Конструкция Т-клеточной вакцины на основе структуры может предложить широкую защиту от вариантов SARS-CoV-2

Гаурав Гайха, Доктор медицины, DPhil, член Института Рагона MGH, Массачусетский технологический институт и Гарвард, изучает ВИЧ, один из самых быстро мутирующих вирусов, известных человечеству. Но способность ВИЧ мутировать не уникальна среди РНК-вирусов - у большинства вирусов развиваются мутации, или изменения в их генетическом коде, со временем. Если вирус вызывает заболевание, правильная мутация может позволить вирусу избежать иммунного ответа путем изменения вирусных частей, которые иммунная система использует для распознавания вируса как угрозы, штуки ученые называют эпитопами.

Чтобы бороться с высоким уровнем мутации ВИЧ, Гайха и Элизабет Россин, Доктор медицины, Кандидат наук, научный сотрудник отделения Retina в Массачусетском центре глаз и ушей, член Массачусетского генерала Бригама, разработал подход, известный как структурный сетевой анализ. С этим, они могут идентифицировать ограниченные вирусные фрагменты, или с ограничениями, от мутации. Изменения в мутационно ограниченных эпитопах редки, поскольку они могут привести к тому, что вирус потеряет способность инфицировать и размножаться, по существу, делая его неспособным к размножению.

Когда началась пандемия, Гайха сразу же признала возможность применить принципы сетевого анализа на основе структуры ВИЧ к SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19. Он и его команда рассудили, что вирус, скорее всего, мутирует, потенциально такими способами, которые позволили бы ему избежать как естественного, так и индуцированного вакцинами иммунитета. Используя этот подход, команда определила мутационно ограниченные эпитопы SARS-CoV-2, которые могут распознаваться иммунными клетками, известными как Т-клетки. Эти эпитопы затем можно было бы использовать в вакцине для тренировки Т-клеток, обеспечение защитного иммунитета. Недавно опубликовано в Клетка , В этой работе подчеркивается возможность создания Т-клеточной вакцины, которая могла бы обеспечить широкую защиту от новых и появляющихся вариантов SARS-CoV-2 и других коронавирусов, подобных SARS.

С самых ранних стадий пандемии COVID-19 команда знала, что необходимо подготовиться к возможным будущим мутациям. Другие лаборатории уже опубликовали белковые структуры (чертежи) примерно 40% вируса SARS-CoV-2, и исследования показали, что пациенты с устойчивым Т-клеточным ответом, в частности ответ CD8 + Т-лимфоцитов, с большей вероятностью переживут инфекцию COVID-19.

Команда Гайхи знала, что эти идеи можно объединить с их уникальным подходом:платформой сетевого анализа для выявления мутационно ограниченных эпитопов и анализом, который они только что разработали, отчет о котором в настоящее время находится в печати на Отчеты по ячейкам , для идентификации эпитопов, которые были успешно нацелены CD8 + Т-клетками у ВИЧ-инфицированных людей. Применяя эти достижения к вирусу SARS-CoV-2, они идентифицировали 311 высокосетевых эпитопов в SARS-CoV-2, которые, вероятно, как мутационно ограничены, так и распознаются CD8 + Т-клетками.

<цитата>

Эти сетевые вирусные эпитопы связаны со многими другими вирусными частями, что, вероятно, обеспечивает некоторую стабильность вируса. Следовательно, вирус вряд ли потерпит какие-либо структурные изменения в этих сильно связанных сетями областях, делая их устойчивыми к мутациям ".

Ануша Натан, студент-медик программы Гарвардского института медицинских наук и технологий и соавтор исследования.

Вы можете представить структуру вируса как дизайн дома, - объясняет Натан. Стабильность дома зависит от нескольких жизненно важных элементов, как опорные балки и фундамент, которые соединяются с остальной конструкцией дома и поддерживают ее. Таким образом, можно изменить форму или размер таких элементов, как двери и окна, не подвергая опасности сам дом. Изменения в элементах конструкции, как опорные балки, тем не мение, намного рискованнее. С биологической точки зрения, эти опорные балки будут мутационно ограничены - любые значительные изменения размера или формы могут поставить под угрозу структурную целостность дома и легко могут привести к его разрушению.

Сетевые эпитопы вируса функционируют как опорные лучи, подключение ко многим другим частям вируса. Мутации в таких эпитопах могут поставить под угрозу способность вируса инфицировать, копировать и в конечном итоге выжить. Эти сетевые эпитопы, следовательно, часто идентичны, или почти идентичный, среди различных вирусных вариантов и даже среди близкородственных вирусов одного семейства, что делает их идеальной мишенью для вакцины.

Команда изучила идентифицированный 311 эпитопов, чтобы найти, что оба присутствуют в больших количествах и, вероятно, распознаются подавляющим большинством иммунных систем человека. В итоге получилось 53 эпитопа, каждая из которых представляет собой потенциальную мишень для широко защищающей Т-клеточной вакцины. Поскольку пациенты, выздоровевшие от инфекции COVID-19, имеют ответ Т-лимфоцитов, команда смогла проверить свою работу, проверив, совпадают ли их эпитопы с эпитопами, которые вызвали Т-клеточный ответ у пациентов, выздоровевших от COVID-19. У половины выздоровевших пациентов с COVID-19 были выявлены Т-клеточные ответы на сетевые эпитопы, выявленные исследовательской группой. Это подтвердило, что идентифицированные эпитопы способны вызывать иммунную реакцию, что делает их перспективными кандидатами для использования в вакцинах.

"Т-клеточная вакцина, которая эффективно воздействует на эти сетевые эпитопы, "говорит Россин, который также является соавтором исследования, "потенциально сможет обеспечить длительную защиту от нескольких вариантов SARS-CoV-2, включая будущие варианты ".

К этому времени, это был февраль 2021 года, больше года в пандемии, и по всему миру появлялись новые варианты проблем. Если прогнозы команды относительно SARS-CoV-2 верны, эти варианты проблем не должны были иметь практически никаких мутаций в сильно связанных между собой эпитопах, которые они идентифицировали.

Команда получила последовательности из недавно распространенной версии B.1.1.7 Alpha, B.1.351 Бета, P1 Гамма, и B.1.617.2 Вызывающие озабоченность варианты Delta SARS-CoV-2. Они сравнили эти последовательности с исходным геномом SARS-CoV-2, перекрестная проверка генетических изменений по их сетевым эпитопам. Примечательно, что всех мутаций, которые они идентифицировали, было обнаружено, что только три мутации влияют на последовательности эпитопов с высокой степенью сетевого взаимодействия, и ни одно из изменений не повлияло на способность этих эпитопов взаимодействовать с иммунной системой.

"Изначально, это все было предсказанием, "говорит Гайха, исследователь отделения гастроэнтерологии MGH и старший автор исследования. "Но когда мы сравнили оценки нашей сети с последовательностями из вызывающих озабоченность вариантов и совокупности распространенных вариантов, это было похоже на то, что природа подтвердила наши предсказания ».

В тот же период времени Внедряются мРНК-вакцины, и изучается иммунный ответ на эти вакцины. Хотя вакцины вызывают сильный и эффективный ответ антител, Группа Гайхи определила, что у них был гораздо меньший Т-клеточный ответ на сильно сетевые эпитопы по сравнению с пациентами, которые вылечились от инфекций COVID-19.

Хотя современные вакцины обеспечивают надежную защиту от COVID-19, Гайха объясняет:неясно, будут ли они и дальше обеспечивать столь же сильную защиту, поскольку начинает циркулировать все больше и больше вариантов, вызывающих озабоченность. Эта учеба, тем не мение, показывает, что возможно разработать широко защитную Т-клеточную вакцину, которая сможет защитить от вызывающих озабоченность вариантов, например, вариант Дельта, и потенциально даже распространить защиту на будущие варианты SARS-CoV-2 и аналогичные коронавирусы, которые могут появиться.

• Исследователи выделяют легко адаптируемые методы улучшения результатов лечения пациентов с раком желудочно…
• Потеря гормона PTHrP может предотвратить метастазы,