PLoS ONE: CpG острова Methylator фенотип, хеликобактер пилори, Эпштейна-Барр Вирус и Микроспутниковая Нестабильность и прогноз в рака желудка: систематический обзор и мета-анализ

Абстрактный

Фон
<р> Споры о CpG острова methylator фенотипа (CIMP) при раке желудка сохраняется, несмотря на то, что многие исследования были проведены на его отношения с хеликобактерной
(H. пилори
), вирус Эпштейна-Барр (EBV) и микросателлитная нестабильность (MSI) и прогноз. Чтобы управлять более точная оценка этого постулировал отношения, мета-анализ был проведен на основе соответствующих исследований.

Методы
<р> Мы объединили индивидуальные данные пациентов из 12 исследований, в которых приняли участие 1000 пациентов с язвенной рак, который удовлетворяет критериям. Мы сведены в таблицу и проанализированы параметры из каждого исследования, включая H. пилори
, EBV, MSI, и клинические данные пациентов.

Результаты
<р> Общий OR для H. пилори
инфекция в CIMP положительной группы против.
отрицательная группа показала, что значительно повышенные риски, связанные с положительным H. пилори
инфекция в первом случае были достигнуты (OR 2,23 при 95% ДИ, 1.25-4.00; P = 0,007, P <югу> гетерогенность = 0,05). Аналогичным образом, тесная связь между EBV инфекцией и CIMP достигалось ИЛИ 51,27 (95% ДИ, 9.39-279.86; P &л; 0,00001, P <югу> гетерогенность = 0,39). . Общее отношение MSI в CIMP положительной группы против
отрицательная группа была 4,44 (95% ДИ, 1.17-16.88; P = 0,03, P <югу> гетерогенность = 0,01). Тем не менее, как представляется, не будет каких-либо корреляции с клиническими параметрами, такими как опухоли, патологического типа, дифференцировки клеток, стадии TNM, отдаленными метастазами, метастазов в лимфатических узлах, а также 5-летней выживаемости.

Выводы
<р> мета-анализ подчеркивает сильную связь CIMP с H. пилори
, EBV и MSI, но CIMP не может быть использован в качестве прогностического маркера рака желудка.
<р> Цитирование : Цзун L, Сето Y (2014) CpG острова Methylator фенотип, хеликобактерной
, Эпштейна-Барр Вирус и Микроспутниковая Нестабильность и прогноз в рака желудка: систематический обзор и мета-анализ. PLoS ONE 9 (1): e86097. DOI: 10.1371 /journal.pone.0086097
<р> Редактор: Иво Г. Boneca, Институт Пастера, Париж, Франция
<р> Поступило: 5 июня 2013 года; Принято: 11 декабря 2013 года; Опубликовано: 27 января 2014
<р> Copyright: © 2014 Цзун, Сето. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Нет тока внешние источники финансирования для этого исследования
<р> конкурирующие интересы:. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является четвертым наиболее распространенным злокачественным и второй ведущий. причиной смерти от рака в мире [1]. Даже программы скрининга с флюорография бария или эндоскопии позволяют раннее обнаружение в Японии и Корее, у пациентов с распространенным раком желудка все еще хуже, в 5-летней общей выживаемости. Определение молекулярных аберраций при раке желудка может улучшить наше понимание рака желудка, определить стратегии для расчленения пациентов в соответствующие подгруппы, и выделить новые молекулярные мишени агентов. Хотя молекулярные механизмы канцерогенеза рака желудка остаются неясными, как генетические, так и эпигенетические изменения имеют важное значение. Генетические изменения ответственны за активацию onceogenes и инактивации гена опухолевого супрессора. Эпигенетическое изменения через метилирование ДНК, как известно, играют важную роль в подавлении экспрессии генов, связанных с опухолью.
<Р> Аберрантная метилирования ДНК при раке была обобщена в глобальной и региональной гипометилированию гиперметилированием, которые связаны с геномной нестабильности и инактивации генов опухолевых супрессоров-, соответственно [2]. Тем не менее, региональный гиперметилирование относится к аберрантных метилирования обычно неметилированных последовательностей, большинство из которых представляют собой кластеры сайтов CpG, обозначаемый CpG острова. Поскольку несколько генов одновременно метилируется в гиперметилированы подтипа, концепция CIMP была впервые введена в молекулярных механизмов колоректального рака с помощью группы доктор Исса [3]. После этого, ученые обнаружили, что CIMP-положительные колоректального рака имеют тесную связь с молекулярной и клинико-патологическими особенностями, и плохим прогнозом [4] - [6]
<р> Кроме того, наличие CIMP-положительного рака желудка. сообщалось, многими учеными [7] - [24], но противоречивые данные не подтвердили прогностическое значение CIMP для рака желудка. Это было возможно из-за небольшого размера выборки или вмешивающихся переменных. Поэтому мы инициировали международную совместную деятельность в результате которой в мета-анализе данных по индивидуальному пациенту в проспективных когортных исследований для оценки связи между CIMP и злокачественного поведения при раке желудка.

методы

Публикация Поиск
<р> Поиск Две электронные базы данных (PubMed и Embase) (последний поиск был обновлен 21 ноября 2012 года, используя условия поиска:. 'рак желудка' и '' CIMP были извлекаемые Все соответствующие критериям исследования, а также их библиографические списки были проверены на предмет других соответствующих публикаций. Обзорные статьи и библиографические списки других соответствующих исследований определены были. были включены вручную поиск для выявления дополнительных подходящих исследований только опубликованных исследований с полным текстом статьи. Когда же популяция пациентов была включена в нескольких публикациях, только самая последняя или полное исследование было использовано в этом мета-анализе

критерии включения
<р> включение следующие критерии:. (а) оценку соотношения между CIMP и H. пилори
, EBV, MSI или клинические прогностические параметры; (Б) промотор метилирование; и (с) достаточно, опубликованные данные для оценки отношение шансов (OR) с 95% доверительный интервал (ДИ).

Извлечение данных
<р> Информация была тщательно извлекается из всех подходящих исследований по двум из авторы (Цзун L и Сето Y), в соответствии с критериями включения перечисленных выше. Следующие данные были собраны из каждого исследования: сначала фамилия автора, дата публикации, метод исследования, размер выборки, общее число больных с положительным CIMP и отрицательным CIMP, и количество пациентов, разделенных по возрасту, полу, месту локализации опухоли, патологического типа, клетки дифференциация, стадия TNM, узел метастаз лимфатический, отдаленных метастазов и 5-летняя общая выживаемость у пациентов с и без CIMP, соответственно. Мы не определили минимальное количество пациентов для включения в наш мета-анализ.

Статистический анализ
<р> Нечетный отношения с 95% ДИ были использованы для оценки корреляции CIMP с H. пилори
, EBV, и MSI и прогноз, в соответствии с методом Woolf. Неоднородность предположение было подтверждено X 2 на основе Q-теста. P-значение больше 0,10 для Q-теста показали отсутствие гетерогенности среди исследований, следовательно, OR оценка для каждого исследования была рассчитана по модели с фиксированными эффектами. В противном случае, была использована модель со случайными эффектами. Значение совместного или определяли с помощью Z-теста и P > 0,05 считалось статистически значимым. Анализ чувствительности были проведены, чтобы определить, является ли изменение критериев включения для этого мета-анализа повлияли на окончательные результаты. Оценка потенциальной систематической ошибки проводили с использованием воронки участок, в котором или для каждого исследования наносили на график против своего журнала (OR). Асимметричным сюжет предложил возможные отклонения публикации. Воронка участок асимметрии оценивали с использованием линейного регрессионного теста Эггера, линейной регрессии подход к измерению асимметрии воронкообразного графика на натуральный логарифм шкале OR. Значение перехватом определяли с помощью Т-тест, как это было предложено Эггер (P < 0,05 рассматривалось как представитель статистически значимой систематической ошибки). Все статистические тесты были проведены с Review Manager версии 5.0 (The Cochrane Collaboration, Оксфорд, Англия).

Результаты

Исследование характеристики
<р> В общей сложности 18 публикаций встретились основное включение критерии [7] - [24]. Исследование Оуэ и др
был исключен, поскольку они не разделены на подгруппы CIMP метиловым панели генов [7]. Кроме того, исследование Kanai и др
был исключен, потому что они сосредоточены на метилирование ДНК CPG островов и прицентромерных спутниковых регионов и колоректального рака желудка [8]. Аналогичным образом, исследование Oshimo и др
был исключен, поскольку они в основном анализировали связь между эпигенетической инактивации RIZ1 и CIMP [9]. Исследование Ватанабе и др
не был включен, потому что они пытались доказать верность в репликации ДНК паттерны метилирования в раковых клетках приводит к плотным метилированием острова CpG [10]. Другие исследования были исключены из-за недостатка информации для расчета или [11], [12]. Таким образом, в общей сложности 12 исследований, в том числе 1000 пациентов были использованы в суммарном анализе. В таблице 1 приведены исследования, выявленные и их основные характеристики. Из 12 групп, размер выборки колебался от 40 до 200 (рисунок 1).

Корреляция с вирусной инфекции и молекулярной стабильности
<р> Общий OR для H. пилори
инфекции . в CIMP положительной группы против
отрицательная группа показала, что значительно повышенные риски, связанные с положительным H. пилори
инфекция в первом случае были достигнуты (ОР 2,23 95% ДИ 1.25-4.00; P = 0,007 , P <югу> гетерогенность = 0,05). Аналогичным образом, тесная связь между EBV инфекцией и CIMP достигалось ИЛИ 51,27 (95% ДИ, 9.39-279.86; P &л; 0,00001, P <югу> гетерогенность = 0,39). . Общее отношение MSI в CIMP положительной группы против
отрицательная группа была 4,44 (95% ДИ, 1.17-16.88; P = 0,03, P <югу> гетерогенность = 0,01) (Таблица 2 и Рисунок 2).

Корреляция с клиническими данными
<р> мета-анализ как распределение по возрасту и полу в CIMP-положительных против.
-отрицательные группы не достигли уровня статистической значимости (ОР 1.10 95% ДИ 0.63-1.93; P = 0,74, P <югу> гетерогенность = 0,52) и (OR 0,69 95% ДИ 0.48-1.00; P = 0,05, P <югу> гетерогенность = 0,91). . Сайт в целом или для опухоли в CIMP-положительных против
-отрицательные подгруппы был 0,85 (95% ДИ 0.51-1.44; P = 0,55, P <югу> гетерогенность = 0,17). Общее отношение либо патологического типа или дифференцировки клеток в CIMP-положительных против
-отрицательные подгруппы не показали никакого положительного вывод (или 0,63 95% ДИ 0.31-1.28;. P = 0,20, P <суб> гетерогенность = 0,03 и 0,64 95% ДИ 0.29-1.42; P = 0,027, P <югу> гетерогенность = 0,68, соответственно) (таблица 2 и рисунок 3)

Корреляция с прогностический Параметры
. <р> Хотя некоторые исследования сообщили, что CIMP может коррелировать с лучшим прогнозом при раке желудка, независимо от того, на стадии TNM, отдаленных метастазов, метастазов в лимфатических узлах, или даже выживаемости 5 лет, CIMP не было никакой значимой корреляции с одним из их в нашем анализе (таблица 2 и рисунок 4).

Публикация уклон
<р> воронка участок Бегг была выполнена с целью оценки систематической ошибки. Испытания гетерогенности для сравнения 12 комбинированных исследований показали гетерогенность в некоторых анализах, таких как MSI, патологический тип, отдаленными метастазами и 5-летней выживаемости. Тем не менее, ни одно исследование не повлияло на общее ОШ качественно, как указано чувствительности анализа (данные не показаны).

Обсуждение
<р> эпигенетические изменения были предложены значительные инициирующие события в cancerization [25] , Тем не менее, с глубоким участие аномальным метилирования ДНК в злокачественных опухолях человека становится ясно, случайное присутствие аберрантных метилирования ДНК в незлокачественных тканях был признан в пищевод Барретта [26], желудка [27], толстой кишки [28], [29 ], и печень [30], который предложил причастность бывшего в поле для cancerization. Хроническое воспаление, возможно, конкретных типов, вероятно, чтобы вызвать аберрантную метилирование ДНК в нормальных тканях и тем самым образуют «эпигенетической поле для cancerization". Для того, чтобы предоставить доказательства того, хорошо известно, что хроническое воспаление играет важную роль при язвенном колите для рака толстой кишки, хронического гепатита для рака печени и пищевода Барретта на пищеводе видов рака. Инфекция H. пилори
как известно, вызывает серьезное хроническое воспаление, которые были вовлечены в индукцию поля для рака желудка. Кроме того, аберрантных метилирования ДНК в желудочном биопсий из H. пилори
+ пациентов было установлено, что коррелирует с более высоким риском рака желудка в ряде исследований [31], [32]. Поэтому аберрантных метилирования ДНК может быть ключевым событием в опухолевой генезисе рака желудка.
<Р> В последнее десятилетие, тщательная количественная оценка показала, что многие гены, которые сильно метилированных при раке также показывают низкую, но измеримую степень метилирования в нормальная слизистая оболочка [33]. Кроме того, аберрантное метилированный область фокусировки в промоторе богатой CpG островов предложил ключевой шаг в эпигенетической молчанием генов. Поэтому необходимо выяснить метилирования статусы панели репрезентативных генов в индивидуальной болезни. Для достижения этой цели, CpG острова methylator фенотип был представлен Toyota и др
[3]. До сих пор, это было хорошо свидетельствует, что CIMP ассоциируется с плохим прогнозом при колоректальном раке, раке легкого и нейробластомы. Хотя термин "CIMP" был использован в различных формах в контексте рака желудка [18], его прогностическое значение при раке желудка остается спорным. Например, и др.
Показали, что CIMP, коррелирующие со злокачественными особенностями на гистопатологии, был независимым прогностическим фактором в целом и конкретных причин выживаемости у пациентов с раком желудка [14], в то время как Ким <эм> и др.
и Чжан и др.
не удалось наблюдать такую ​​ассоциацию [15], [20]. Парк и др.
Предположил, что CIMP-высокие ШС были представлены с характерными клинико-патологическими параметрами, в том числе плохой прогноз [22]. Тем не менее, в отличие от этого, Chang и др.
И Kusano и др.
Предположил, что CIMP высокие показывая лучший прогноз [17], [18]. Некоторые ученые предполагали, это несоответствие может исходить от использования различных маркеров панелей CIMP как определение статуса CIMP; Тем не менее, существует общая точка этих исследований, в которых метилированный цитируют маркерные гены CIMP лгал в промотор. Таким образом, она по-прежнему представляет собой тенденцию уровня метилирования в промотор, с помощью которого CIMP имеет смысл в онкогенеза рака желудка. По нашему мнению, перспективным данные были менее убедительными, в основном за счет небольшого размера выборки и отсутствия статистической мощности, чтобы интегрировать отдельные спорадические исследования.
<Р> С целью изучить потенциальную ценность CIMP при раке желудка, мы провели этот мета-анализ опубликованных исследований, чтобы получить общую оценку объединял. Так как некоторые исследования разделили пациентов на три группы, CIMP высотой, CIMP-немедленных, CIMP-низко, мы объединим два последних в CIMP-отрицательным подтипом по сравнению с не изменилась CIMP-высоко как CIMP-положительным подтипа. Из таблицы 2, наши результаты убедительно показывают, что H. пилори
и EBV инфекции вызывают аберрантную гиперметилирование ДНК специфических генов и вызывают CIMP, что является важным эпигенетическую механизм онкогенеза. Тем не менее, механизм отклоняющегося гиперметилированием ДНК, индуцированной H. пилори
может отличаться от того, с помощью EBV. Недавнее исследование, проведенное Huang и др.
Поддерживается, что H. пилори
инфекция вызывает слизистой оболочки желудка воспалительные реакции, что приводит к повышающей регуляции интерлейкина-1b (IL-1b) и перепроизводство мутагенного азотной азота (NO), с помощью которого аберрантных метилирования ДНК индуцировали [34]. Что касается EBV-инфекции, было высказано предположение о том, что механизм метилирования в клетках-хозяевах может быть в первую очередь для защиты от чужеродной ДНК и что хост-управляемый обширным метилирование вирусного генома может также вызвать геном хозяина метилирования [35]. Кроме того, было неоднократно продемонстрировано, что прямое взаимодействие вирусных латентных белков с ДНК метильных трансфераз (DNMT), повышающей регуляции генов DNMT по вирусным латентных белков, а также повышенная экспрессия Polycomb группы белков могут способствовать чередований в метилирования ДНК и модификации гистонов [35 ] - [38]
<р> Кроме того, сильное отношение CIMP с MSI показывает, что CIMP может иметь потенциальную связь с генных мутаций, которые могут взаимодействовать друг с другом в развитии и прогрессии рака желудка.. Тем не менее, мета-анализ не выявил каких-либо корреляции с клиническими параметрами, такими как возраст, пол, место опухоли, патологического типа, дифференцировки клеток, TNM стадии, отдаленными метастазами, узел метастаза лимфатический и 5-летней выживаемости.
<Р> Если CIMP является одним из ключевых случаев при раке желудка, причина, почему CIMP в промотор не может быть использован в качестве прогностического маркера не ясно. Вполне возможно, что ген метилирование промотора приводит к генезисе первичной опухоли, но не прогрессирует в рак желудка. Тем не менее, еще одна возможная причина заключается в том, что ограниченные метилированных островные сайты CpG не отражают истинную тенденцию CIMP. Независимо от приведенного выше анализа, гетерогенность также является одним из важных источников, которые ограничивают нас, чтобы сделать более точный вывод. Поэтому важно развивать более широкое масштабное исследование с технологией бусинки массива в будущем.

Поддержка Информация
Контрольный список S1.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0086097.s001
(DOC) Диаграмма
S1.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0086097.s002
(DOC)

• PLoS ONE: The имеет-микроРНК-526b Binding-сайта rs8506G > полиморфизм в lincRNA-NR_024015 экзоне Выявленные GWASs предрасполагают к Non…
• PLoS ONE: Валидация номограмме Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Предсказать болезньспецифическая выживаемость после R0 засе…