Plos ONE: Razmerje med P53 statusu in odziva na kemoterapijo pri bolnikih z želodčnim rakom: Meta Analysis

Povzetek

Ozadje

Prejšnje študije so dale nasprotujoče si rezultate glede razmerja med stanjem p53 in odziv na kemoterapijo pri bolnikih z rakom želodca. Zato smo izvedli meta-analize, da razložijo razmerje med stanjem p53 in odziva na kemoterapijo.

Metode /Ugotovitve

Trinajst predhodno objavljene upravičeni študije, vključno s 564 primerih so bile ugotovljene in so vključeni v to meta-analiza. p53 pozitiven status (visoka izražanje proteina p53 in /ali mutant p53 gena) je bila povezana z boljšo odzivnost pri bolnikih želodca z rakom, ki so prejemali kemoterapijo (dober odziv: tveganje razmerje [RR] = 0.704; 95% interval zaupanja [IZ] = 0,550 -0,903; P = 0,006). V nadaljnji stratificiran analiz, združevanja z dobrim odzivom ostal v East Asian prebivalstva (RR = 0,657; 95% CI = 0,488-0,884; P = 0,005), medtem ko je v Evropski podskupini bolnikov z p53 pozitivnega statusa, so imela dober odziv na kemoterapijo, čeprav to ni dosegla statistične značilnosti (RR = 0,828; 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417). Kot petih študij, ki se uporabljajo novi dopolnilni kemoterapiji (NCT) in enega, ki se uporablja neoadjuvantno kemoradioterapija (NCRT), smo analizirali tudi te podatke, in ugotovili, da p53 pozitivno stanje je bilo povezano z dobrim odzivom pri bolnikih z rakom želodca, ki so prejemali kemoterapijo na podlagi novi dopolnilni zdravljenje (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985;. P = 0,042)

Zaključek

Ta meta-analiza je pokazala, da je stanje p53 lahko koristno napovedni biološki marker za odziv na kemoterapijo raka želodca. Nadaljnje prihodnje študije z večjimi velikostmi vzorcev in boljših študijskih modelov morajo potrditi naše ugotovitve

Navedba. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) Razmerje med P53 statusu in odzivu na kemoterapija pri bolnikih z želodčnim rakom: meta-analiza. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10,1371 /journal.pone.0095371

Urednik: Klaus Roemer, Univerza Saarland Medical School, Nemčija

Prejeto: 8. januar 2014; Sprejeto: 25. marec 2014; Objavljeno: 16. april 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je podprl Nacionalni Natural Science Foundation (št 81101677,81070423). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

ocenjuje se, da je rak želodca četrti najpogostejši rak na svetu [1]. V letu 2013 se bo po ocenah 21.600 novih primerov pride in 10,990 primerih bo sčasoma umre zaradi svoje bolezni v Združenih državah Amerike [2]. Kljub napredku v kirurško zdravljenje in kemoterapijo, prognoza je še vedno slaba, zlasti ker je večina tumorjev diagnosticirali pozno in pri lokalno napredovali ali poznejših fazah. Trenutno, zaradi sposobnosti, da krčenje rakave lezije povečati kurativna R0 stopnjo resekcija, je novi dopolnilni kemoterapiji priporoča kot standardno zdravljenje za upravljanje lokalno napredovalega raka želodca [3]. Kemoterapija lahko tudi izboljša izid neresektabilno raka želodca. Vendar pa so nekatere študije kažejo, da se bodo le tisti bolniki, ki se odzivajo na neoadjuvantno kemoterapijo z dopustno toksičnosti lahko koristi od tega pristopa, medtem ko je delež bolnikov ne odzove na neoadjuvantno kemoterapijo, ali celo napredovanje med zdravljenjem [4] - [6]. Zato napovedne označevalcev za identifikacijo tistih bolnikov, ki bi imeli koristi od neoadjuvantno kemoterapijo se aktivno iskati.

Do sedaj, p53, najbolj raziskana gen, lahko primarni biomarker kandidatke za napovedovanje odziva raka želodca za kemoterapijo [7]. gen p53 se nahaja na kromosomu 17P in je sestavljena iz 11 eksonov in 10 intronov. To ima pomembne celične funkcije, tudi pri regulaciji celičnega cikla, apoptoze in popravilo DNA [8], [9]. p53 je gen najbolj pogosto mutirani pri raku ljudi, s spremembe pojavljajo se pri vsaj 50% ljudi malignih bolezni, ki igrajo ključne vloge v razvoju [10]. Eksperimentalni podatki kažejo, da se stanje p53 povezana z odzivom tumorja na genotoksične snovi [11] - [13]. Vendar pa podatki o uporabi statusa p53 kot biološki marker za napovedovanje odziva raka želodca na kemoterapijo so sumljiva [14] - [19]. Nekateri ugotovili, da so imeli bolniki s P53 mutacij ali prekomerno višje stopnje odziva na kemoterapijo, kot pri tistih z normalno stanje p53 študije; Vendar, druga poročila narisal različne zaključke. Zato smo opravili meta-analize za določitev vrednosti statusa p53 pri napovedovanju odziva na kemoterapijo pri raku želodca.

Materiali in metode

Objava Iskanje

bile ugotovljene študije z računalniškim iskanju PubMed, Embase in Web of Science podatkovnih baz (do Jun 8, 2013) z uporabo naslednjih iskalnih izrazov: "TP53", "p53", "p53 beljakovine", "p53 mutacija", "17p13 genov '' kemoterapija '' kemoradioterapija "in" rak želodca '. Vse potencialno upravičene študijah so najdena in njihove reference so bile skrbno raziskane, da prepoznajo drugih upravičenih študij. Ko smo identificirali več študij o isti populaciji bolnikov, je bila vključena objavljeni poročilo z največjo velikost vzorca.

vključevanja in izključevanja Merila

Študije, izbrane v tem meta-analize po izpolnjeni vsi od merila: (a) študije ocenjevanje stanja p53 za napovedovanje odziva na kemoterapijo ali kemoradioterapija pri raku želodca; (b) študije, ki vključujejo klinično ali patološko terapevtski odziv; (C) za nazaj ali bodoči študija kohorte; (D) študije, vključno ustrezne podatke, da se omogoči oceno razmerja tveganja (RR) s 95% intervali zaupanja (95%); in (e) študije v angleščini in kitajščini. Mnenja, črke urednik in članki, objavljeni v knjigah so bili izključeni

Podatki Pridobivanje in opredelitev pojmov

Uporaba merila vključevanja zgoraj navedene naslednje informacije je bila vzeta iz vsake študije:. Prva avtorja priimek, objava leto, država izvora, število bolnikov, analizo, obdelavo, metode za ugotavljanje, p53 pozitiven (prekomerno ali mutacija) stopnjo, vrsto terapevtskega odziva, merila odziva, in glavni rezultati. Ta informacija je bila vpisana v tabelah, ki prikazujejo klinično ali patološko odziv na kemoterapijo, v zvezi s statusom p53. Podatki so bili skrbno pridobljeni iz vseh ustreznih publikacij z dvema preiskovalci. Vsako nesoglasje med raziskovalci je rešil razpravo dokler ni doseženo soglasje. Če jim ni uspelo doseči dogovora, se je posvetovala tretji raziskovalec rešiti neskladja.

Kot smo že poročali [20], opredelitve in standardizacije za 'p53 "in" odziva na zdravljenje ", ki se uporablja v naši raziskavi sledil tistih študije Pakos et al. [21]. Zaradi doslednosti, smo uporabili "stanje p53", da se sklicuje na obeh genov in beljakovin označevalcev. p53 pozitivno stanje kaže bolnikov z visoko ekspresijo proteina p53 in /ali mutacij gena p53. Dober odziv je bil opredeljen kot popoln odziv (CR) in delni odziv (PR) ali razred 1b + 2 + 3. Slab odziv je bil opredeljen kot stabilna bolezen (SD) in bolezni napredku (PD) ali razred 0+ 1a v skladu s smernicami za kliničnih in patoloških študij na raka želodca s strani JRSGC (japonskega raziskovalnega združenja za želodca karcinomom), WHO (Svetovna Health Organization), ali kriterijih RECIST (Ocena Response merila v trdih tumorjih) merila [22] - [25]. Klasifikacija odgovor je prikazan v tabeli 1.

Statistična analiza

Programska oprema stata verzija 12 (StataCorp, College Station, TX), je bila uporabljena za izvedbo analize podatkov. Ocenili smo in količinsko statistično heterogenost za vsako zbirnega oceni z uporabo statistiko I ^{2 in p > 0,10 je bila opredeljena kot ne heterogenosti. Je zbrana RR je bila izračunana z modelom za določen učinki (pri čemer postopek Mantel-Haenszlov) ali model naključnih učinkov (v DerSimonian in Laird metoda), glede na rezultate heterogenosti. Skupna analiza je bila opravljena z uporabo modela Mantel-Haenszlov in poročajo kot RR z 95% KI. Pomen združenih RR smo določili s testom Z in P < 0,05 štelo statistično značilne. χ 2 in z zastopa statistiko preskusne I 2 statistika za heterogenosti in z test za pomen združenih RR oz. V Begg je lijak parcele in Egger je preizkus smo uporabili za oceno potencialnega objave pristranskosti. Prav tako smo izvedli analizo občutljivosti, s tem ko vsak študij ali posebne študije, da bi našli morebitne ubežnike.}

Rezultati

upravičenih študij

Uporaba različnih kombinacij ključnih izrazov, skupno 240 izdelki so bile poiskane z iskanjem literature v PubMed, Embase in Web of Science baz podatkov. Kot je prikazano v diagramu na iskanje pretoka (slika 1) je bila 13 študije končno vključen v to meta-analize [15] - [19], [26] - [33]. Značilnosti upravičenih študij so povzeti v preglednici 2. Pet rabljenih NCT, eden uporablja NCRT in sedem rabljene CT (tabela 2). Velikosti vzorcev v upravičenih študij v razponu od 23-131 bolnikov (mediana = 36, pomeni = 43, standardni odklon [SD] = 28). Na splošno so upravičeni študij vključenih 564 bolnikov. Pet študije so bile izvedene v evropskih populacij (167 bolnikov) [15], [16] [27] [28] [31], medtem ko je bilo osem v vzhodnoazijskih prebivalstva (397 bolnikov) [17] - [19], [26] [29] [30] [32] [33].

Razmerje med p53 statusu in odziva na kemoterapijo želodčnega raka

med študijah pri bolnikih z rakom želodca , ki so prejemali kemoterapijo, 13 (vključuje 564 bolnikov) je prispevala podatke za izračun celotne OR (skupaj ALI = klinični ALI + patološko OR). p53 pozitivno stanje je značilno povezana z izboljšanim skupaj ali pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo (RR = 0.704; 95% CI = 0,550-0,903; P = 0,006, slika 2). Glede na študije, ki poročajo tako kliničnih in patoloških odzivov, smo uporabili slednji podatki, podatki o kliničnega odziva je bila preučena tudi s podobnimi rezultati (podatki niso prikazani). Izraz protein p53 merjena s imunohistokemični (IHC) neposredno ne ustreza p53 mutacij, ki jih zaporedja genov [15] odkrite, [16]. Kot vse študije, vključene v to meta-analitska IHC temelji odkrivanje beljakovin, in le dva zaposlena tako IHC in molekularno genetsko analizo smo sprejeli zbrane podatke uporabi IHC in tudi izvedli statistično analizo za molekularno genetskih podatkov s podobnimi rezultati (RR = 0,720; 95% CI = 0,565-0,916;. P = 0,008)

Podskupina Analiza

East azijske in evropske podskupine so bili analizirani tudi ločeno (tabela 3). p53 pozitivno stanje je bilo povezano z boljšo odzivnost pri bolnikih z rakom na želodcu, ki so prejemali kemoterapijo v vzhodnoazijski podskupini (RR = 0,657; 95% CI = 0,488-0,884; P = 0,005; slika 3). V evropskem podskupini pa so bolniki z p53 pozitivnega statusa večinoma imajo visoko stopnjo odziva na kemoterapijo, vendar rezultati niso dosegli statistične značilnosti (RR = 0,828; 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417).

v petih študij, ki se uporabljajo NCT in jo uporabljajo NCRT, smo analizirali tudi te podatke, in ugotovili, da p53 pozitivno stanje je povezano z boljšo odzivnost pri bolnikih želodca z rakom, ki so prejemali kemoterapijo na podlagi novi dopolnilni zdravljenje (RR = 0,675; 95% CI = 0,463-0,985, P = 0,042;. Slika 4)

Objava Bias in Analiza občutljivosti

so bili zaposleni The Begg je lijak parcele in Egger je test za oceno pristranskosti objave literature v tej raziskavi . Oblika lijaka parcele ni pokazala očitnih dokazov o asimetrijo (slika 5), ​​in Egger je test pokaže odsotnost objave pristranskosti (P ​​> 0,05). Poleg tega je bila izvedena analiza občutljivosti za oceno vpliva posameznih študij o skupni učinek. Noben posameznik študija prevladuje ta meta-analizo in odstranitev ene same študije ni pomembno vplivala na skupnih rezultatov (podatki niso prikazani).

Pogovor

Stanje p53 igra ključno vlogo pri odziv na mnogih raku drog. Vendar pa je bila ne poroča v skladu ugotovitev glede vpliva P53 mutacij na občutljivost ali odpornost na želodcu raka na proti raku drog. Do danes je večina razpoložljivih poročil o kliničnih vključuje majhne velikosti vzorca in torej niso mogli določiti vrednost statusa p53 za napovedovanje odziva na kemoterapijo. Tako smo opravili meta-analiza 13 študij za sistematično oceniti povezavo med statusom p53 in odziva na kemoterapijo v veliki populaciji z rakom želodca.

Naši rezultati kažejo, da je p53 pozitivno stanje lahko napovedati odziv na kemoterapijo v bolniki z rakom želodca. p53 pozitivno stanje je bilo povezano z izboljšano celotne regije. Stratifikacija po narodnosti je pokazala, da je p53 pozitivno stanje bistveno povezana s povečano ali v vzhodnoazijskih populacije. Poleg tega je v zvezi z neoadjuvantno kemoterapijo, naši rezultati so pokazali, da je p53 pozitivno stanje povezano z dobrim odzivom.

Čeprav smo naredili vse, da izvede celovito analizo, nekatere omejitve ostajajo v tej študiji. Prvič, lahko meta-analize so vplivale objave pristranskosti, saj smo omejeni pri iskanju literature za študij, opravljenih v angleščini ali kitajščini in nismo raziskovanje konferenčne postopka ali abstraktnih knjig. Čeprav smo poskušali opredeliti vse pomembne podatke, nekateri manjkajoči podatki so neizogibne. Vendar pa z uporabo statističnih metod, je bila odkrita nobena objava pristranskosti, kar kaže, da so združene rezultati verjetno, da bo nepristranski. Drugič, v tem meta-analizo smo uporabili podatke, pridobljene iz odkrivanja temelji IHC p53, ki je bil izveden v vseh vključenih študij. Vendar pa so poročali frekvence pozitivno p53 barvanjem spremenljivka, ki je lahko posledica uporabe različnih protiteles, obarvanje standardi, merila za pozitivnost in vključitev različno izbranih skupin raka želodca skupine bolnikov. Tretjič, je merilo vrednotenje odziva na zdravljenje med študijami zelo spremenljivi. Standardizacija je torej zelo pomembno za pridobivanje natančno oceno kliničnega pomena statusa p53. Kljub našim velikim prizadevanjem za standardizacijo definicij, je bilo nekaj variabilnost med študijami neizogibna. Poleg tega je veliko drugih dejavnikov, ki lahko vplivajo na občutljivost tumorja na zdravljenje, kot so velikost tumorja, histološki podtip, starosti bolnika, kemoterapije, odmerek kemoterapije ali obsevanja, in postopkih zdravljenja, ne more dobiti dovolj podrobno za vključitev v statistične analiz. Četrtič, kot je naša analiza opazovanj v naravi, ne moremo izključiti zavajajočih kot potencialni razlago opazovanih rezultatov.

Kljub tem omejitvam, je ta metaanaliza več prednosti. To je prvi meta-analize za ovrednotenje uporabnost statusa p53 za napovedovanje odziva pacientov z rakom želodca na kemoterapijo. Prav tako, kot je navedeno zgoraj, je bila odkrita nobena objava pristranskosti. Rezultati so pokazali, da bi bilo stanje p53 uporaben napovedni biomarker za vrednotenje odziva na kemoterapijo pri bolnikih z rakom želodca, zlasti v vzhodnoazijskih populacije. Vendar pa so potrebne prihodnje prihodnje študije z večjimi velikostmi vzorcev, boljše študijskih modelov in natančnih metod za odkrivanje za potrditev naših ugotovitev.

Podpora Informacije
Kontrolni S1.
PRISMA Kontrolni
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095371.s001
(PDF)

• Plos ONE: prognostični Vrednost razmerja bezgavkah na stopnjo III Rak želodca bolnikih, ki so radikalne resekciji
• Plos ONE: MicroRNA-338 zavira rast, invazijo in metastaz želodčnega raka z usmerjanjem NRP1 izražanja