PLoS ONE: Отношения между Р53 статуса и ответ на химиотерапию у пациентов с раком желудка: Мета-Analysis

Абстрактный

Фон

Предыдущие исследования дали противоречивые результаты относительно взаимосвязи между статусом р53 и ответ на химиотерапии у больных раком желудка. Поэтому мы провели мета-анализ, чтобы разъяснить взаимосвязь между статусом P53 и ответом на химиотерапию.

Методы /Результаты
<р> Тринадцать ранее опубликованные исследования, имеющие право, в том числе 564 случаев, были определены и включены в эту мета-анализ. р53 положительный статус (высокий уровень экспрессии белка р53 и /или мутантный ген р53) был связан с улучшением реакции в больных раком желудка, получавших химиотерапию (хороший ответ: риск соотношение [ОР] = 0,704; 95% доверительный интервал [ДИ] = 0,550 -0,903; р = 0,006). При дальнейшем анализе стратифицированных, ассоциация с хорошим ответом остался в Восточной Азии населения (ОР = 0,657; 95% CI = 0.488-0.884; P = 0,005), в то время как в европейской подгруппе пациентов с p53 положительным статусом, как правило, имеют хороший ответ на химиотерапии, хотя это не достигало уровня статистической значимости (ОР = 0,828, 95% CI = 0.525-1.305; P = 0,417). В пяти исследованиях используются неоадъювантной химиотерапии (НЗТ) и один используется неоадъювантной химиолучевой (NCRT), мы также проанализировали эти данные, и обнаружили, что p53 положительный статус был связан с хорошим ответом у больных раком желудка, получавших химиотерапию на основе неоадъювантной лечения (RR = 0,675, 95% CI = 0.463-0.985;. P = 0,042)

заключение
<р> Этот мета-анализ показал, что p53 статус может быть полезным прогностическим биомаркером для ответа на химиотерапию при раке желудка. Дальнейшие перспективные исследования с более крупными размерами выборки и лучшей конструкции исследования необходимы, чтобы подтвердить наши выводы
<р> Образец цитирования:. Сюй ГИ, Сюй WL, Ван LQ, Chen MB, Shen HL (2014) Взаимосвязь между Р53 статуса и ответ на Химиотерапия у больных с раком желудка: Мета-анализ. PLoS ONE 9 (4): e95371. DOI: 10.1371 /journal.pone.0095371
<р> Редактор: Клаус Ремер, Университет Саара Medical School, Германия
<р> Поступило: 8 января 2014 года; Принято: 25 марта 2014 года; Опубликовано: 16 апреля 2014
<р> Copyright: © 2014 Xu и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа Работа выполнена при поддержке Национального научного фонда природного (№ 81101677,81070423). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> Предполагается, что рак желудка является четвертым наиболее распространенным видом рака в мире [1]. В 2013 году, по оценкам 21600 новых случаев будет иметь место и 10,990 случаи будут в конечном итоге умирают от своей болезни в Соединенных Штатах [2]. Несмотря на успехи в хирургическом лечении и химиотерапии, прогноз остается на низком уровне, в частности, как большинство опухолей диагностируется поздно и в местно-распространенным или более поздних стадиях. В настоящее время, благодаря способности к усадке раковых поражений, чтобы увеличить скорость R0 резекция, неоадъювантной химиотерапии рекомендуется в качестве стандартной терапии для управления местно-распространенного рака желудка [3]. Химиотерапия может также улучшить исход неоперабельным раком желудка. Тем не менее, некоторые исследования показывают, что только те пациенты, которые отвечают на неоадъювантной химиотерапии с переносимой токсичностью потенциально извлечь выгоду из этого подхода, в то время как доля пациентов, не реагируют на неоадъювантной химиотерапии, или даже прогрессировать во время терапии [4] - [6]. Поэтому прогностические маркеры для выявления тех пациентов, которые выиграют от неоадъювантной химиотерапии активно искал.
<Р> На сегодняшний день, p53, наиболее изученный ген, может быть основным кандидатом биомаркеры для прогнозирования реакции рака желудка к химиотерапии [7]. Ген, кодирующий p53, локализован на хромосоме 17p и состоит из 11 экзонов и 10 интронов. Это имеет важные клеточные функции, в том числе и в регуляции клеточного цикла, апоптоз и репарации ДНК [8], [9]. р53 является ген наиболее часто мутированным в раковых заболеваний человека, с изменениями, происходящих в по меньшей мере 50% от злокачественных опухолей человека, играют решающую роль в их развитии [10]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что p53 статус связан с ответом опухоли на генотоксических агентов [11] - [13]. Тем не менее, данные, касающиеся использования статуса p53 в качестве биологического маркера для прогнозирования реакции рака желудка к химиотерапии не являются окончательными [14] - [19]. Некоторые исследования показали, что у пациентов с мутациями р53 или сверхэкспрессии имели более высокие показатели ответа на химиотерапию, чем те, с нормальным статусом р53; Тем не менее, другие отчеты рисовал разные выводы. Таким образом, мы провели мета-анализ, чтобы определить значение статуса p53 в прогнозировании ответа на химиотерапии при раке желудка.

Материалы и методы

Публикация Поиск
<р> Исследования были идентифицированы компьютеризированной поиски PubMed, Embase и Web Of Science баз данных (до 8 июн 2013), используя следующие условия поиска: 'TP53', 'p53', 'p53 белка', 'p53 мутации', '17p13 гена ',' химиотерапии ',' химиолучевого ', и' рак желудка ". Все потенциально подходящие исследования были получены и их ссылки были тщательно исследованы для выявления других подходящих исследований. Когда были выявлены многочисленные исследования одного и того же популяции пациентов, был включен опубликованный отчет с наибольшим размером выборки.

Критерии включения и исключения
<р> Исследования, выбранные в этом мета-анализе выполняются все следующие критерии: (а) исследования, оценивающие p53 статус для прогнозирования реакции на химиотерапию или химиорадиотерапии при раке желудка; (б) исследования, включающие клиническое или патологическое терапевтический ответ; (С) ретроспективно или перспективно исследование когорты; (D) исследований, включая адекватные данные, чтобы позволить провести оценку соотношения риск (ОР) с 95% доверительными интервалами (95% ДИ); и (е) исследования на английском или китайском языках. Отзывы, письма в редакцию, а также статьи, опубликованные в книгах были исключены

Извлечение данных и определения
<р> Используя критерии включения перечисленных выше, следующая информация была извлечена из каждого исследования:. Первого автора фамилия, год публикации, страна происхождения, количество пациентов анализировали, лечение, методы обнаружения, р53 положительный (избыточная экспрессия или мутация) скорость, тип терапевтического ответа, критерии реагирования, а также основные итоги. Эта информация была введена в таблицах, показывающих клиническую или патологический ответ на химиотерапию в отношении статуса р53. Данные были тщательно извлечены из всех подходящих публикаций двумя исследователями. Любые разногласия между исследователями была решена путем обсуждения до тех пор, пока не будет достигнуто консенсуса. Если им не удалось достичь соглашения, третий следователь консультации с целью устранения расхождений.
<Р> Как сообщалось ранее [20], определения и стандартизации для 'p53' и 'ответ на терапию », используемой в нашем исследовании, а затем те, в исследовании Pakos и соавт. [21]. Для согласованности, мы использовали "статус p53" для обозначения обоих генов и белков маркеров. р53 положительный статус указывает на пациентов с высоким уровнем экспрессии белка р53 и /или мутации в гене p53. Хороший ответ был определен как полный ответ (CR) и частичный ответ (PR), или класса 1b + 2 + 3. Бедный ответ был определен как стабильное заболевание (SD) и болезни прогресса (PD), или класса 0+ 1a в соответствии с руководящими принципами для клинических и патологических исследований рака желудка со стороны JRSGC (японского научно-исследовательского общества карциноме желудка), ВОЗ (Всемирная Организация здравоохранения), или RECIST (Оценка ответа критерии при солидных опухолях) критерии [22] - [25]. Классификация ответ подробно в таблице 1.

Статистический анализ
<р> Программное обеспечение STATA версия 12 (StataCorp, College Station, TX) был использован для выполнения анализа данных. Мы оценивали количественно и статистическую гетерогенность для каждого пула оценки с использованием статистики I ^{2, и р > 0,10 была определена как никакой неоднородности. Объединенную RR была рассчитана с использованием модели с фиксированными эффектами (метод Mantel-Хензела) или модели случайных эффектов (метод DerSimonian и Laird), по результатам гетерогенности. Объединенную анализ проводился с использованием модели Mantel-Haenszel и отчетности как РР с 95% доверительным. Значение объединенном РР определяли с помощью теста г и P &ЛТ; 0,05 рассматривалось как статистически значимое. χ 2 и г представлены тестовые статистику I 2 статистика для гетерогенности и испытаний г для значения объединенном RR соответственно. Воронка Сюжет Begg и испытания Egger были использованы для оценки потенциальной систематической ошибки. Мы также провели анализ чувствительности, опуская каждого исследования или конкретные исследования для выявления потенциальных выбросов.}

Результаты

критериям исследований
<р> Использование различных комбинаций ключевых терминов, в общей сложности 240 статей были получены путем поиска в PubMed, Embase и Web Of Science баз данных. Как показано на схеме поиска потока (рисунок 1), 13 исследований были окончательно включены в этот мета-анализ [15] - [19], [26] - [33]. Характеристики приемлемых исследований приведены в таблице 2. Пять используемым НКТ, один используется NCRT, и семь КТ Б (таблица 2). Размеры выборки в приемлемых исследованиях варьировались от 23-131 пациентов (медиана = 36, среднее значение = 43, стандартное отклонение [SD] = 28). В целом, имеющие право исследования включали 564 пациентов. Пять исследований были проведены в европейских популяциях (167 пациентов) [15], [16], [27], [28], [31], в то время как восемь были в Восточной Азии населения (397 больных) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33].

Связь между p53 статуса и ответ на химиотерапию в рака желудка
<р> Среди исследований у больных раком желудка которые получали химиотерапию, 13 (с участием 564 пациентов) предоставили данные для расчета общей ИЛИ (OR = общее клиническое ИЛИ + патологическое ИЛИ). р53 положительный статус был в значительной степени связано с улучшением общей или среди пациентов, получавших химиотерапию (ОР = 0,704; 95% CI = 0.550-0.903; P = 0,006, рис 2). Что касается исследований, сообщающих как клинические и патологические реакции, использовали последние данные, но данные клинического ответа также исследовали с аналогичными результатами (данные не показаны). экспрессии p53 белка измеряли с помощью иммуногистохимии (IHC) напрямую не соответствуют p53 мутации, выявленной с помощью секвенирования генов [15], [16]. Поскольку все исследования, включенные в мета-анализ используемых IHC на основе обнаружения белка, и только два использовали как IHC и молекулярно-генетического анализа, мы приняли данные, полученные с использованием IHC, а также провели статистический анализ для молекулярно-генетических данных с аналогичными результатами (ОР = 0,720; 95% ДИ = 0.565-0.916;. P = 0,008)

Подгруппа анализ
<р> Восточной Азии и европейские подгруппы также были проанализированы отдельно (таблица 3). р53 положительный статус был связан с улучшением реакции у больных раком желудка, получавших химиотерапию в Восточной Азии подгруппы (ОР = 0,657, 95% CI = 0.488-0.884; P = 0,005; рисунок 3). В европейской подгруппы, однако, у пациентов с p53 положительным статусом, как правило, имеют высокие показатели ответа на химиотерапию, но результаты не достигли статистической значимости (ОР = 0,828, 95% CI = 0.525-1.305; P = 0,417).
<р> Как пять исследований использовали НЗТ и той, которая используется NCRT, мы также проанализировали эти данные, и обнаружили, что p53 положительный статус был связан с улучшением реакции в больных раком желудка, получавших химиотерапию на основе неоадъювантной лечения (ОР = 0,675, 95% ДИ = 0.463-0.985, P = 0,042; рис. 4)

Публикация уклон и анализ чувствительности
<р> воронка сюжет Begg и испытания Egger были использованы для оценки систематической ошибки литературы включены в данное исследование , Форма воронки участка не показало никаких очевидных доказательств асимметрии (Рисунок 5), а также для проверки Эггера свидетельствовали об отсутствии систематической ошибки (P > 0,05). Кроме того, анализ чувствительности был проведен для оценки влияния отдельных исследований на суммарный эффект. Ни один человек не исследования доминировали этот мета-анализ, и удаление любого одного исследования не оказали существенного влияния на общие результаты (данные не показаны).

Обсуждение
<р> p53 статус играет ключевую роль в ответ на многих противоопухолевых препаратов. Тем не менее, не было зарегистрировано ни одного последовательный вывод о влиянии мутаций р53 на чувствительность или устойчивость рака желудка к противоопухолевым препаратам. На сегодняшний день большинство имеющихся клинических отчетов включают малые размеры выборки, и поэтому не могли определить значение статуса р53 для прогнозирования реакции на химиотерапию. Таким образом, мы провели мета-анализ 13 исследований, систематически оценить связь между статусом P53 и ответом на химиотерапию в большой популяции с раком желудка.
<Р> Наши результаты показывают, что p53 положительный статус может предсказать реакцию к химиотерапии в пациентов с раком желудка. р53 положительный статус был связан с улучшением общей OR. Расслоение по этническому показали, что р53 положительный статус был в значительной степени связано с повышенным или в Восточной Азии населения. Кроме того, по отношению к неоадъювантной химиотерапии, наши результаты показали, что р53 положительный статус был связан с хорошей реакцией.
<Р> Хотя мы сделали все возможное, чтобы выполнить комплексный анализ, некоторые ограничения остаются в данном исследовании. Во-первых, мета-анализ, возможно, под влиянием систематической ошибки, поскольку мы ограничили поиск литературы для исследований, выполненных на английском или китайском, и мы не исследовали материалы конференций или абстрактные книги. Хотя мы попытались определить все необходимые данные, некоторые недостающие данные неизбежны. Тем не менее, с помощью статистических методов, никакой предвзятости публикации обнаружено не было, что свидетельствует о том, что объединенные результаты могут быть объективными. Во-вторых, в этом мета-анализе мы использовали данные, полученные из IHC на основе выявления р53, которая была выполнена во всех включенных исследованиях. Тем не менее, заявленные частоты положительного окрашивания p53 были переменными, которые могут отразить использование различных антител, окрашивая стандартов, критериев положительности, и включение по-разному выбранных групп рака желудка групп пациентов. В-третьих, критерий оценки ответа на лечение среди исследований была весьма изменчивы. Поэтому стандартизация имеет большое значение для получения точной оценки клинической значимости статуса р53. Несмотря на наши значительные усилия, чтобы стандартизировать определения, некоторая изменчивость среди исследований было неизбежным. Кроме того, многие другие факторы, которые могут повлиять на чувствительность опухоли к лечению, такие как размер опухоли, гистологического подтипа, возраста пациента, режима химиотерапии, дозы химиотерапии или лучевой терапии, а также курсы лечения, не могли быть получены достаточно подробно для включения в статистический анализов. В-четвертых, так как наш анализ был наблюдательное в природе, мы не можем исключить вмешивающимся в качестве потенциального объяснения наблюдаемых результатов.
<Р> Несмотря на эти ограничения, этот мета-анализ имеет ряд преимуществ. Это первый мета-анализ, чтобы оценить полезность статуса p53 для прогнозирования реакции больных раком желудка к химиотерапии. Кроме того, как упоминалось выше, не было обнаружено систематической ошибки. Результаты показали, что p53 статус может быть полезным прогностическим биомаркером для оценки ответа на химиотерапии у больных раком желудка, особенно в Восточной Азии населения. Тем не менее, будущие перспективные исследования с более крупными размерами выборки, лучше конструкции исследования, а также точные методы обнаружения необходимы, чтобы подтвердить наши выводы.

Поддержка Информация
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0095371.s001
(PDF)

• PLoS ONE: прогностическое значение коэффициента лимфатического узла в III стадии рака желудка пациентов, перенесш…
• PLoS ONE: микроРНК-338 угнетает рост, инвазию и метастазирование рака желудка с помощью таргетирования NRP1 Expression