Studie onthult nieuwe mutaties die kanker resistent maken tegen KRAS-gerichte therapieën

Nutsvoorzieningen, met de ontwikkeling van KRAS(G12C)-remmers, het behandelingslandschap voor KRAS-mutante kankers evolueert snel. KRAS(G12C)-remmers adagrasib en sotorasib hebben onlangs veelbelovende werkzaamheid en veiligheid aangetoond bij gevorderde KRAS(G12C)-mutante kankers ."

Jessica J. Lin, MD, Studie co-hoofdauteur en behandelend arts, Centrum voor Thoraxkanker en Centrum voor Gerichte Therapieën Termeer, Algemeen ziekenhuis van Massachusetts

Hoewel dit voor veel patiënten levensreddende therapieën kunnen zijn, resistentie tegen de medicijnen wordt verwacht. Dat was het geval voor een vrouw in een vroege klinische studie met adagrasib voor longkanker. Na een aanvankelijke vermindering van de tumorgrootte, haar tumor begon weer te groeien.

Analyses door Lin en haar collega's onthulden verschillende nieuwe tumormutaties naast KRAS(G12C). interessant, veel van deze mutaties hebben uiteindelijk de signaalroute gereactiveerd die wordt aangestuurd door KRAS in cellen (de RAS-MAPK-route genoemd), die betrokken is bij celgroei en -deling. In aanvulling, het team vond een nieuwe KRAS(Y96D)-mutatie, die de structuur van het KRAS(G12C)-eiwit verder verandert, zodat het niet langer effectief wordt geblokkeerd door adagrasib, sotorasib of andere remmers. Echter, experimenten toonden aan dat één KRAS(G12C)-remmer, die op een andere manier bindt aan de actieve toestand van KRAS, zou dit multi-mutant KRAS-eiwit nog steeds kunnen overwinnen.

"Onze resultaten suggereren een rol voor het rationele ontwerp van verschillende KRAS-remmers om resistentie tegen KRAS (G12C) -remmers bij patiënten te overwinnen, " zegt Lin. "Bovendien, de convergentie van verschillende mutaties naar RAS-MAPK-reactivering suggereert dat de grotere impact voor KRAS(G12C)-remmers mogelijk is in combinatie met andere geneesmiddelen zoals stroomafwaartse RAS-MAPK-routeremmers. Dit zijn allemaal gebieden die verder onderzocht moeten worden."

Lin benadrukt dat dit onderzoek slechts het topje van de ijsberg vertegenwoordigt. "We moeten onze bevindingen uitbreiden en een beter begrip krijgen van de reikwijdte van resistentiemechanismen die optreden bij patiënten die worden behandeld met KRAS(G12C)-remmers en andere mutant-specifieke KRAS-remmers, " zegt ze. "Voortdurende inspanningen om de mechanismen van resistentie tegen mutant-specifieke KRAS-remmers volledig te begrijpen, zullen cruciaal zijn bij het ontwikkelen van nieuwe therapeutische benaderingen en het verbeteren van de zorg voor patiënten met KRAS-mutante kankers."

• Studie biedt gelokaliseerde behandelrichting voor een oorzaak van de ziekte van Crohn
• De nieuwe klinische richtlijnen van AGA bevelen het gebruik van IGB aan voor obese patiënten