PLoS ONE: CpG sala Methylator fenotipas, Helicobacter pylori, Epstein-Barr virusas, ir Mikrosatelitų Nestabilumas ir prognozės skrandžio vėžiu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė

Anotacija

Fonas

CpG sala methylator fenotipo prieštaringai (CIMP) skrandžio vėžys išlieka, nepaisant to, kad daugelis tyrimų neatlikta jos santykio su Helicobacter pylori
(H. pylori
), Epstein-Barr virusas (EBV) ir mikrosatelitinis nestabilumas (MSI) ir prognozė. Vairuoti tikslesnis įvertis tai postuluojama santykius, meta-analizė buvo atlikta remiantis galiojančiais atitinkamais tyrimais.

Metodai

kombinuoti individualius paciento duomenis iš 12 tyrimų, kuriuos dalyvaujančios 1000 pacientai su skrandžio vėžys, kuris atitiko kriterijus. Mes lentelėse ir analizuojami parametrai nuo kiekvieno tyrimo, įskaitant H pylori
, EBV, MSI ir klinikinė informacija pacientams.

Rezultatai

Bendras arba H pylori
infekcija CIMP teigiamą grupės vs.
neigiamas grupė atskleidė, kad gerokai padidėjusi rizika teigiama H. ​​ pylori
infekcija buvęs buvo pasiekti (OR 2,23 95% PI 1,25-4,00; p = 0,007, p _{heterogeniškumas = 0,05). Be to, stiprus ryšys tarp EBV infekcijos ir CIMP buvo pasiekta arba 51.27 (95% PI, 9,39-279,86; p < 0,00001, p heterogeniškumas = 0,39). . Bendras arba MSI į CIMP teigiamą grupės vs
neigiamas grupė buvo 4,44 (95% PI, 1,17-16,88; p = 0,03, p heterogeniškumas = 0,01). Tačiau neatrodė, kad būtų kokių nors koreliacija su klinikinių parametrų, tokių kaip auglio vietą, patologinės tipo, ląstelių diferenciacijos, TNM etape, tolimos metastazės, limfmazgių metastazių, o 5 metų išgyvenamumas.}

Išvados

metaanalizė pabrėžia tvirtą santykį CIMP H. pylori
, EBV, ir MSI, bet CIMP negali būti naudojamas kaip prognostinis persekiotoją skrandžio vėžio.

nurodomoji dalis : Zong L, Seto Y (2014) CpG sala Methylator fenotipas Helicobacter pylori
, Epstein-Barr virusas, ir Mikrosatelitų nestabilumas ir prognozės skrandžio vėžiu: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. PLoS ONE 9 (1): e86097. Doi: 10,1371 /journal.pone.0086097

redaktorius Ivo G. Boneca Institut Pasteur Paryžius, Prancūzija

Įstojo: Birželis 5, 2013 m Priėmė: Gruodžio 11, 2013 m Paskelbta 27 sausio 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Zong, Seto. Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Nėra išorinio finansavimo šaltiniai šio tyrimo

konkuruojančių interesų:. autoriai paskelbė, kad konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra ketvirtoji dažniausia piktybinių navikų ir, antra pirmaujanti. priežastis, dėl vėžio mirties pasaulyje [1]. Net atrankinės patikros programos, kurių bario fluorografijos ar endoskopija leidžia anksčiau aptikti Japonijoje ir Korėjoje, pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu yra dar blogiau 5 metų bendras išgyvenamumas. Nustatyti molekulinius aberacijas skrandžio vėžio gali pagerinti mūsų supratimą apie skrandžio Kancerogeninis ir nustatyti strategijas suskirstant pacientus į atitinkamų vartotojų pogrupių, ir išryškinti naujus molekulinius tikslines agentus. Nors molekulinius mechanizmus skrandžio vėžio kancerogenezėje lieka neaišku, abu genetiniai ir Epigenetiniai pakeitimai yra svarbūs. Genetiniai pakitimai yra atsakingi už aktyvavimo onceogenes ir nukenksminimo naviku slopinamojo geno. Epigenetinius pakeitimas per DNR metilinimo yra žinoma, vaidina svarbų vaidmenį slopinant auglio susijusių genų ekspresiją.

Aberrant DNR metilinimas yra vėžio buvo apibendrinti pasaulinės hipometilinimą ir regioninės hypermethylation, kurios susijusios su genomo nestabilumo ir nukenksminti iš navikų supresorinių genų, atitinkamai [2]. Tačiau regioninė hypermethylation nurodo nukrypusiu nuo normos metilinimo normaliai nedenatūruotą sekomis, kurių dauguma yra klasteriai CpG svetainių, žymimas CPG salą. Kadangi keli genai kartu metilinti hypermethylated potipio, CIMP koncepcija pirmą kartą buvo įvesta į molekulinius kelius storosios žarnos vėžio Dr Issa grupės [3]. Po to, mokslininkai nustatė, kad CIMP teigiami kolorektalinio vėžio turėti glaudžius ryšius su molekulinių ir klinikos ypatumai, ir vargšų prognozė [4] - [6]

Taip pat ir CIMP-teigiamas skrandžio vėžio buvimą. buvo pranešta, daugelis mokslininkų [7] - [24], tačiau prieštaringai duomenų nepatvirtino prognostinę vertę CIMP skrandžio vėžio. Tai buvo galbūt dėl ​​mažos imties ar prieštaringų kintamųjų. Todėl inicijavome tarptautinį bendradarbiavimo veiksmų, kurie lėmė metaanalizė duomenis asmenišku pacientui būsimiems kohortinių tyrimų įvertinti ryšį tarp CIMP ir piktybinių elgesį asociaciją skrandžio vėžio.

Metodai

Leidinys Paieška

dvi elektroninės duomenų bazės (PubMed ir EMBASE) buvo ieškoma (pask paieška buvo atnaujinta 2012 lapkričio 21, naudojant paieškos terminus. "Skrandžio vėžys" ir "CIMP" buvo parsisiuntę Visi reikalavimus atitinkantys tyrimai ir jų Bibliografijos buvo patikrinta dėl kitų atitinkamų publikacijų. apžvalginiai straipsniai ir bibliografija kitų atitinkamų tyrimų nustatytų buvo ranka ieškoma nustatyti papildomas reikalavimus atitinkančias studijas. buvo įtrauktos tik paskelbti tyrimai su visateksčių straipsnių. Kai tos pačios pacientų populiacijos buvo įtrauktas į kelių leidinių, tik naujausi arba visiškas tyrimas buvo naudojama ši metaanalizė

įtraukimo kriterijus

įtraukimas kriterijai buvo tokie:. (a) vertinti tarp CIMP ir H. santykį pylori
, EBV, MSI ar klinikinių prognozinių parametrus; (B) promotorių metilinimas; ir (c) pakankamai paskelbta duomenų apskaičiuoti šansai santykis (ar) su 95% pasikliautinasis intervalas (PI).

Duomenų gavyba

Informacija buvo kruopščiai išgauti iš visų tinkamų studijų du iš autoriai (Zong L ir Seto Y), pagal pirmiau išvardytų įtraukimo kriterijus. Šie duomenys buvo renkami iš kiekvienos studijų metai: pirmasis autoriaus pavardė, paskelbimo data, studijų metodas, imties dydis, bendras pacientų skaičius, turinčių teigiamą CIMP ir neigiamo CIMP ir pacientų skaičiaus padalintas pagal amžių, lytį, auglio vietą, patologinės tipo, ląstelių diferenciacija, TNM stadija, limfmazgių metastazės, tolimos metastazės ir 5 metų bendras išgyvenamumas tiems su ir be CIMP, atitinkamai. Mes ne apibrėžti minimalų skaičių pacientų įtraukimo į mūsų metaanalizę.

Statistinė analizė

Odd santykis su 95% PI buvo naudojami siekiant įvertinti CIMP koreliaciją su H. pylori
, EBV, ir MSI ir prognoze, pagal Woolf metodu. Heterogeniškumas prielaida buvo patvirtinta X ^{2-paremtą Q-testą. P-reikšmė didesnė nei 0,10 už "Q-testas parodė heterogeniškumo trūkumą tarp studijų, todėl arba įvertinti kiekvieno tyrimo buvo apskaičiuojamas fiksuotojo poveikių modelio. Priešingu atveju, buvo naudojamas atsitiktinių poveikių modelis. Įvairių bendrų arba reikšmę buvo nustatomas pagal Z bandymą ir p > 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. Jautrumo analizė buvo atlikta siekiant nustatyti, ar modifikacija įtraukimo kriterijus ši metaanalizė paveikti galutinius rezultatus. Įvertinus galimą paskelbimo šališkumo įvertinimas buvo atliktas naudojant piltuvo sklypą, kuriame kiekvieno studijų ar buvo akceleracija prieš savo žurnalą (OR). Asimetrinė sklypas pasiūlė galimą paskelbimo šališkumo. Piltuvas sklypas asimetrija buvo įvertintas naudojant EGGER tiesinę regresijos bandymų, tiesinės regresijos metodą įvertinti piltuvo sklypas asimetriją apie natūralusis logaritmas masto AR. Iš ašyje reikšmė nulėmė t-testą, kaip siūlė Egger (P < 0,05 buvo laikomas tipišku statistiškai reikšmingų leidinių šališkumo). Visi statistiniai bandymai buvo atliekami su peržiūros Manager 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oksfordas, Anglija).}

Rezultatai

Studijų Charakteristikos

18 leidinių iš viso susitiko su pagrindinį įtraukimą kriterijai [7] - [24]. Iš Oue ir kt pervežimas tyrimas buvo atmesti, nes jie nebuvo skirstomi į CIMP pogrupių denatūruotu genų skydelyje [7]. Be to, pagal Kanai ir kt pervežimas tyrimas buvo atmesti, nes jie sutelktas į DNR metilinimo CpG salų ir pericentromeric palydovinių regionų storosios žarnos ir skrandžio vėžio [8]. Panašiai iki Oshimo ir kt pervežimas tyrimas buvo atmesti, nes jie daugiausia analizavo tarp epigenetinio nukenksminimo RIZ1 ir CIMP santykį [9]. Tai, Watanabe ir kt pervežimas tyrimas nebuvo įtraukta, nes jie bandė įrodyti ištikimybę atkartojantys DNR metilinimas modelius vėžinių ląstelių sukelti tankus metilinimo tam CpG saloje [10]. Kiti tyrimai buvo atmesti dėl nepakankamo informacijos apskaičiuoti arba [11], [12]. Taigi, iš 12 tyrimų, įskaitant 1000 pacientus iš viso buvo naudojamas Apibendrinus analizės. 1 lentelėje išvardyti tyrimus nustatyti ir pagrindines jų savybes. Iš 12 grupių, imties dydis svyravo nuo 40 iki 200 (1 pav.)

Koreliacija su viruso infekciją ir Molekulinė Stabilumas

Bendras arba H pylori infekcijos pervežimas . per CIMP teigiamą grupės vs
neigiamas grupė atskleidė, kad gerokai padidėjusi rizika pozityviosios H. pylori
infekcija buvęs buvo pasiekti (ARBA 2,23 95% PI, 1,25-4,00; p = 0,007 P _{heterogeniškumas = 0,05). Be to, stiprus ryšys tarp EBV infekcijos ir CIMP buvo pasiekta arba 51.27 (95% PI, 9,39-279,86; p < 0,00001, p heterogeniškumas = 0,39). . Bendras arba MSI į CIMP teigiamą grupės vs
neigiamas grupė buvo 4,44 (95% PI, 1,17-16,88; p = 0,03, p heterogeniškumas = 0,01) (2 lentelė ir 2 pav).}

Koreliacija su klinikine informacija

metaanalizė tiek amžiaus pasiskirstymo ir lytį CIMP teigiamas vs.
negative grupės nepasiekė statistinio reikšmingumo (OR 1,10 95% PI, 0,63-1,93; p = 0,74, p _{heterogeniškumas = 0,52) ir (arba 0,69 95% PI, 0,48-1,00; p = 0,05, p heterogeniškumas = 0.91). . Bendras arba auglio vietą į CIMP teigiamas vs
negative pogrupius buvo 0,85 (95% PI, 0,51-1,44; p = 0,55, p heterogeniškumas = 0,17). Bendras arba abiejų patologinių tipo arba ląstelių diferenciacija CIMP teigiamas vs
negative pogrupius neparodė teigiamo išvadą (arba 0,63 95% PI, 0,31-1,28.; P = 0,20, p heterogeniškumas = 0,03 ir OR 0,64 95% PI, 0,29-1,42; p = 0,027, p heterogeniškumas = 0,68, atitinkamai) (2 lentelė ir 3 pav)}

Koreliacija su prognostinis parametrai
.

Nors kai kurie tyrimai parodė, kad CIMP gali koreliuoja su geresnės prognozės skrandžio vėžio, Nr TNM etape, tolimos metastazės, limfmazgių metastazių, ar net 5 metų išgyvenamumas reikalas, CIMP neturėjo jokios reikšmingos koreliacijos su vienu iš juos į mūsų analizės (2 lentelė ir 4 pav.)

Leidinys Paklaida

Begg anketa piltuvėlis sklypas buvo atliktas siekiant įvertinti paskelbimo šališkumo. Heterogeniškumas testai lyginant 12 kombinuotus tyrimai parodė, heterogeniškumas kai analizių, pavyzdžiui, MSI, patologinės tipo, tolimos metastazės ir 5 metų išgyvenamumas. Tačiau nė vienas tyrimas paveikė bendrus ARBA kokybiškai kaip nurodyta jautrumo analizė (duomenų nerodomas).

Diskusijos

Epigenetiniai pakeitimai buvo pasiūlyti, kad būtų reikšmingi iniciatorė įvykiai cancerization [25] , Tačiau giliai dalyvavimas nukrypusiu nuo normos DNR metilinimo žmogaus vėžiui tampa aišku, kartais buvimas nukrypusiu nuo normos DNR metilinimo į nevėžinės audiniuose buvo pripažintas Bareto stemplės [26], skrandžio [27], storosios žarnos [28], [29 ] ir kepenų [30], kurioje pasiūlė buvęs dalyvavimą srityje cancerization. Lėtinis uždegimas, galbūt konkrečių rūšių gali sukelti netipiško DNR metilinimas sveikuose audiniuose ir tokiu būdu suformuoti "epigenetinius sąlygas cancerization". Pateikti įrodymus, tai yra gerai žinoma, kad lėtinis uždegimas vaidina svarbų vaidmenį opiniu kolitu gaubtinės žarnos vėžio, lėtinės hepatito kepenų vėžio ir Bareto stemplės už stemplės vėžio. Infekcija H. pylori
yra žinoma, kad sukelti sunkia lėtine uždegimą, kuris buvo susijusios su lauko indukcijos dėl skrandžio vėžio. Be to, netipinė DNR metilinimas skrandžio biopsijos iš H. pylori
buvo nustatyta ^{+ pacientai gali būti susijęs su didesniu skrandžio vėžio rizika keliuose tyrimuose [31], [32]. Todėl netipinė DNR metilinimas gali būti svarbus įvykis naviko genezės skrandžio vėžio.}

pastarąjį dešimtmetį atsargūs kiekybinis įvertinimas parodė, kad daug genų, kurie yra labai denatūruotu į karcinoma taip pat rodo mažą, bet išmatuojamą lygį metilinimo į normalus gleivinė [33]. Be to, netipinė metilo regionas dėmesį į promotoriaus turtingas CpG salų pasiūlė svarbus žingsnis epigenetinio genai yra nuslopinami. Todėl būtina išsiaiškinti, metilinimo būsenas iš reprezentatyvių genų skydelyje individuali liga. Norint pasiekti šį tikslą, CpG sala methylator fenotipas buvo pristatytas Toyota ir kt
[3]. Iki dabar, ji buvo gerai matyti, kad CIMP yra susijęs su blogos prognozės į gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, plaučių vėžio ir neuroblastoma. Nors terminas "CIMP" buvo naudojamas įvairiais būdais į skrandžio vėžio [18] kontekste, jos prognostinė vertė skrandžio vėžys yra vis dar prieštaringas. Pavyzdžiui, , et al.,
Parodė, kad CIMP, kuris koreliuoja su piktybiniais funkcijų dėl histopatalogiją, buvo nepriklausoma prognostinis faktorius bendras ir sukelti konkrečių išgyvenamumą pacientų su skrandžio vėžiu [14], kadangi Kim et al.,
Zhang , et al.,
nesilaikė tokią asociaciją [15], [20]. Parkas, ir kt.
Pasiūlė, kad CIMP-aukštas GCS buvo matomas su būdingais klinikos parametrų, įskaitant prastos prognozės [22]. Tačiau, priešingai Chang , et al., Parsisiųsti ir Kusano , et al.,
Pasiūlė, kad CIMP aukštų rodo geresnę prognozę [17], [18]. Kai kurie mokslininkai įtariamus šį neatitikimą gali ateiti iš naudojant skirtingus CIMP žymeklių plokštės kaip CIMP statuso nustatymo; Tačiau, ten buvo bendras taškas iš šių tyrimų, kuriuose metilo cituojamas iš CIMP žymeklis genų melavo rengėjas. Todėl vis dar sudaro apie metilinimo lygio promotoriaus, pagal kurį CIMP yra prasmingas Tumorigenesis skrandžio vėžio tendencijos. Mūsų nuomone, būsimasis duomenys buvo mažiau įtikinamas daugiausia dėl mažos imties ir statistinės galios integruoti pavienius atskirų tyrimų stokos.

tikslą ištirti galimą vertę CIMP skrandžio vėžio, mes atliekame tai metaanalizė paskelbtais tyrimais gauti bendrą Suminė įvertinimą. Kadangi kai kurie tyrimai skirstomi pacientai, į tris grupes, CIMP aukštų, CIMP-nedelsiant, CIMP mažai, mes deriname Pastarieji du į CIMP-neigiamas potipio, palyginti su ne pasikeitė CIMP-didelis, kaip CIMP-teigiamas potipio. Iš 2 lentelėje, mūsų išvados stipriai teigė, kad H. pylori parsisiųsti ir EBV infekcijos sukelti netipiško DNR hypermethylation konkrečių genų ir paskatinti CIMP, svarbų epigenetinius mechanizmas Tumorigenesis. Tačiau už nukrypusiu nuo normos DNR hypermethylation sukeltos H. mechanizmas pylori
gali skirtis nuo to, EBV. Neseniai atliktas tyrimas Huang ir kt.
Palaikė, kad H. pylori
infekcija sukelia skrandžio gleivinės uždegimą atsakymus, todėl iki-reguliavimo interleukino-1b (IL-1b) ir perprodukcijos mutageninio nitratinis monoksido (NO), kuriuo nukrypęs nuo normos, DNR metilinimas buvo sukeltas [34]. Kaip EBV infekcijos, buvo pasiūlyta, kad metilinimas mechanizmas šeimininko ląsteles gali būti visų pirma apsisaugoti nuo užsienio DNR ir kad priimančioji varoma platus metilinimo viruso genomo, taip pat gali sukelti šeimininko genomo metilinimas [35]. Taip pat buvo įrodyta ne kartą, kad tiesioginis bendravimas virusinių latentinių baltymų DNR metilo transferazės (DNMT), iki-reguliavimo DNMT genų virusinės latentinių baltymų ir padidėjęs išraiška polycomb grupės baltymų gali padėti alternations DNR metilinimo ir Histonas pakeitimų [35 ] - [38]

Be to, stiprus ryšys CIMP su MSI atskleidžia, kad CIMP gali turėti potencialų santykį su genų mutacijų, kurios gali bendradarbiauti tarpusavyje kuriant ir progresavimo skrandžio vėžio.. Tačiau metaanalizė neparodė jokių sąsajų su klinikinių parametrų, tokių kaip amžius, lytis, naviko svetainėje, patologinės tipo, ląstelių diferenciacijos, TNM etape, tolimos metastazės, limfmazgių metastazių, o 5 metų išgyvenamumas.

Jei CIMP buvo pagrindinis dažnis skrandžio vėžio, priežastis, kodėl į promotoriaus CIMP negalėjo būti naudojamas kaip prognostinis persekiotoją nėra aiški. Ji yra įmanoma, kad genas metilinimas į promotoriaus sukelti pirminio tumoro genezės bet nevyksta skrandžio vėžio. Tačiau, kita galima priežastis yra ta, kad ribotas Metilinti CpG salų svetainės neatspindi tikrosios tendencijos CIMP. Nepriklausomai nuo to, pirmiau pateikta analize, heterogeniškumas taip pat yra vienas iš svarbiausių šaltinių, kurie ribotų mums padaryti tikslesnį išvadą. Todėl labai svarbu vystyti plačiau didelio masto tyrimą su granulių matrica technologija ateityje.

Parama Informacija
Kontrolinis sąrašas S1.
Doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s001
(DOC)
diagrama S1.
Doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s002
(DOC)

• PLoS ONE: turi-Pasaulis-526b, įrišimas vietoje rs8506G >, A polimorfizmo į lincRNA-NR_024015 Exon Identifikavimo GWASs salygoja ne CARDIA skrandžio vėžys Risk
• PLoS ONE: įteisinimas Memorial Sloan-Kettering Cancer Center NOMOGRAMA prognozuoti ligos konkrečių išgyvenimo po R0 rezekcijos į kinų skrandžio vėžys gyventojams