PLoS ONE: клинический потенциал метилирования ДНК в желудочном рака: мета-Analysis

Абстрактный

Фон
<р> Накопленные данные свидетельствует о аберрантное метилирование ДНК участвует в желудочном tumourigenesis, полагая, что это может быть полезная клиническая биомаркером заболевания. Целью данного исследования было объединить и обобщить опубликованные данные о потенциале метилирования при раке желудка (GC) прогнозирования риска, прогнозирования и прогнозирования реакции на лечение.

Методы
<р> были определены соответствующие исследования из PubMed с использованием системного подхода поиска. Результаты были обобщены мета-анализа. Коэффициенты Mantel-Haenszel шансы были вычислены для каждого метилирования события, предполагающей модель случайных эффектов.

Результаты
<р> Обзор публикаций 589 извлекаемых определены 415 соответствующих статей, в том числе 143 исследований случай-контроль на гене метилирование 142 отдельных генов в клинических образцах GC. В общей сложности 77 генов были значительно дифференцированно метилируется между опухолью и нормальной ткани желудка от ГК субъектов, из которых данные по 62 была получена из отдельных исследований. Метилирование 15, 4 и 7 генов в нормальной желудочной ткани, плазмы и сыворотки крови, соответственно, значительно отличалась по частоте между ГЦ и нераковых субъектов. Прогностическая значимость сообщалось 18 генов и прогнозное значение было сообщено для p16
метилирование, хотя многие противоречивые результаты также наблюдались. Нет смещения из-за анализа, использование фиксированной ткани или участков CpG анализировал был обнаружен, однако наблюдалось небольшое смещение в сторону публикации положительных результатов.

Выводы
<р> метилирования ДНК является перспективным биомаркером для GC прогнозирование рисков и прогнозирование. Кроме целенаправленной проверки маркеров метилирования кандидатов в независимых когорт требуется развивать свой клинический потенциал
<р> Цитирование:. Sapari Н.С., Лох M, Vaithilingam A, Сунг R (2012) клинический потенциал метилирования ДНК в желудочном рака: Мета-анализ. PLoS ONE 7 (4): e36275. DOI: 10.1371 /journal.pone.0036275
<р> Редактор: Розелла Rota, Оспедале Pediatrico Бамбино Джезу ", Италия
<р> Поступило 29 сентября 2011 года; Принято: 31 марта 2012 года; Опубликовано 27 апреля 2012
<р> Copyright: © 2012 Sapari и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа была поддержана грантом Национального медицинского исследовательского совета (NMRC /TCR /001/2007). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка (GC) остается основной клинической проблемой во всем мире из-за его высокой распространенности, плохим прогнозом и ограниченные возможности лечения [1]. Хотя заболеваемость GC сократилась на протяжении многих лет, она продолжает оставаться второй ведущей причиной смерти от рака и четвертым наиболее распространенным злокачественным во всем мире. Менее 25% случаев ГК диагностируется на ранней стадии, а уровень 5-летней выживаемости в США только 24%, а в Европе [2]. Тем не менее, уровень выживаемости от GC улучшается до более чем 60%, если обнаружен на ранней стадии [2], подчеркивая важность раннего выявления этого типа рака.
<Р> метилирование ДНК эпигенетические механизм регуляции транскрипции, с вовлечение в рак связано с неуместного глушителей генов-супрессоров опухолей, или потеря онкогенов репрессий [3]. С первой статье Fang и др.
В 1996 году с описанием ДНК гипометилирование с-Мус и с-Ha-Ras в GC [4], более 550 исследований были опубликованы на участии аберрантных метилирования ДНК в развитии GC. В результате, наличие и функциональные последствия аберрантных метилирование ДНК более чем 100 генов в GC сообщалось [5] - [17]. Фактические данные о связях между аномальным метилирования ДНК до H. Pylori
инфекции [1], [18] - [22] и его участие в предраковых желудочных эпителиальных повреждений и прогрессирование GC [18], [19], [21], [23] - [25] также является все более и более документированы. Взятые вместе, эти результаты показали аберрантное метилирование ДНК играет важную роль в развитии рака желудка и прогрессии.
<Р> Структура метилирования ДНК опухоли может быть полезным для скрининга риска развития рака, прогнозирования и лечения прогнозирования [3], [ ,,,0],26] - [30]. По сравнению с соматической мутации, метилирование ДНК имеет более высокое число аберрантных изменений в раковую клетку [31]. Кроме того, аберрантных метилирование ДНК происходит в начале tumourigenesis многих типов рака [28], что делает его особенно полезным для прогнозирования риска. Техническая привлекательность метилирование ДНК является то, что он химически стабилен и может быть обнаружена с очень высокой чувствительностью до 1:1000 молекул [19]. Несколько докладов также показали, что рак специфических, метилированной ДНК могут быть найдены в биологических жидкостях, предполагая, что это может быть полезным маркером для неинвазивной диагностики [28], [32], [33].
<Р> важность раннего выявления для улучшения результатов выживаемости ГХ и многообещающее свидетельство метилирования ДНК в качестве биомаркеров является мотивацией для этого исследования. Несмотря на рост доказательств клинического потенциала метилирования ДНК, многие противоречивые результаты можно наблюдать во всех исследованиях. Таким образом, это исследование было проведено с целью обобщения информации о клиническом потенциале метилирования в GC с помощью мета-анализа, а также предложить какой кандидат метилирования события заслуживают дальнейшей оценки в качестве клинически значимых биомаркеров для болезни.

Материалы и методы

Идентификация и приемлемость исследований
<р> систематический поиск литературы в PubMed для статей, опубликованных до 27 октября 2011 года было проведено с помощью "" рак желудка "и" метилирование " 'как поиск сроки. во время обыска в PubMed не использовались ограничения и полученные в результате исследования были куратором вручную в соответствии с их значимостью для метилирования ДНК GC. К их числу относятся исследования GC в области гиперметилированием и гипометилированию /деметилирования глобальных и целевых конкретных регионах. Название и аннотация бумаг, указанных в первоначальном поиске были оценены на предмет соответствия с целями данной работы. Все потенциально соответствующие статьи были оценены затем подробно и дополнительные, соответствующие исследования были определены из цитат в этих статьях. Поскольку в центре внимания данной статьи был на метилирование гена человека, исследований, которые анализировали метилирование H. пилори
и Эпштейна-Барр
вирус (EBV) геномы в прогрессии GC не рассматривались.

Выбор исследования и аннотирование данных
<р> Мета-анализ обобщающие частоты в опухоли и нормальной ткани желудка были ограничены данным исследований случай-контроль, сообщивших частоту метилирования отдельных генов в соответствующих группах. Данные из обзоров и мета-анализов тех же исследований, не рассматривались. Информация о дате первого автора, год издания, ген (ы) проанализировали, размер исследуемой популяции, частота метилированных случаев и контроля, методы, используемые для анализа метилирования ДНК и типа образца были записаны для каждого исследования (таблица S1, S2). Другие соответствующие детали, такие как тип поражения, H. Pylori
статус, классификация Лорен и CpG острова methylator фенотип (CIMP) состояния были также записаны если таковые имеются. Клинические случаи были разделены на восемь категорий, а именно: (1) нормальная слизистая оболочка от субъектов нераковых, (2) соответствие нормальное слизистую оболочку от больных с опухолью, (3) хронический гастрит, (4) кишечная метаплазия, (5) диспластические аденомы, ( 6) аденокарциномы, (7) ранний GC и (8) продвинутый GC. Из-за небольшого числа исследований, доступных, клинические случаи не были разделены на H. Pylori
положительный /отрицательный случаи или кишечные /диффузного типа GC и нераковых предметы не были разделены на совпавших /несогласованных управления. По той же причине, анализ в подгруппах, основываясь на различных этапах предраковых поражений к раковым не была выполнена. Для согласованности, одно имя гена на основе HUGO номенклатуры был назначен генов с множественными обозначениями.

Мета-анализ
<р> Мета-анализ проводили с использованием программы Review Manager 5 (The Cochrane Collaboration, Копенгаген, Дания). отношение шансов Mantel-Haenszel (СПР) были рассчитаны для каждого гена путем применения модели случайных эффектов. Однородность среди исследований для того же гена оценивали на основе χ 2 теста с использованием Cochran Q статистики. I 2 статистики, которая измеряет степень несоответствия между исследованиями, также оценивали. 95% доверительный интервал отношения шансов использовали для оценки различий между группами. Если доверительные интервалы не перекрываются, два отношения шансов значительно отличались на уровне 10% (с 1- (0,95 * 0,95) ≈0.9). Воронка участки, а также тесты Begg были использованы для проверки систематической ошибки [34]. уклон публикации считается значительным, когда значение р было &л;. 0,1 [35]

Результаты

Исследование характеристики
<р> Процесс выбора статьи используемый в данном исследовании обобщены в Рисунок 1. в общей сложности 559 исследований были определены из PubMed, а еще 30 исследований были дополнительно определены из цитат начальных извлекаемых публикаций. На основе уместности названия и абстрактного к целям исследования, 415 статей были отобраны для дальнейшей детальной оценки. Из них 190 не являющиеся исследования случай-контроль, 22 мнений, 4 комментариев и 1 мета-анализ были исключены из случай-контроль мета-анализов. Другие исследования случай-контроль были также исключены, так как они были исследования небелковых генов, кодирующих (например, метилирование микро-РНК генов), представление данных не подходит (например, данные на отдельных сайтах CpG и деметилирования или гипометилирование только) или данные частоты не хватало. В общей сложности 143 исследований случай-контроль отчетности частоты метилирования 142 отдельных генов были рассмотрены для мета-анализов. Данные, полученные в некоторых исследованиях была использована более чем в одном мета-анализе, поскольку они содержат данные о множественных сравнений типа образца, рассматриваемых в данном исследовании.

Гены дифференцированно метилированных между опухолью и нормальной ткани желудка от желудочного рака предметов <бр>

в общей сложности 106 исследований случай-контроль, сообщающих о частоте метилирования в 122 генов в опухоли и образцах нормальной ткани от субъектов GC были определены для мета-анализа (таблица S1). Метилирование 77 из 122 генов значительно отличалась от образцов (таблица 1), из которых данные для 62 была получена из только одного исследования. Метилирование была значительно выше в опухоли в 70 генах, а в нормальной ткани в 7 генах.

Гены дифференцированно метилированных в нормальной ткани желудка от GC и нераковых субъектов

Двадцать исследований случай-контроль сравнения частота метилирования в 34 генов между образцами нормальных тканей от GC и нераковых субъектов были определены для мета-анализа (таблица S2). Из них метилирование в 15 генов значительно отличалась, из которых данные из 11 генов были получены из одного исследования, только (таблица 2). Для всех 15 генов, метилирование была выше в нормальной ткани с GC по сравнению с субъектами нераковых. Учитывая метилирования события рассмотрены в более чем одном исследовании, 4 ( p16
, CDH1
, DAPK
, CHFR
) оказались существенно отличаться .

гены дифференцированно метилированных в образцах без ткани от ГК и нераковых субъектов
<р> в общей сложности 26 исследований отчетов о метилирования в 29 генах, отличных желудка ткани, в том числе цельной крови клинических образцов , плазма, сыворотка, желудочные умывается, были выявлены перитонеальной жидкости и фекальные образцы из предметов GC. Из них 13 исследований по изучению метилирования в общей сложности 14 генов в каждой сыворотке, фекальные или плазмы образцы конструкции случай-контроль и, следовательно, подходит для мета-анализа (таблица S2). Существенно различные частоты метилирования наблюдались в 4-х генов в образцах плазмы, 7 генов в образцах сыворотки и 0 в фекалиях (таблица 2). p15
был общий ген, идентифицированный в исследованиях плазмы и сыворотки крови, что делает его 10 уникальных генов в целом значительно отличающиеся по частоте метилирования в образцах крови. Метилирование только в двух генов ( CDH1, p16
) была рассмотрена в более чем одном исследовании, и оба существенно отличались по частоте в образцах от GC и предметов нераковых в мета-анализе.

метилирования в качестве прогностического и прогностической маркера для GC

в общей сложности 28 исследований было выявлено, что исследовали метилирования гена в 40 генов по отношению к результату выживания ГК субъектов (таблица 3). Из 40 изученных генов, только 5 были рассмотрены в ходе многочисленных исследований. Мета-анализ не может быть выполнено на данной серии исследований из-за неправильной отчетности коэффициентов опасности. Статистически значимая связь с выживанием было сообщено для метилирования в 18 из 40 (45%) генов, хотя непоследовательность в обнаружении существенных различий наблюдалось для всех генов, рассмотренной в ходе многочисленных исследований
. <Р> Пять исследований сообщили о связях между выживание у субъектов GC получения специфического лечения химиотерапии и метилирования 10 генов, включая TMS1
, DAPK
, LOX
, MGMT
и CHFR
[36] - [40]. Во всех 5 исследованиях, субъекты с метилирования имели худшую выживаемость, чем без метилирования. В одном исследовании рассмотрены различия выживаемости между пациентов, получавших и без химиотерапии в соответствии с статус p16
метилирования [41]. В этом исследовании пациенты без р16
метилирования, которые получали химиотерапию имели лучшую выживаемость, чем те, которые не сделали, в то время как для субъектов с p16
метилирование, не было никаких существенных различий в зависимости от состояния лечения.

Влияние аналитической изменчивости и публикации смещения
<р> во время аннотирования исследований, значительная гетерогенность наблюдалась во многих исследуемых параметров, в том числе анализов, используемых, сайты CpG допрошен, стадии заболевания изучены, и типы образцов, используемые (например, свежие, замороженные или парафин ткани). Двенадцать различных анализов были использованы для оценки метилирования, с метилирования конкретных ПЦР (ССП) является наиболее распространенным. Для того, чтобы исследовать влияние метилирования анализа на результаты исследования, данные метилирования специфической ПЦР и количественной ПЦР (например, Methylight) анализа метилирования конкретных сравнивали для гена наиболее часто рассматривается в исследованиях, сравнивающих метилирование между желудочной опухолью и нормальной тканью ( MLH1
13 исследований случай-контроль). Там не было никакой статистической разницы ( P
&л; 0,05) в 95% доверительных интервалов частот метилирования сообщили об использовании двух анализов (рис S1). Нет существенных различий в зависимости от типа образца (замороженная vs. парафин ткани), стадии заболевания, или сайты CpG допрошен также наблюдались в этих исследованиях (результаты не показаны).

Для проверки систематической ошибки, данные из тех же 13 исследований по MLH1
метилирование упоминалось выше был также рассмотрен. наблюдалась тенденция к положительной отчетности в воронкообразный график (рисунок S2) и анализ результатов испытаний Begg в. Тем не менее, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, так как большинство исследований были небольшого размера выборки, и как минимум 20 исследований, как правило, рекомендуется для надежного анализа систематической ошибки [42].

Обсуждение
<р> многочисленные исследования указывают на отклоняющееся метилирование ДНК в многочисленных генов в различных образцах и моделях желудочного tumourigenesis [1], [5] - [10], [12] - [14], [16], [18] - [22] , [24], [43]. Этот вывод, в свою очередь породило понятие, что метилирование может быть полезным биомаркером для улучшения клинического ведения GC [11], [15], [32], [44], [45]. На сегодняшний день Однако этот потенциал не был реализован, предположительно, из-за отсутствия соответствующих доказательств для поддержки тестирования метилирования в клинике.
<Р> В этом исследовании, всеобъемлющий обзор всех публикаций по частотам и ассоциаций метилирования в раке желудка клинических образцов проводилось с целью обобщения информации в этой области. Были проведены мета-анализа, где это возможно, чтобы получить объективный консенсус от неоднократно исследованных событий. Из анализа, списки были получены из генов значительно дифференцированно метилированных между опухолью и образца нормальной ткани от субъектов GC (Таблица 1) и нормальной ткани и /или крови из GC и предметов нераковых (таблица 2), каждый из которых метилирования событий аннотированный за их силу объединения и частоты анализа. Выводы из исследований по прогностического и прогностической значимости метилирования событий были также рассмотрены (таблица 3). Эти списки и выделить дополнительные данные (таблицы S1, S2) должны обеспечивать полезную информацию, из которой, чтобы лучше оценить клинический потенциал соответствующих событий и определять приоритеты для дальнейшей работы.
<Р> Включая 77% (101/132) в случае -контроль анализ (рисунок 1), самая большая группа исследований, были рассмотрены те, сравнивая частоту метилирования в опухоли и нормальной ткани желудка от субъектов GC. Обзора было выявлено 77 значимых событий метилирования гена, что подтверждает мета-анализа в то же время существенно отличается метилирования ряда генов, обычно участвуют в tumourigenesis, включая MLH1
, p16
, и CHFR
и RUNX3
(Таблица 1). Эти события представляют собой полезные инструменты для лучшего понимания tumourigenesis желудка и потенциально выявления новых терапевтических стратегий [3], [28]. С точки зрения маркеров риска Однако эти события можно рассматривать лишь первый пул кандидатов для дальнейшего тестирования в более клинически значимых анализов, поскольку события сами по себе только идентифицировать желудка образцы опухоли, которые уже гистологически диагностируется.
<Р> из исследований, сравнивающих уровни метилирования в нормальной ткани, плазмы и сыворотки от GC и нераковых субъектов, 15, 4 и 7 (таблица 2) существенно различных событий метилирования гена, соответственно, были идентифицированы. Гены с обоими установленными ролями (например, p16
, CDH1
, DAPK
, RUNX3
, p15
) и менее -known роли (такие как BX161496
, SULF1
, RPRM
) в tumourigenesis были идентифицированы. Ряд мероприятий были распространены между исследованиями на нормальной ткани и крови, такие как метилирование в p16
, CDH1
, DAPK
. Эти события являются клинически перспективными, так как они демонстрируют дискриминационного возможности для оценки риска GC из образцов, которые могут быть получены в текущей рутинной практике, например, во время эндоскопического скрининга (тканей), или популяции или клиническое обследование (крови).
<Р> гипотеза, что ген глушителей метилирование может также определить тяжесть заболевания [27] также предложено многочисленные исследования метилирования генов ассоциаций с выживанием в GC. В этом обзоре также были выявлены 28 исследований, сообщавших об ассоциации выживания субъектов GC и метилирования в 40 генах. В подтверждение гипотезы, многочисленные существенные ассоциации между метилированием и плохой выживаемости регистрировались, главным образом в опухолевых супрессорных генов (таблица 3). Связи между метилирования и лучшей выживаемости были также зарегистрированы в течение четырех генов ( PTGS2
, MINT31
, MLH1
, MAL
), по-видимому, отражающие, что подавление онкогенными активности метилирования гена может также произойти. Тем не менее, значительное отсутствие самостоятельного изучения и репликации ассоциаций для большинства исследованных генов (таблица 3) выдвигает на первый план необходимость дальнейших исследований в этом аспекте метилирования в GC.
<Р> Данные из пяти исследований пациентов, получающих химиотерапию также предположил, что метилирование ДНК в CHFR
, DAPK
, TMS1
может быть полезным предикторы ответа на химиотерапию [36] - [40]. Тем не менее, от разработки этих анализов, то трудно определить, были ли из-за различий выживаемости до присущих прогностические различий или были функцией взаимодействия лечения, или обоих. В исследовании другой конструкции, Mitsuno и др.
Сообщили, что пациенты с р16 метилирования получили выгоду выживания от химиотерапии, в то время как те, без метилирования не [41] сделал. Этот результат позволяет предположить, что р16 метилирования может быть полезным маркером для прогнозирования реакции на химиотерапию, и предоставляет доказательства взаимодействия лечения. Однако это исследование касалось лишь 56 субъектов в ретроспективном анализе, и многое требуется дальнейшая работа, чтобы подтвердить эти выводы.
<Р> Результаты этого исследования подчеркивают многообещающий потенциал для метилирования ДНК в прогнозировании GC риска, прогнозирования и прогнозирования ответа на лечение. Тем не менее, многие вопросы, имеющие отношение к клинической реализации остаются нерешенными исследованиями. Методологически исследования недостаточно определить оптимальные подходы для анализа, из-за их большой изменчивостью в анализах ПЦР-праймеров и зондов, условий ПЦР, и пороговые значения для положительности используется. Большинство исследований (102/143, 71%), были основаны на специфической в ​​отношении метилирования ПЦР, для которых неколичественного характер анализа представляет трудности для контроля качества и стандартизации. С помощью метилирования динамического события, протоколы для отбора проб также нуждается в разъяснении, как в отношении региона или отбора образцов, и времени отбора проб. Расстояние от нормальной ткани опухоли [46], и время выборки [21], [22] все были задокументированы, чтобы существенно повлиять на уровни метилирования.
<Р> Большая изменчивость генов и генных групп исследовали между исследованиями , в сочетании с отсутствием проверки в независимых серий и характеристик рабочих характеристик теста, также делает его трудно определить клинически значимый тест. Изменение допроса часто функционально различных сайтов CpG [47] - [49] между исследованиями одного и того же гена дает дополнительные осложнения. Кроме того, все метилирования гена события рассмотрены в ходе многочисленных исследований и значимым, связанные с GC (включая p16
, DAPK
, CHFR
, MLH1
, RUNX3
) участвуют в качестве маркеров риска многих других типов рака [26], [27], [50], что поднимает вопрос о толковании их обнаружения у бессимптомных лиц.
<р> из дальнейшего рассмотрения являются со-переменными анализа, которые будут проанализированы с метилирования. Метилирование было связано со многими демографических, клинических и молекулярных особенностей, включая возраст, пол, курение, кишечной метаплазии, принимающих генетике, и H. пилори
и Эпштейна-Барра статус вируса [1], [24]. Помимо прямых ассоциаций, многие исследования также сообщили о модификации взаимодействия между многими из этих особенностей и метилирования на GC риска [51]. Сами метилирования события также могут быть связаны между собой и взаимодействуют друг с другом [50], представляя собой вызов, чтобы определить оптимальную группу маркеров метилирования, а также. CpG острова methylator фенотип (CIMP), состоящий из различных подтипов GC с координированных моделей метилирования, было описано [52] - [55], хотя доказательства CIMP в GC не так убедительно, как для колоректального рака [56 ], [57].
<р> В заключение отметим, что результаты этого исследования резюмировать перспективную ценность для метилирование ДНК к прогнозированию риска, прогнозирования и прогнозирования ответа на химиотерапию ГХ. Тем не менее, существенные методологические и проверки вопросы остаются нерешенными, чтобы предоставить данные, которые позволят эту информацию следует рассматривать в клинике. Это включает в себя анализ ряда крупнейших независимых образцов, применение стандартизированных методов, корректировки для сопутствующих случайных величин в условиях многофакторного анализа, более определения результатов конечных точек и корректировки для эффекта вмешательства лечения. Реализация потенциала метилирования ДНК GC клинического управления ожидает их разрешения.

Поддержка информации Рисунок S1
.
лесного участка метилированных исследований сравнения MLH1
метилирование между опухолью и нормальной ткани от субъектов GC в соответствии с использованием специфической в ​​отношении метилирования ПЦР и количественной специфической в ​​отношении метилирования ПЦР.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0036275.s001
(TIF) Рисунок S2
.
Воронка график всех 13 исследований MLH1
метилирование в опухоли и нормальной ткани желудка от субъектов GC для оценки систематической ошибки. Вертикальная линия указывает суммарная оценка общего OR и покатые линии представляют 95% доверительный интервал
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0036275.s002
(TIF)
Таблица S1.
Список метилированных генов и их компонентов исследования для сравнения различий между опухолью и нормальной ткани желудка от желудочного рака предметов. нечетные коэффициенты мета-анализ (OR) и 95% доверительный интервал были вычислены для всех метилированных проанализированных генов. Красный и смелые шрифты были использованы для обозначения значимых различий между группами. BS-SSCP: бисульфит одноцепочечной конформационного полиморфизма; Bseq: бисульфит секвенирование; COBRA: комбинированный бисульфит анализ ограничений; DPHLC: Денатурирующий высокоэффективной жидкостной хроматографии; FFPE: формалин фиксированной парафином; HRM: высокая температура плавления разрешение; MSP: метилирование специфических полимеразной цепной реакции; ПЦР: полимеразная цепная реакция; QMSP:. Количественный метилирование специфических полимеразная цепная реакция
DOI: 10.1371 /journal.pone.0036275.s003
(XLS)
Таблица S2.
Список метилированных генов и их компонентов исследования для сравнения различий в нормальной ткани, плазмы и сыворотки между раком желудка и субъектов нераковых. нечетные коэффициенты мета-анализ (OR) и 95% доверительный интервал были вычислены для всех метилированных проанализированных генов. Красный и смелые шрифты были использованы для обозначения значимых различий между группами. COBRA: комбинированный бисульфит анализ ограничений; MSP: метилирование специфических полимеразной цепной реакции; QMSP:. Количественный метилирование специфических полимеразная цепная реакция
DOI: 10.1371 /journal.pone.0036275.s004
(XLS)

Выражение признательности
<р> Мы благодарим Барри Iacopetta и Chee- Сенг ку за их вклад в составление рукописи.

• PLoS ONE: Идентификация HSA-MIR-335 в качестве прогностического подписи в рака желудка
• PLoS ONE: пониженные уровни активного SMAD2 коррелируют с плохим прогнозом рака желудка