Onderzoek toont aan hoe darmbacteriën de werkzaamheid van radiotherapie kunnen afzwakken

Onze studie identificeert twee families van darmbacteriën die interfereren met radiotherapie bij muizen en beschrijft het mechanisme waarmee een metaboliet die ze produceren - een vetzuur met een korte keten genaamd butyraat - de therapie ondermijnt."

Ralph Weichselbaum, Ludwig Chicago Co-Directeur

Een grote verscheidenheid aan commensale bacteriën bewonen het menselijk lichaam, vooral de darm, waar ze deelnemen aan belangrijke fysiologische processen, variërend van de spijsvertering tot de regulering van het immuunsysteem. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat darmmicroben ook een grote invloed hebben op kankertherapieën, met name immunotherapieën.

Omdat bekend is dat ioniserende straling anti-tumor immuunresponsen activeert, Kaiting Yang, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Weichselbaum, onderzocht hoe antibiotica de uitkomsten van tumorbestraling beïnvloeden.

Deze studies toonden aan dat vancomycine, een antibioticum tegen grampositieve bacteriën, een van de twee brede klassen van bacteriën, verbeterde reacties op tumorbestraling bij muizen. Gentamycine, die zich richt op gramnegatieve bacteriën, had dat effect niet. Het bleek dat de decimering van twee families van grampositieve darmbacteriën door vancomycine; Lachnospiraceae en Ruminococcaceae -;was het meest geassocieerd met de verbeterde respons. Nadere analyse wees uit dat een daling van het gehalte aan butyraat, een metaboliet geproduceerd door deze bacteriën, vergezelde het effect.

Wanneer Lachnospiraceae werden geïntroduceerd in muizen die volledig verstoken waren van bacteriën, het effect van straling op hun tumoren was aanzienlijk verminderd en de gedempte respons kwam overeen met een systemische toename van butyraatniveaus. De injectie van butyraat rechtstreeks in tumoren had een vergelijkbaar dempend effect op de radiotherapie.

Omdat butyraat de tumoren niet direct tegen straling beschermde, de onderzoekers richtten hun aandacht op de immuunrespons die wordt opgewekt door radiotherapie. Hun experimenten onthulden dat butyraat de activering van cytotoxische (of killer) T-cellen verstoort, immuuncellen die zich richten op kankercellen en waarvan bekend is dat ze tumoren aanvallen na radiotherapie.

Eerdere studies onder leiding van Weichselbaum en Fu hebben aangetoond dat bestraling een signaalroute activeert in een andere immuuncel, de dendritische cel, die killer-T-cellen kunnen aanzetten om tumoren aan te vallen. Deze biochemische route, gecontroleerd door een eiwit genaamd STING, verhoogt de productie door de dendritische cellen van immuunstimulerende factoren die bekend staan ​​als type-1 interferonen (IFN-I), wat hun activering van killer-T-cellen verhoogt.

Weichselbaum, Fu, Yang en collega's laten in de huidige studie zien dat butyraat een stap van de biochemische signaalcascade remt die STING-activering koppelt aan de productie van IFN-I. Door een IFN-I toe te voegen aan tumoren die tegelijkertijd met butyraat werden geïnjecteerd, herstelden de therapeutische effecten van radiotherapie bij de muizen.

Hun bevindingen bevestigen en voegen toe aan die van een studie gepubliceerd door andere onderzoekers in de Tijdschrift voor klinisch onderzoek in december 2019, waaruit ook bleek dat butyraat de activering van killer-T-cellen door dendritische cellen na tumorbestraling in gevaar brengt.

De huidige studie heeft ook enige directe klinische relevantie. De onderzoekers ontdekten dat niveaus van andere nuttige bacteriën ( Akkermansia en Lactobacil) toename in de darm en in tumoren van muizen na behandeling met vancomycine. Dit suggereert dat butyraatuitputting niet het enige mechanisme is achter de waargenomen verbetering van de reacties op radiotherapie:behandeling met antibiotica kan ook het microbioom op andere manieren beïnvloeden om de immuunresponsen die door radiotherapie worden opgewekt, te ondersteunen.

"Onze bevindingen bieden aanwijzingen voor de ontwikkeling van nieuwe strategieën om de reacties van patiënten op radiotherapie te verbeteren. "zei Weichselbaum. "Dit omvat de specifieke targeting van bepaalde soorten darmbacteriën die butyraat produceren - zodra we een beter begrip hebben van de verschillende manieren waarop deze microben interageren met het immuunsysteem en kankertherapieën."

• Allarity Therapeutics kondigt plannen aan om de antivirale activiteit van het stenoparib-medicijn te testen
• Neonatale blootstelling aan antibiotica gekoppeld aan verminderd gewicht en lengte bij jongens