosófolyadék sejtek és a gyulladt bélszövetből származó sejtek a COVID-19 és az IBD esetében ugyanazokat a makrofág aktiváló aláírásokat mutatták. Azt is megállapították, hogy a normális bélszövethez képest kettős SLAMF7 aktivációs pontszám van a gyulladt bélben. És súlyos COVID-19 esetén a pontszám az volt hatszor magasabb az enyhe COVID-19-hez képest. Mindez arra utal, hogy a SAM7 program dominanciája a makrofágok aktiválása gyulladásos állapotokban, különösen azért, mert a SLAMF7 receptor nem található a normál szövetben található makrofágokon.
Különféle makrofág alcsoportok feltárása, azt találták, hogy a gyulladásos makrofágok rendkívül magas aktiválási pontszámmal rendelkeznek a rezidens makrofágokhoz képest. Újra, a COVID-19 betegek makrofágjainak három különböző alcsoportja feltűnően arányosan nőtt, E csoportok közül kettő súlyos betegség esetén terjeszkedést mutat. Érdekes módon, ezeknek volt a legmagasabb aktiválási pontszáma, és a súlyosan beteg COVID-19 betegek makrofágjaiban rendkívül magas volt a SLAMF7 expressziós szintje, sok más gyulladásos és interferon-indukálható marker és receptor nagyon magas szintje mellett.
Röviden, a SAM7 állapot a COVID-19 tüdőgyulladásban észlelt hipergyulladásos válasz fő összetevője lehet, valamint RA -ban, és IBD. Azonban, az ilyen aktiválás szekvenciális módja lehetővé teszi több különböző terápiás ellenintézkedés alkalmazását is. Ide tartoznak a JAK -gátlók, például a ruksolitinib, TNF-α inhibitorok, vagy SLAMF7 blokád Elotuzumab. Az utolsó kategória különösen hasznos abban a tekintetben, hogy lehetővé teheti a SAM7 program szelektív gátlását, miközben lehetővé teszi a makrofágok számára, hogy végrehajtsák normális alapvető immunfunkcióikat.
bioRxiv előzetes tudományos jelentéseket tesz közzé, amelyeket nem vizsgálnak felül, és ezért, nem tekinthető döntőnek, irányítja a klinikai gyakorlatot/az egészséggel kapcsolatos viselkedést, vagy megállapított információként kezelik.
A Real Food Summit meghirdetése! 27 ingyenes előadás a táplálkozásról, egészségről és wellnessről
A tiopurinok segíthetnek megállítani a vírusok replikációját az emberi koronavírusokban
Kevert típusú irritábilis bél szindróma (IBS-M)
Mi az a perkután transzhepatikus epeelvezetés?
Hogyan találhatom meg a számomra megfelelő gasztrointesztinális orvost?
Hogyan használjuk a pszichológiát bármilyen SCD-kudarc legyőzésére
A változás legnagyobb mítosza és mit tegyünk ellene
Egy évvel ezelőtt a Paleo f(X) előadói és résztvevői közül a legtöbb nem ismert minket. Az első kérdés mindig az volt:Mit csinálsz? Ez merőben más élmény volt az ideihez képest. Tudja, egy éve Jordan
Honnan ismeri az ételmérgezést?
Mi az ételmérgezés? Az ételmérgezés sok esetben soha nem kap hivatalos diagnózist az orvostól. Ha ételmérgezés miatt kell felkeresnie orvosát, a tünetei alapján diagnosztizálják. Az ételmérgezés
10 egyszerű SIBO-tipp a karácsonyi túlzott kényeztetésből való kilábaláshoz
Mennyire kényezteted ezt a karácsonyt? A karácsony az év csodálatos időszaka. Találkozhatunk családunkkal, akik közül sokan nem találkozunk rendszeresen, és megajándékozzuk azokat, akiket szeretünk.