Plos ONE: CpG Island Methylator cvasti, Helicobacter pylori, Epstein-Barr virus, in mikrosatelitskih Nestabilnost in Prognoza želodčnega raka: sistematični pregled in metaanaliza

Povzetek

Ozadje

spornost CpG otok methylator fenotipa (CIMP) pri raku želodca ne izgine, kljub dejstvu, da so bile številne študije, opravljene na svojem odnosu s Helicobacter pylori
(H. pylori
), Epstein-Barr virus (EBV), in mikrosatelitno nestabilnost (MSI) in prognozo. Za vožnjo bolj natančna ocena tega domnevajo, odnos je bil meta-analiza je bila opravljena na podlagi obstoječih ustreznih študij.

Metode

smo združili posamezne podatke o bolniku iz 12 študij, ki se ukvarjajo 1000 bolnikov z želodca rak, ki so ustrezali kriterijem. tabeli smo in analizirali parametre iz vsake študije, vključno s H. pylori
, EBV, MSI in klinične informacije o bolnikih.

Rezultati

Splošna OR za H. pylori
okužba CIMP pozitivni skupini vs.
negativna skupina pokazala, da je pomembno zvišanje tveganja pozitivnega H. pylori
okužbe v prvem so bili doseženi (OR 2,23 95% CI, 1,25-4,00; P = 0,007, P _{heterogenost = 0,05). Podobno je bila močna povezava med okužbo z EBV in CIMP doseči ALI 51.27 (95% CI, 9,39-279,86; P < 0,00001, P heterogenost = 0,39). . Splošna OR za MSI v CIMP pozitivni skupini vs
negativna skupina je bila 4,44 (95% interval zaupanja, 1,17-16,88; P = 0,03, P heterogenost = 0,01). Vendar pa ni bilo videti, da so vse korelacije s kliničnimi parametri, kot so spletne strani tumorja, patološko vrste, diferenciacija celic, stopnjo TNM, oddaljenih metastaz, bezgavkah metastaze, in 5-letnega preživetja.}

Sklepi

meta-analiza poudarja močan odnos CIMP s H. pylori
, EBV in MSI, vendar CIMP se ne more uporabljati kot prognostični označevalec za raka želodca.

Navedba : Zong L, Seto Y (2014) CpG Island Methylator cvasti, Helicobacter pylori
, Epstein-Barr virus, in mikrosatelitskih Nestabilnost in Prognoza želodčnega raka: sistematični pregled in Meta-analiza. PLoS ONE 9 (1): e86097. doi: 10,1371 /journal.pone.0086097

Urednik: Ivo G. Boneca, Institut Pasteur Pariz, Francija

Prejeto: 5. junij, 2013; Sprejeto: 11. december 2013; Objavljeno: 27. januar, 2014

Copyright: © 2014 Zong, Seto. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ni tok zunanji viri financiranja za te študije

konkurenčni interesi:. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je četrti najpogostejši malignom in drugi vodilni. vzrok smrti zaradi raka v svetu [1]. Tudi presejalni programi z barijevega photofluorography ali endoskopijo omogočajo zgodnje odkrivanje na Japonskem in v Koreji, pri bolnikih z napredovalim rakom želodca, še huje, v 5-letnem celotnem preživetju. Prepoznavanje molekularne aberacije pri raku želodca lahko izboljša naše razumevanje želodca rakotvornosti opredeliti strategije za razdelitvijo bolnikov v ustreznih podskupinah, in poudarjajo novih molekularnih ciljnih sredstev. Čeprav molekularne mehanizme želodca rakotvornost raka še vedno ni jasno, tako genetske in epigenetske spremembe so pomembne. Genetske spremembe so odgovorni za aktiviranje onceogenes in deaktivacijo tumor-supresorski gen. Epigenetsko sprememba preko metilacije DNA je znano, da imajo pomembno vlogo pri zaviranju izražanje v zvezi s tumorji genov.

Aberrant DNA metilacija z rakom je bil povzet kot globalni hipometilacije in regionalni hypermethylation, ki so povezane z genomsko nestabilnost in deaktivacijo tumor-supresorskih genov, oziroma [2]. Vendar pa je regionalna hypermethylation nanaša na zmotno metilacije normalno nemetiliran sekvenc, ki so večinoma grozdi CpG strani označen otok CpG. Ker je več genov hkrati metilira, v hypermethylated podtipa je CIMP koncept prvič predstavljena na molekularne poti kolorektalnega raka po skupinah Dr. Issa [3]. Po tem so znanstveniki ugotovili, da imajo CIMP pozitivni kolorektalnega raka tesni povezavi z molekularnih in clinicopathological značilnosti in slabo prognozo [4] - [6]

Podobno prisotnost CIMP-pozitivnega raka želodca. poročali so številni znanstveniki [7] - [24], vendar spornih podatkov niso potrdili prognostično vrednost CIMP za rakom želodca. To je verjetno zaradi majhne velikosti vzorca ali zavajajočih spremenljivk. Zato smo začeli mednarodno skupno prizadevanje, ki je povzročilo v metaanalizi podatkov o posameznem bolniku v prospektivnih kohortnih študij za oceno povezanosti med CIMP in malignega obnašanja pri raku želodca.

Metode

objava Iskanje

Dve elektronske podatkovne zbirke (PubMed in Embase) so iskali (zadnja iskanje bil posodobljen 21. novembra 2012, s pomočjo iskalnih izrazov. "želodčnega raka" in "CIMP" so naložena Vsi upravičeni študije, in njihovo bibliografije je bilo pregledanih drugih ustreznih publikacijah. Pregled člankov in bibliografije drugih primerljivih študij ugotovljene so bile ročno iskali, da prepoznajo dodatnih upravičenih študij. so bili povabljeni samo objavljene študije s celotnim besedilom člankov. Ko je bil isti populaciji bolnikov, vključenih v več publikacijah, le zadnje ali popolna študija je bila uporabljena v tem metaanalizi

merila vključevanje

vključitev kriteriji so bili naslednji:. (a) ocenjevanje razmerja med CIMP in H. pylori
, EBV, MSI ali klinični prognostični parametrov; (B) promotorsko metilacijo; in (c) dovolj objavil podatke, da se oceni razmerje obetov (OR) s 95% intervalom zaupanja (CI).

Podatki Pridobivanje

Informacije so bile skrbno pridobljeni iz vseh ustreznih študij, ki jih dveh izmed avtorji (Zong L in Seto Y), v skladu z merili za vključitev zgoraj naštetih. Naslednji podatki so zbrani iz vsake študije: prva avtorja priimek, datum objave, način študija, velikost vzorca, skupno število bolnikov s pozitivnim CIMP in negativne CIMP, in število bolnikov, razdeljenih glede na starost, spol, tumorja mestu, patološki tip celic diferenciacija, oder TNM, bezgavko metastaze, oddaljene metastaze in 5-letno celokupno preživetje pri tistih z in brez CIMP oz. Nismo določiti minimalno število pacientov za vključitev v naši meta-analizo.

Statistična analiza

Odd razmerja z 95% CI so bili uporabljeni za oceno korelacijo CIMP s H. pylori
, EBV in MSI in prognozo, po metodi Woolf. Heterogenost predpostavka je potrdil X ^{, ki temelji 2-Q-test. P-vrednost večja od 0,10 za Q-test kaže na pomanjkanje heterogenosti med študijami, zato je bila ALI ocena za vsako študijo izračuna po modelu-fiksnih učinkov. Sicer pa je bil uporabljen model naključnih učinkov. Pomen združenih ali pa je bila določena z Z-testom in P > 0.05 smo imeli za statistično značilne. analize občutljivosti so bile izvedene, da ugotovi, ali spremembo meril za vključitev v ta metaanalizi vplivalo na končne rezultate. Ocena potencialne objave pristranskosti je bila izvedena s pomočjo lijaka zemljišče, na katerem je bilo ali za vsako študijo odvisnosti svojem dnevniku (OR). Nesimetričen plot predlagali morebitne pristranskosti objave. Lijak plot asimetrija je bila ocenjena s pomočjo Egger je linearno testa regresije, linearne regresije pristop za merjenje toka parcele asimetrijo na naravni logaritem lestvici od regij. Pomen intercept smo določili s t-testom, kot Egger predlagano (P < 0,05 štelo predstavnik statistično pomembnega objava pristranskosti). Vsi statistični testi so bili izvedeni z revizijsko Manager različice 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Anglija).}

Rezultati

Študijski Značilnosti

Skupaj 18 publikacij izpolnjeni osnovni vključitev merila [7] - [24]. Študija, ki jo Oue et al
je bil izključen, ker niso razvrščene v CIMP podskupine z metiliranega genske ploščo [7]. Poleg tega je študija, ki jo Kanai et al
izključeni, ker so se osredotočili na metilacija DNK CPG otokov in pericentromeric satelitskih regijah, debelega in želodčni rak [8]. Podobno je študija, ki jo Oshimo et al
je bil izključen, ker so v glavnem analizirali odnos med epigenetske inaktivacijo RIZ1 in CIMP [9]. Študija, ki jo Watanabe et al
ni bila vključena, ker so poskušali dokazati zvestobo v posnemajo DNA metilacije vzorce rakavih celic vodi do gosto metilacije otoku CpG [10]. Druge študije so bili izključeni zaradi nezadostnih informacij za izračun ALI [11], [12]. Zato je bilo skupno 12 študij, vključno 1000 bolnikov uporabimo v združenih analizah. Tabela 1 navaja študije, ugotovljenih in njihove glavne značilnosti. Od 12 skupin, velikost vzorca v razponu od 40 do 200 (slika 1).

Povezanost z okužbe z virusom in molekularno stabilnost

Splošna OR za H. pylori
okužbe . v CIMP pozitivni skupini vs
negativna skupina je pokazala, da je znatno povečana nevarnost pozitivnega H. pylori
okužbe v prvem so bili doseženi (OR 2,23 95% iZ, 1,25-4,00; P = 0,007 , P _{heterogenost = 0,05). Podobno je bila močna povezava med okužbo z EBV in CIMP doseči ALI 51.27 (95% CI, 9,39-279,86; P < 0,00001, P heterogenost = 0,39). . Splošna OR za MSI v CIMP pozitivni skupini vs
negativna skupina je bila 4,44 (95% interval zaupanja, 1,17-16,88; P = 0,03, P heterogenost = 0,01) (tabela 2 in slika 2).}

Povezanost s klinično Informacije

metaanaliza tako starostni strukturi in spolu v CIMP pozitivni vs.
HBeAg negativnih skupin ni dosegla statistične značilnosti (OR 1,10 95% IZ, 0,63-1,93; P = 0,74, P _{heterogenost = 0,52) in (OR 0,69 95% IZ, 0,48-1,00; P = 0,05, P heterogenost = 0,91). . Celotni ali za tumor mesto v CIMP pozitivnih vs
-negativno podskupine bila 0,85 (95% IZ, 0,51-1,44; P = 0,55, P heterogenost = 0,17). Splošna ALI bodisi patološkega tip ali diferenciacijo celic v CIMP pozitivni vs
-negativno podskupine ni pokazal nobene pozitivne ugotovitve (OR 0,63 95% CI, 0,31-1,28;. P = 0,20, p heterogenost = 0,03 in OR 0,64 95% IZ, 0,29-1,42; P = 0,027, P heterogenost = 0,68, v tem zaporedju) (tabela 2 in slika 3)}

Povezanost z prognostičnih Parametri
.

Čeprav so nekatere študije so poročali, da lahko CIMP korelaciji z boljšo prognozo raka želodca, ne glede na odru TNM, oddaljene metastaze, bezgavke metastaz, ali celo 5-letno stopnjo preživetja, CIMP ni imela pomembno povezanost z eno od jih v naši analizi (tabela 2 in slika 4).

Objava Bias

Begg je lijak parcela je bila izvedena za oceno objave pristranskosti. Testi heterogenosti za primerjavo 12 kombinirane študije so pokazale heterogenost v nekaterih analizah, kot MSI, patološki tip, oddaljenih metastaz in 5-letnega preživetja. Vendar pa nobena študija vplivala je zbrana ali kvalitativno kot ga navaja analize občutljivosti (podatki niso prikazani).

Pogovor

epigenetske spremembe so predlagali, da so pomembni začetni dogodki v cancerization [25] . Vendar pa z globoko vpletenost odklonskega metilacije DNA v človeških raka postaja jasno, občasno prisotnost odklonskega metilacije DNA v ne-rakavih tkiv je bila priznana v požiralniku v Barrett [26], v želodcu [27], colon [28], [29 ] in jetra [30], ki je predlagal sodelovanje Nekdanje na področju za cancerization. Kronično vnetje, morda posebne vrste je verjetno, da povzroči zmotne DNA metilacije v normalnih tkivih in so torej "epigenetsko pogoje za cancerization". Predložiti dokaze, je dobro znano, da ima kronično vnetje pomembno vlogo pri ulceroznim kolitisom za debelega črevesa raka, kroničnega hepatitisa pri jetrnih raka in požiralnika Barrett za požiralniku raka. Okužba s H. pylori
je znano, da inducira hudo kronično vnetje, ki so bili vključeni v indukcijo področju za želodčnega raka. Poleg tega je zmotna DNA metilacija v želodčnih biopsije iz H. pylori
^{bolniki + je bilo ugotovljeno, da je povezana z večjim želodca tveganje za nastanek raka v številnih študijah [31], [32]. Zato je lahko zmotna DNA metilacija ključni dogodek tumorja nastanku raka želodca.}

V zadnjem desetletju, skrbno kvantitativna ocena je pokazala, da je veliko genov, ki so zelo metiliramo pri karcinomu kažejo tudi nizko, ampak merljivo stopnjo metilacije v normalna sluznica [33]. Poleg tega odstopajoča metilnega regiji s poudarkom na promotor, bogatih z CpG otokov predlagal ključni korak v epigenetske genskega utišanja. Zato je treba za razjasnitev metilacijskih statusov je skupina reprezentativnih genov v posameznih bolezni. Da bi dosegli ta cilj, je CpG otok methylator fenotip uvedla Toyota et al
[3]. Do sedaj je bilo tudi razvidno, da je CIMP povezano s slabo prognozo v kolorektalnega raka, pljučnega raka in nevroblastoma. Čeprav je bil izraz "CIMP" se uporablja v različne načine v okviru raka želodca [18], njegova prognozo raka želodca še vedno sporna. Na primer, An et al.
Je pokazala, da je bila CIMP, ki je povezana z malignimi funkcije na histopatologijo, neodvisen napovedni dejavnik za splošno in povzroči specifične preživetje pri bolnikih z rakom želodca [14], medtem ko je Kim et al.
in Zhang et al.
kršila takšno organizacijo [15], [20]. Park et al.
Predlagal, da so CIMP-visoke GK pokaže z značilnimi clinicopathological parametri, vključno s slabo prognozo [22]. Vendar pa je v nasprotju s tem, Chang et al.
In Kusano et al.
Predlagal, da CIMP visoko kaže boljšo prognozo [17], [18]. Nekateri znanstveniki domnevni to razliko lahko pride zaradi uporabe različnih CIMP označevalne plošče, kot je določitev statusa CIMP; Vendar pa je skupna točka teh študij pri kateri metiliran navedemo za CIMP markerskih genov lagal v promotorja. Zato še vedno predstavlja trend stopnji metilacije v promotorja, s katero CIMP smiseln v tumorigeneze raka želodca. Po našem mnenju je bodoči podatki manj prepričljiv predvsem zaradi majhne velikosti vzorca in pomanjkanja statističnih moči za vključevanje občasne posamezne študije.

S ciljem, da razišče morebitno vrednost CIMP na raka želodca, smo izvedli to meta-analizo objavljenih študij za pridobitev celovite zbirni oceno. Ker so nekatere študije razdelili bolnike v tri skupine, CIMP-visoko, CIMP-takojšnjih, CIMP nizka, združimo slednji dve v CIMP-negativne podtipa v primerjavi z ne spremeni CIMP visoko kot CIMP pozitivna podtipa. Iz tabele 2, naše ugotovitve močno predlagal, da H. pylori
in okužbe EBV povzroči zmotne DNA hypermethylation določenih genov in povzroči CIMP, pomemben epigenetsko mehanizem tumorigeneze. Vendar pa mehanizem za odklonskega hypermethylation DNK s H. inducirane pylori
lahko drugačna od tiste, ki EBV. Nedavna študija, ki jo Huang et al.
Podpira, da H. pylori
okužba povzroči želodčne sluznice vnetne odzive, kar up-regulacijo interlevkin-1b (IL-1b) in prekomernim mutagenih dušikova oksid (NO), s katero je odklonski DNA metilacija povzroča [34]. Kar se tiče okužbe z EBV, je bilo predlagano, da bi lahko mehanizem metilacije v gostiteljskih celicah predvsem za obrambo pred tujo DNA in tem, da je gostitelj pogon obsežno metilacija virusnega genoma lahko sproži tudi gostitelj genoma metilacije [35]. Prav tako je bilo večkrat dokazano, da neposredna interakcija virusnih latentnih proteinov z DNA metil transferaze (DNMT), regulacijo navzgor DNMT genov z virusnimi latentnih proteinov in povečano ekspresijo polycomb skupine proteinov lahko prispeva k Premene v metilaciji DNA in histonskih sprememb [35 ] - [38]

Poleg tega je močan odnos CIMP z MSI razkriva, da ima lahko CIMP potencialno odnos z genskih mutacij, ki se lahko medsebojno sodelovanje pri razvoju in napredovanju raka želodca.. Vendar pa je meta-analiza ni pokazala nobene korelacije s kliničnimi parametri, kot so starost, spol, tumorja mestu, patološki tip, diferenciacija celic, stopnjo TNM, oddaljenih metastaz, bezgavk metastaz in 5-letnega preživetja.

Če bi bil CIMP ključni incidenca raka želodca, je razlog, zakaj je CIMP v promotorja ni bilo mogoče uporabiti kot prognostični označevalec ni jasno. Možno je, da gen metilacije na promotor vodi do primarnega tumorja genezi, vendar ne napredujejo v raka želodca. Vendar pa je še en razlog je, da je malo metilni CpG otoških mest ne predstavljajo prave trend CIMP. Ne glede na zgoraj navedeno analizo, heterogenost je tudi eden od pomembnih virov, ki nam je omejena na bolj natančno sklep. Zato je treba razviti bolj obsežno študijo obsežno z noge diod tehnologije v prihodnosti.

Podpora Informacije
Kontrolni S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s001
(DOC)
Diagram S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s002
(DOC)

• Plos ONE: poka-miR-526b Binding-Site rs8506G > polimorfizma v lincRNA-NR_024015 EXON s GWASs predispozicija Identifikacija za Non-Cardia želodca raka tveganja
• Plos ONE: Validacija NOMOGRAM Memorial Sloan-Kettering Cancer Center napovedati bolezni-Specific preživetje po R0 resekciji v kitajski želodca Rak Population