Исследование выявило новые мутации, которые делают рак устойчивым к терапии, направленной на KRAS.

Ген под названием KRAS является одним из наиболее часто мутирующих генов при всех раковых заболеваниях человека, и таргетные препараты, которые ингибируют белок, экспрессируемый мутировавшим KRAS, показали многообещающие результаты в клинических испытаниях, с потенциальным одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, которое ожидается в конце этого года.

К несчастью, раковые клетки часто развивают дополнительные мутации, которые делают их устойчивыми к таким таргетным лекарствам, приводящий к рецидиву заболевания. Теперь исследователи, возглавляемые командой Массачусетской больницы общего профиля (MGH), определили первые механизмы устойчивости, которые могут возникнуть у этих препаратов, и определили стратегии их преодоления. Результаты опубликованы в Открытие рака.

Одна мутированная версия KRAS, которая обычно возникает в раковых клетках, называется KRAS (G12C), и он производит мутировавший белок KRAS, который позволяет клеткам расти и распространяться в организме.

<цитата>

Теперь, с разработкой ингибиторов KRAS (G12C), Пейзаж лечения злокачественных опухолей, мутантных по KRAS, быстро развивается. Ингибиторы KRAS (G12C) адагразиб и соторазиб недавно продемонстрировали многообещающую эффективность и безопасность при распространенных KRAS (G12C) -мутантных формах рака. . "

Джессика Дж. Лин, Доктор медицины, Со-ведущий автор исследования и лечащий врач, Центр рака грудной клетки и Центр таргетной терапии Термеер, Массачусетская больница общего профиля

Хотя для многих пациентов эти методы лечения могут спасти жизнь, ожидается устойчивость к лекарствам. Так было с женщиной, участвовавшей в ранних клинических испытаниях адаграсиба при раке легких. После первоначального уменьшения размера опухоли ее опухоль снова начала расти.

Анализ, проведенный Лин и ее коллегами, выявил различные новые опухолевые мутации в дополнение к KRAS (G12C). Интересно, многие из этих мутаций в конечном итоге реактивировали сигнальный путь, управляемый KRAS в клетках (так называемый путь RAS-MAPK), который участвует в росте и делении клеток. Кроме того, команда обнаружила новую мутацию KRAS (Y96D), который дополнительно изменяет структуру белка KRAS (G12C), так что он больше не блокируется адаграсибом, соторазиб или другие ингибиторы. Тем не мение, эксперименты показали, что один ингибитор KRAS (G12C), который по-другому связывается с активным состоянием KRAS, все еще может преодолеть этот мультимутантный белок KRAS.

«Наши результаты предполагают роль рационального дизайна различных ингибиторов KRAS для преодоления устойчивости к ингибиторам KRAS (G12C) у пациентов, - говорит Линь. - Кроме того, конвергенция различных мутаций в сторону реактивации RAS-MAPK предполагает, что большее влияние ингибиторы KRAS (G12C) могут оказывать в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как ингибиторы последующего пути RAS-MAPK. Все эти области требуют дальнейшего изучения ».

Линь подчеркивает, что это исследование представляет собой лишь верхушку айсберга. «Нам необходимо расширить наши результаты и лучше понять объем механизмов резистентности, которые возникают у пациентов, получающих ингибиторы KRAS (G12C) и другие мутант-специфические ингибиторы KRAS, - говорит она. - Постоянные усилия по всестороннему пониманию механизмов устойчивости к мутант-специфическим ингибиторам KRAS будут иметь решающее значение для разработки новых терапевтических подходов и улучшения ухода за пациентами с KRAS-мутантным раком ».

• Исследование предлагает направление локализованного лечения причины болезни Крона.
• В новых клинических рекомендациях AGA рекомендуется использовать IGB для пациентов с ожирением.