A mutação da proteína que causa doenças inflamatórias intestinais torna-se disfuncional

Um novo estudo liderado por pesquisadores do St. Michael's Hospital e do Princess Margaret Cancer Center no Canadá e da Escola de Medicina da Universidade de Zhejiang na China descobriu por que uma mutação de proteína que causa doenças inflamatórias intestinais é disfuncional.

Publicado hoje em Ciência , a pesquisa se concentrou na proteína 1 e 2 contendo o domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos. Conhecida como NOD 1 e NOD 2, estes são receptores de proteínas codificados pelos genes NOD. Eles reconhecem produtos bacterianos e estimulam o sistema imunológico a agir rapidamente para combater infecções. Algumas variantes de NOD 1 e NOD 2 causam uma falta de resposta imunológica, enquanto outros estimulam excessivamente o sistema imunológico. As diferenças no gene NOD 2 estão associadas a muitas doenças, incluindo doença inflamatória intestinal (IBD).

IBD faz com que seções do trato gastrointestinal se tornem irritadas e ulceradas, causando dor e desconforto aos pacientes. Todo ano, mais do que 10, 000 canadenses são diagnosticados com esses tipos de distúrbios.

Embora tenhamos descoberto muito sobre o impacto das mutações de NOD 1 e NOD 2 no IBD, não há uma razão satisfatória para explicar por que algumas variantes causam doenças inflamatórias.

Dr. Greg Fairn, um cientista do Centro de Pesquisa Keenan para Ciências Biomédicas de St. Michael's.

A equipe começou a entender o processo molecular que determina como o NOD 1 e o NOD 2 reconhecem as bactérias e como isso afeta sua capacidade de sinalizar uma resposta imunológica apropriada. Os cientistas colaboraram durante quatro anos para descobrir esta função, e o Dr. Fairn credita seu sucesso a um esforço multidisciplinar e multinacional que resultou em ciência rigorosa.

Eles descobriram que palmitoilação, o processo pelo qual os ácidos graxos se ligam às proteínas para alterar a localização da proteína dentro das células, é essencial para eliciar a sinalização imune de NOD 1 e NOD 2. Em particular, eles identificaram uma enzima que ajuda na ligação de ácidos graxos às proteínas - conhecida como ZDHHC5 - como a chave para desbloquear este processo que altera a função NOD 1 e NOD 2.

"Nossas descobertas apontam para a importância potencial da palmitoilação - muito ou pouco desse processo pode afetar a inflamação, "Dr. Fairn disse." Agora, a questão é se há potencial para ajustar esse processo para um dia levar ao tratamento de uma variedade de doenças inflamatórias. "

A equipe de pesquisa multinacional espera que este trabalho seja um trampolim para descobrir mais sobre as razões moleculares por trás do impacto das variantes dessas proteínas na saúde intestinal.

"Há mais na história - alvejar a sinalização baseada em NOD é apenas uma intervenção potencial de muitas que seriam necessárias para uma pessoa com inflamação crônica e microbioma alterado", disse o Dr. Fairn.

"Nossas observações impressionantes nos trazem um passo mais perto de uma compreensão mais profunda da ciência por trás de doenças como a de Crohn."

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