Studie zeigt, wie Darmbakterien die Wirksamkeit der Strahlentherapie beeinträchtigen können

Eine Studie unter der Leitung von Ralph Weichselbaum, Co-Direktor von Ludwig Chicago, und Yang-Xin Fu vom Southwestern Medical Center der University of Texas hat gezeigt, wie Bakterien im Darm die Wirksamkeit der Strahlentherapie beeinträchtigen können. eine Behandlung, die etwa die Hälfte aller Krebspatienten erhalten. Ihre Ergebnisse erscheinen in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift für experimentelle Medizin .

Unsere Studie identifiziert zwei Familien von Darmbakterien, die die Strahlentherapie bei Mäusen stören, und beschreibt den Mechanismus, durch den ein von ihnen produzierter Metabolit - eine kurzkettige Fettsäure namens Butyrat - die Therapie untergräbt."

Ralph Weichselbaum, Ludwig Chicago Co-Direktor

Eine Vielzahl von kommensalen Bakterien bewohnen den menschlichen Körper, besonders der Darm, wo sie an wichtigen physiologischen Prozessen von der Verdauung bis zur Regulierung des Immunsystems beteiligt sind. Viele Studien haben gezeigt, dass Darmmikroben auch einen großen Einfluss auf Krebstherapien haben. vor allem Immuntherapien.

Da ionisierende Strahlung bekanntermaßen Antitumor-Immunantworten aktiviert, Kaiting Yang, Postdoc in Weichselbaums Labor, untersuchten, wie Antibiotika die Ergebnisse einer Tumorbestrahlung beeinflussen.

Diese Studien zeigten, dass Vancomycin, ein Antibiotikum gegen grampositive Bakterien, eine von zwei breiten Klassen von Bakterien, verstärkte Reaktionen auf Tumorbestrahlung bei Mäusen. Gentamycin, die auf gramnegative Bakterien abzielt, hatte diese Wirkung nicht. Es stellte sich heraus, dass die Dezimierung von zwei Familien grampositiver Darmbakterien durch Vancomycin-; Lachnospiraceae und Ruminococcaceae -;war am engsten mit der verbesserten Reaktion verbunden. Weitere Analysen ergaben, dass ein Rückgang der Butyrat-, ein von diesen Bakterien produzierter Metabolit, begleitet die Wirkung.

Wann Lachnospiraceae wurden vollständig bakterienfrei in Mäuse eingeführt, die Wirkung der Strahlung auf ihre Tumore wurde deutlich verringert und die gedämpfte Reaktion entsprach einem systemischen Anstieg der Butyratspiegel. Die Injektion von Butyrat direkt in Tumore hatte eine ähnlich dämpfende Wirkung auf die Strahlentherapie.

Da Butyrat die Tumore nicht direkt vor Strahlung schützte, die Forscher richteten ihr Augenmerk auf die Immunantwort, die durch die Strahlentherapie ausgelöst wird. Ihre Experimente zeigten, dass Butyrat die Aktivierung von zytotoxischen (oder Killer-) T-Zellen stört. Immunzellen, die auf Krebszellen abzielen und von denen bekannt ist, dass sie Tumore nach einer Strahlentherapie angreifen.

Frühere Studien unter der Leitung von Weichselbaum und Fu haben gezeigt, dass die Bestrahlung einen Signalweg in einer anderen Immunzelle aktiviert – der dendritischen Zelle, die Killer-T-Zellen dazu bringen können, Tumore anzugreifen. Dieser biochemische Weg, kontrolliert durch ein Protein namens STING, steigert die Produktion von immunstimulierenden Faktoren, die als Typ-1-Interferone (IFN-I) bekannt sind, in dendritischen Zellen, was ihre Aktivierung von Killer-T-Zellen verstärkt.

Weichselbaum, Fu, Yang und Kollegen zeigen in der aktuellen Studie, dass Butyrat einen Schritt der biochemischen Signalkaskade hemmt, der die STING-Aktivierung mit der Produktion von IFN-I verknüpft. Die Zugabe von IFN-I zu Tumoren, denen gleichzeitig Butyrat injiziert wurde, stellte die therapeutischen Wirkungen der Strahlentherapie bei den Mäusen wieder her.

Ihre Ergebnisse bestätigen und ergänzen die einer Studie, die von anderen Forschern in den USA veröffentlicht wurde Journal of Clinical Investigation im Dezember 2019, die auch zeigte, dass Butyrat die Aktivierung von Killer-T-Zellen durch dendritische Zellen nach Tumorbestrahlung beeinträchtigt.

Die aktuelle Studie hat auch eine unmittelbare klinische Relevanz. Die Forscher fanden heraus, dass die Konzentrationen anderer nützlicher Bakterien ( Akkermansia und Lactobazillen) Zunahme im Darm und in Tumoren von Mäusen nach Vancomycin-Behandlung. Dies deutet darauf hin, dass der Butyratmangel möglicherweise nicht der einzige Mechanismus hinter der beobachteten Verbesserung des Ansprechens auf die Strahlentherapie ist:Eine Antibiotikabehandlung könnte das Mikrobiom auch auf andere Weise beeinflussen, um die durch die Strahlentherapie ausgelösten Immunreaktionen zu unterstützen.

„Unsere Ergebnisse bieten Hinweise für die Entwicklung neuer Strategien, um das Ansprechen von Patienten auf die Strahlentherapie zu verbessern. ", sagte Weichselbaum. "Dazu gehört die gezielte Bekämpfung bestimmter Butyrat-produzierender Darmbakterien - sobald wir die verschiedenen Arten, wie diese Mikroben mit dem Immunsystem und Krebstherapien interagieren, besser verstehen."

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