Mokslininkai įrodo galimą profilaktinį Krono ligos gydymą

Galimas Krono ligos profilaktinis gydymas, uždegiminės žarnyno ligos forma, buvo įrodyta pelės modeliu ir naudojant imuniškai reaguojančias T ląsteles iš pacientų, sergančių Krono liga.

Šis tyrimas, vadovavo Birmingemo Alabamos universitetui tyrinėtojas Charlesas O. Elsonas, M. D., medicinos profesorius, sutelktas į T ląstelių pogrupį, žinomą kaip T atmintis, arba Tm ląstelės. UAB tyrėjai naudojo trigubą štampavimą, kad pašalintų Tm ląsteles ir padidintų T reguliavimo skaičių, arba Tregas, ląstelės. Abu šie rezultatai galėjo užkirsti kelią kolitui T ląstelių perkėlimo pelės modelyje, ir jie turėjo panašų slopinamąjį poveikį imuniškai reaguojančioms CD4 teigiamoms T ląstelėms, išskirtoms iš Krono ligos pacientų kraujo mėginių.

Šie rezultatai, Elsonas sako, palaikyti galimą imunoterapiją, siekiant užkirsti kelią uždegiminei žarnyno ligai arba ją palengvinti.

Reikia tam tikro pagrindo, kad suprastumėte, kaip ir kodėl atliekamas trigubas smūgis, apie kurį buvo pranešta žurnale Mokslo imunologija , veikia.

Uždegiminės žarnyno ligos atsiranda dėl pernelyg aktyvaus imuninio atsako prieš žarnyno mikrobus genetiškai jautriems šeimininkams. Vienas specifinis mikrobų antigenas, sukeliantis šią pernelyg trumpalaikių T efektorinių ląstelių reakciją, yra flagellinas, bakterijų žvynelių baltymų subvienetas, ilgas uodegą primenančias struktūras, kurios sukasi kaip sraigtas, sukeldamos tam tikrą bakterijų judrumą.

Viena grupė imunitetą dominuojančių flagellinų yra iš Lachnospiraceae šeimos, įskaitant CBir1; daugiau nei pusė Krono liga sergančių pacientų turi padidėjusį serologinį reaktyvumą CBir1 ir susijusiems flagellinams.

Skirtingai nuo trumpalaikių T efektorinių ląstelių, kurios veikia kaip kareiviai, padedančios kovoti su infekcijomis, T atminties ląstelės tarnauja kaip sargybiniai, prisimenantys ankstesnį susitikimą su flagellinais. Jie yra ilgaamžiai ir ramūs, su mažu metabolizmo lygiu. Jei jis vėl suaktyvinamas susidūrus su flagellino antigenais, jie patiria gilų metabolinį perėjimą ir greitai išsiplečia į daugybę patogeninių T efektorinių ląstelių.

Šį metabolinį jungiklį valdo signalinis baltymas, mTOR, esančių Tm ląstelėje.

Taigi, mTOR suaktyvinimas yra būtinas norint išplėsti T ląsteles, todėl tai yra neišvengiamas metabolinis kontrolės punktas, skirtas sukurti aktyvuotas Tm ląsteles. Tai taip pat yra kontrolinių taškų T anksčiau negydytoms ląstelėms, kurios pirmą kartą susiduria su flagellinu.

Taigi, Elsonas ir jo kolegos iškėlė hipotezę, kad flagellino antigenai aktyvina CD4 teigiamas Tm arba T anksčiau negydytas ląsteles, tuo pat metu išjungiant medžiagų apykaitos kontrolinį tašką, naudojant mTOR slopinimą, mirtis arba normalaus imuninio atsako į antigeną nebuvimas, kuris vadinamas anergija. Šie efektai susideda iš dviejų trigubo smūgio gydymo dalių, trečiasis - Trego ląstelių indukcija.

Aktyvuoti paskatino sintetinis peptidas, turintis kelis vieno CBir1 epitopo pakartojimus. Toks peptidas gali selektyviai stimuliuoti atminties ląsteles, nesuaktyvindamas įgimto imuninio atsako.

Norėdami uždaryti medžiagų apykaitos kontrolinį tašką, UAB tyrėjai vartojo du esamus vaistus, rapamicinas ir metforminas. Rapamicinas tiesiogiai slopina mTOR, ir metforminas papildo šį slopinimą, aktyvuodamas kinazę, vadinamą AMPK, kuri neigiamai reguliuoja mTOR aktyvumą.

Elsonas šį gydymo ląstelių aktyvavimą vadina kartu slopinančiu medžiagų apykaitą, arba CAMCI.

Parenteralinis CAMCI vartojimas pelėms sėkmingai nukreiptas į mikrobiota flagellin specifines CD4 teigiamas T ląsteles, sukelia reikšmingą antigenui būdingą CD4 teigiamą T ląstelių mirtį, sutrikęs vystymasis ir sutrikusi CD4 teigiamų atminties reakcijų reaktyvacija, ir esminis CD4 teigiamo Treg ląstelių atsako indukcija. Jis apsaugojo nuo kolito pelių modelyje ir turėjo panašų slopinamąjį poveikį mikrobiota-flagellin specifinėms CD4 teigiamoms T ląstelėms, išskirtoms iš pacientų, sergančių Krono liga.

Norint ateityje gydyti Krono liga sergančius pacientus, mažai tikėtina, kad taikymas tik vienam flagellinui turės didelį poveikį, Elsonas sako. "Vietoj to, mes tikimės ateityje naudoti sintetinį kelių epitopų peptidą, kuriame yra daug CD4 teigiamų T ląstelių flagellino epitopų, kad būtų nukreiptas į daugelį mikrobiota-flagellin reaktyvių CD4 teigiamų Tm ląstelių, "Elsonas sakė." Priklausomai nuo serologinio ar CD4 teigiamo T ląstelių atsako į tam tikrus mikrobiotos antigenus, šis CAMCI metodas galėtų būti pritaikytas asmenims, turintiems skirtingus epitopų derinius, kaip individualizuota imunoterapija “.

Elsonas sako, kad šį CAMCI metodą jis įsivaizduoja kaip protarpinę impulsų terapiją, kad palaikytų remisiją pacientams, sergantiems Krono liga.

Ateityje geriau tiriant autoantigeno epitopus, šis metodas galėtų būti išplėstas, kad būtų galima gydyti kitas uždegimines ar autoimunines ligas, tokias kaip 1 tipo diabetas ar išsėtinė sklerozė.

Charlesas O. Elsonas, M. D., UAB tyrėjas

Išsivysčiusiose šalyse, trys iš 1, 000 žmonių serga uždegimine žarnyno liga. Pagrindinės jo formos, Krono liga ir opinis kolitas, turi didelį sergamumą ir dideles medicininės priežiūros išlaidas, ir jokia dabartinė terapija nekeičia natūralios šių ligų istorijos.

• Silpnoji storosios žarnos vėžio kamieninių ląstelių vieta
• Mokslininkai tiria mikrobiomų tarpininkaujamą senėjimo ir sveikatos priežiūros terapiją