DNA copy number profielen van maagkanker precursor laesies

DNA-kopieaantal profielen van maagkanker precursor laesies
Abstract achtergrond
chromosomale instabiliteit (CIN) is het meest voorkomende type genomische instabiliteit in maagtumoren, maar de rol bij maligne transformatie van het maagslijmvlies nog onduidelijk . In de huidige studie hebben we besloten om te onderzoeken of twee morfologisch verschillende categorieën van maagkanker precursor laesies, ie intestinale-type en pyloric klier adenomen, verschillende patronen van DNA copy number veranderingen zou uitvoeren, mogelijk als gevolg van verschillende genetische pathways van maag carcinogenese in deze twee adenoom types.
Resultaten
met behulp van een 5K BAC array CGH platform, hebben we laten zien dat de meest voorkomende afwijkingen gedeeld door de 11 intestinaal-type en 10 pyloric klier adenomen waren winsten van de chromosomen 9 (29%), 11q ( 29%) en 20 (33%) en verlies van chromosomen 13q (48%) 6 (48%), 5 (43%) en 10 (33%). De meest voorkomende afwijkingen in de darm-type maag adenomen waren winsten op 11q, 9q en 8, en verliezen op de chromosomen 5q, 6, 10 en 13, terwijl in pyloric klier maag adenomen deze waren winsten op chromosoom 20 en verliezen op 5q en 6. Er werden echter geen significante verschillen waargenomen tussen de twee soorten adenoom.
Conclusie Ondernemingen de resultaten suggereren dat de winsten op de chromosomen 8, 9q, 11q en 20, en verliezen op de chromosomen 5q, 6, 10 en 13, waarschijnlijk vertegenwoordigen vroeg evenementen in de maag carcinogenese. De fenotypische entiteiten, intestinale-type en pyloric klier adenomen, echter niet significant (p = 0,8) verschillen op het niveau van DNA copy number veranderingen. Achtergrond
Maagkanker is de tweede meest voorkomende maligniteit wereldwijd en de prognose van deze maligniteit blijft zeer slecht [1]. Maagkanker incidentie en sterfte verschillen tussen de verschillende landen binnen de Europese Unie [2]. In Nederland staat hij vijfde als een oorzaak van kanker overlijden, met ongeveer 2.200 nieuwe gevallen per jaar [3]. Chirurgie in opzet curatieve is de behandeling van keuze in gevorderde gevallen van maagkanker, terwijl lokale endoscopische mucosectomie curatief in het begin van maagkanker kan zijn. Detectie en verwijdering van maag neoplasieën in een vroeg of premaligne toestand zal bijdragen tot de dood te verminderen door maagkanker. Om dit doel te bereiken, zijn betere tests voor de vroege opsporing van maagkanker nodig is, en een beter begrip van de biologie van maagkanker progressie is cruciaal in dit opzicht.
Volgens het Correa model, pathogenese van intestinale type maagdarmkanker volgt een route van actieve chronische gastritis door Helicobacter pylori infectie
, wat leidt tot atrofie, intestinale metaplasie gevolgd door intra-epitheliale neoplasie en tenslotte invasief adenocarcinoom mucosale [4]. Genetische karakterisering van weefselmonsters in intraepithelial neoplasie fase zou een substantiële bijdrage leveren aan ons begrip van de moleculaire pathogenese van maagkanker. Echter, deze laesies zelden waargenomen, mogelijk als gevolg van snelle progressie door deze fase aan kanker en zijn meestal alleen aanwezig in delen van biopten, belemmert genomische analyse van deze laesies. Analyse van alternatieve precursor laesies kan dus, althans gedeeltelijk plaatsvervanger. Ontwikkeling van maagkanker door een adenoom stadium, hoewel minder gebruikelijk, is deze alternatieve route. Deze adenomen worden soms ontdekt tijdens gastroscopie en aanwezig als grote laesies die histologisch intra-epitheliale neoplasie, waardoor ze geschikt zijn voor genomische analyse laat zien. Maag adenomen een directe maligne potentieel en vertegenwoordigen ongeveer 20% van alle epitheliale poliepen [5, 6]. Gastric adenomen kan een klassieke buisvormige, tubulovillous of villous morfologie met een overwegend intestinaal-type epitheel, maar kan ook worden weergegeven als pyloric klier adenomen [6]. Pyloric adenomen ontstaan ​​uit diepe mucoid klieren in de maag en sterk positief voor mucine 6 [7, 8]. Een aanzienlijk aantal van de maag adenomen progressie naar adenocarcinoom al laten zien. Op de eerste diagnose ongeveer 30-40% van alle pyloric klier adenomen een focus van carcinoom [9, 10] al laten zien. Voor intestinale type adenomen dit aantal kleiner is en varieert van 28,5% voor villeuze adenomen en 29,4% voor tubulovillous soort adenomen slechts 5,4% in de buisvormige adenomen [11]. Beide adenocarcinomen, ex intestinale type adenomen en ex pyloric adenomen tonen glandulaire structuren, in tegenstelling tot het type maagkanker diffunderen.
Een belangrijk kenmerk van de pathogenese van de meeste maagkanker, zoals in vele andere vaste kankers, is chromosomale instabiliteit , wat resulteert in de winsten en verliezen van onderdelen of zelfs hele chromosomen [12]. Deze chromosomale veranderingen kunnen worden geanalyseerd door vergelijkende genomische hybridisatie (CGH). Verschillende eerdere studies hebben genetische veranderingen in de maag adenomen gedetecteerd met behulp van deze techniek, die winsten op chromosoom 7q, 8Q, 13q, 20q, en verliezen op chromosoom 4p, 5q, 9p 17p en 18q [13-16]. Hoewel ongebruikelijk en alleen waargenomen in adenomen met hooggradige intra-epitheliale neoplasie, hebben hoog niveau amplificaties aangetroffen op chromosomen 7Q, 8p, 13q, 17q en 20q [13-16]. In de maag adenocarcinomen, consequent beschreven chromosomale afwijkingen zijn winsten op chromosoom 3q, 7p, 7Q, 8Q, 13q, 17q en 20q en verliezen op chromosoom 4, 5q, 6Q, 9p, 17p en 18q. Hoog niveau versterkingen zijn herhaaldelijk gedetecteerd op 7Q, 8p, 8Q, 17q, 19q en 20q [14, 17-23]. Toch, chromosomale afwijkingen, of DNA copy number verandert, zijn niet uniform bij maagkanker [24]. Subgroepen met verschillende patronen van DNA kopie aantal wijzigingen aangebracht kunnen worden herkend, waarvan is aangetoond dat geassocieerd te worden met de klinische uitkomst en [25].
In deze studie hebben we besloten om te onderzoeken of twee morfologisch verschillende categorieën van maagkanker voorloper laesies, ie intestinale-type en pyloric klier adenomen, zou verschillende patronen van DNA copy number veranderingen uitvoeren, mogelijk als gevolg van verschillende genetische pathways van maag carcinogenese in de twee soorten adenoom.
Resultaten
DNA copy number veranderingen waargenomen in 10 van de 11 darm-type adenomen en 9 van de 10 pyloric klier adenomen. Het gemiddelde aantal chromosomale gebeurtenissen, gedefinieerd als winsten en verliezen, per tumor was 6,0 (range 0-18), met inbegrip van 2,9 (bereik 0-14) winsten en 3,0 (range 0-7) verliezen. In intestinale-type adenomen, het gemiddelde aantal chromosomale events per tumor was 6,5 (bereik 0-18) waarvan 3,4 (bereik 0-14) winsten en 3.1 (range 0-7) verliezen, en in de pyloric klier het gemiddelde adenomen nummers waren 5.4 (range 0-9), 2.4 (range 0-7) en 3,0 (range 0-7) respectievelijk.
In de intestinale-type maag adenomen, de meest voorkomende afwijkingen waargenomen waren winsten op chromosoom 8, 9q en 11q en verlies op chromosoom 5q, 6, 10 en 13. In vier adenomen (36,4%), winst van chromosoom 11q23.3 werd waargenomen met een gemeenschappelijke overlapgebied van 2,6 Mb. Toename van chromosoom 9q waargenomen in vier adenomen (36,4%) met een 12,6 Mb gemeenschappelijke overlappend gebied op chromosoom 9q33.1-q34.13. Toename van chromosoom 8 werd waargenomen bij drie adenomen (31%), waarvan twee adenomen toonde winst van heel chromosoom 8 en de derde adenoom vertoonde een winst van chromosoom 8p-q22.3 een extra winst 28,7 Mb op chromosoom 8q24.11 -qter. Bovendien werd een opbrengst waargenomen op chromosomen 1, 3, 6p, 7, 11p, 12p, 13q, 16, 17, 19, 20 en 22q. Nr amplificaties werden gezien in de intestinale type adenomen.
Deleties op chromosoom 13 werden in zeven intestinale type adenomen (64%) waargenomen. Van deze vijf toonde een 11,9 Mb deletie van chromosoom 13q21.2-21.33 met een extra 7,7 Mb deletie op chromosoom 13q31.1-31.3. De andere twee adenomen toonde een 16,6 Mb deletie van 13q14.3-31. Een deletie op chromosoom 6 werd waargenomen bij zes adenomen (55%), met een overlappingsgebied van 68,9 Mb op 6cen-q22.1. Een deletie van chromosoom 5q waargenomen in vier adenomen (36%) met een gemeenschappelijke overlappend gebied op chromosoom 5q22.1-q23.2. Bovendien, een deletie van chromosoom 10 geheel werd waargenomen in vier adenomen (36%). Andere verliezen waargenomen in intestinale-type adenomen werden op chromosomen 8Q, 9p, 10, 12q, 20q en 21. Een overzicht van alle DNA kopieaantal afwijkingen van de intestinale adenomen-type wordt getoond in Tabel 1 1.Table Overzicht van de DNA duplicaties bij 11 intestinale-type adenomen

chromosomale afwijkingen

flankerende klonen


Tumor ID
Winsten
Verliezen
Segment grootte (Mb)

Start
Einde
1
1p-p36.11
26.68
RP11-465B22
RP1-159A19
5q13.2-Q23 0,2
55,26
RP11-115I6
CTB-1054G2
6p21.33-p21.1
13.78
RP11-346K8
RP11-227E22
6p21.1 -q16.1
52,05
RP11-89I17
RP3-393D12
9q33.1-34.2
17.32
RP11-27I1
RP11-417A4
11q23.3
4.80
RP11-4N9
RP11-730K11
13q21.1-q31.3
39.63
RP11-200F15
RP11-62D23 2
1p -1p33
46.90
RP11-465B22
RP11-330M19
6p21.33-p21.1
14.12
RP11-346K8
RP11-121G20
6p21.1 -q16.2
54,91
RP11-554O14
RP11-79G15
8p-q22.3
105,67
GS1-77L23
RP11-200A13
8q24.11 -qter
28.65
RP11-278L8
RP5-1056B24
9q33.1-q34.2
13.63
RP11-85O21
RP11-417A4
11p11.2 -q13.5
31,69
RP11-58K22
RP11-30J7
11q23.3
2,62
RP11-4N9
RP11-62A14
12q13.11-Q14 0,1
10.57
RP11-493L12
RP11-571M6
13q21.1-q21.33
18.24
RP11-200F15
RP11-335N6
13q31.1 -q31.3
12.49
RP11-533P8
RP11-62D23
16p13.3-Q21
57,26
RP11-243K18
RP11-405F3
16q21-Q22 0,1
5.97
RP11-105C20
RP11-298C15
16q22.1-q24.3
22.46
RP11-63M22
CTC-240G10
17
81,24
GS1-68F18
RP11-567O16
19
61.01
CTB-1031C16
GS1-1129C9
20q11.21-q11.23
5.09
RP3-324O17
RP5-977B1
20q13.12-qter
19,60
RP1-138B7
CTB81F12
3
-
- 4
6p21.1
3.32
RP11-79J5
RP11-121G20
6p12.3-q22.1
76,38
RP11-79G12
RP11-59D10
7
156,89
RP11-510K8
CTB-3K23
8q22.3-q23.3
9.69
RP11-142M8
RP11-261F23
9q33.1-Q34 0,13
12.58
RP11-55P21
RP11-83N9
11q23.3
3.04
RP11-4N9
RP11-8K10
13q21.2-q21.33
17.05
RP11-240M20
RP11-77P3
13q31.1-q31.3
11.68
RP11-400M8
RP11-100A3
16q23.2-Q24 0,3
8.92
RP11-303E16
RP4-597G12
20p-q13.2
53,40
CTB-106I1
RP5-1162C3
20q13.31-qter
8.06
RP5-1167H4
CTB-81F12
22q
33,72
XX-P8708
CTB-99K24
5
12q24.31-qter
11.75
RP11-322N7
RP11-1K22
6
3
193,37
RP11-299N3
RP11-279P10
6cen-q24.1
88,49
RP11-91E17
RP11-86O4
7
156,09
RP11-510K8
RP11-518I12
8
144,26
RP11-91J19
RP5 -1118A7
13q21.1-q21.33
11.86
RP11-640E11
RP11-452P23
13q31.1-q31.3
9,62
RP11-400M8
RP11-306O1
20q13.2-q13.31
1,41
RP11-212M6
RP4-586J11
7
5q21.1-qter
80,52
CTC -1564E20
RP11-281O15
10

• Downregulatie van bindweefselgroeifactor remt de groei en invasie van maagkanker cellen en vermindert peritoneale verspreiding
• Associatie tussen Helicobacter pylori genotypen en de ernst van chronische gastritis, maagzweer en maagslijmvlies interleukine-8 niveaus: Bewijs uit een studie in het Midden-East