Ploche ONE: MDM2 SNP309 rs2279744 polymorfizmus a karcinóm žalúdka Riziko: Meta-Analysis

abstraktné

Pozadie

MDM2 je hlavné negatívne regulátor p53 a jedného nukleotidu polymorfizmus (SNP) v MDM2
promotorová oblasť SNP309 bolo preukázané, ktoré majú byť spojené so zvýšeným MDM2
prejavu a podstatne nižšom veku nástupu niekoľkých nádorov, vrátane rakoviny žalúdka. Niekoľko štúdií boli publikované vyhodnotiť súvislosť medzi SNP309 a žalúdočné riziko rakoviny. Avšak, výsledky sú ale stále rozporuplné, ale nie nezvratné.

Cieľ

Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť vzťah medzi MDM2
SNP309 polymorfizmus a žalúdočné rizík.

Metódy

Vykonali sme meta-analýzu vyšetrovať tento vzťah. Vzájomné pomery (ORS) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) boli použité pre posúdenie pevnosti združenia. Zhromaždené NR boli vykonávané za kodominantní model, dominantný model, a recesívne modelu, resp.

Výsledky

päť publikovaných case-control štúdií, vrátane 1,621 žalúdočných prípadov rakoviny a 2,639 kontrol boli identifikované. Zistili sme, že MDM2
SNP309 polymorfizmus bolo spojené s výrazne zvýšeným rizikom žalúdočné riziko rakoviny, kedy boli všetky štúdie zlúčené do meta-analýzu (GG proti TT, OR = 1,54, 95% CI = 1.04-2.29 a GG oproti GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30 - 1,72). Okrem toho, Egger teste nepreukázali žiadne dôkazy o publikačného skreslenie ( P
= 0,799 GG proti TT).

Záver

Naše výsledky naznačujú, že MDM2
SNP309 polymorfizmus môže byť rizikovým faktorom low-penetračný pre vývoj rakoviny žalúdka

Citácia :. Ma Y, Bian J, Cao H (2013) MDM2
SNP309 rs2279744 polymorfizmus a žalúdočné Cancer Risk: Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10,1371 /journal.pone.0056918

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japonsko

Prijaté: 14. novembra 2012; Prijaté: 15 január 2013; Publikované: 25. februára 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Autori nemajú prostriedky alebo podporu na správu

Konflikt záujmov: .. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je štvrtým najčastejšie diagnostikovaná rakovina a druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu na celom svete [1]. Ako iné komplexné ochorenie, rakovina žalúdka je komplexná vlastnosť spôsobená ako genetických a environmentálnych faktorov, [2]. Veľký počet epidemiologických štúdií potvrdili účinky nízka spotreba čerstvého ovocia a zeleniny, vysoká spotreba slané potravy, fajčenie, a Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infekcie na rozvoj rakoviny žalúdka [3]. Okrem vyššie uvedených exogénnych faktorov, genetické polymorfizmy v karcinogén detoxikačný, antioxidačnú ochranu, opravy DNA a bunkovej proliferácie procesov sú tiež dôležité v rozvoji rakoviny žalúdka [4], [5]. Nádorového supresor p53 je hlavný mediátor mnohých bunkových funkcií, vrátane bunkového cyklu, apoptózy, inhibíciu angiogenézy a bunkové starnutie [6]. Somatické mutácie, ktoré inaktivujú gén p53 bolo zistené, že najmenej v polovici všetkých ľudských pevných nádorov, zdôrazňuje kľúčovú úlohu proteínu p53 v karcinogenéze [7]. MDM2 je rozhodujúci negatívny regulátor p53 prostredníctvom niekoľkých mechanizmov. MDM2 sa priamo viaže na p53, čo vedie k inhibícii p53 transaktivační aktivity [8]. MDM2 pôsobí tiež ako ligázu ubikvitin proteínu p53 a kontroluje tým, že ho zacielenie pre degradáciu proteasomal [9]

A jedného nukleotidu polymorfizmus v MDM2
promótor, SNP309 T >. G (rs2279744), bol identifikovaný [10], a ukázalo sa, mať za následok zvýšené expresiu MDM2
RNA a bielkovín. Ďalej bolo preukázané, že zvýšená hladina MDM2
bol sprostredkovaný a závislý na transkripčný faktor SP1. Je zaujímavé, že amplifikácia sám MDM2
môže zvýšiť tumorigenezi [11], čo poukazuje na možnosť, že G alela SNP309 môže znamenať rakovinu predisponujúce alely v jeho vlastnej pravý.

V poslednej dobe sa rad štúdie preukázali úlohu MDM2
SNP309 polymorfizmus v žalúdočnej riziko vzniku rakoviny, ale výsledky sú nepresvedčivé, čiastočne kvôli možnému malý účinok na polymorfizmu rakovinou žalúdka a relatívne malej veľkosti v každom z publikovaných štúdií , Z tohto dôvodu sme vykonali meta-analýzu všetkých vhodných štúdií prípad kontroly odhadnúť celkové riziko rakoviny žalúdka o MDM2
SNP309 polymorfizmus, ako aj ku kvantifikácii heterogenity medzi priebehu štúdie a potenciálne zaujatosť.

materiály a metódy

Identifikácia a spôsobilosť relevantných štúdií

prehľadali sme elektronickú literatúru PubMed a EMBASE všetkých relevantných článkov (posledná aktualizácia hľadanie bolo 10.8.2012, pomocou vyhľadávania termíny " MDM
2," "polymorfizmus," a "rakovina žalúdka"). Pátranie bolo obmedzené na anglických novinách. Doplnkové štúdie boli identifikované pomocou ručného hľadaní odkazov na pôvodnú štúdie. Zo štúdií rovnakých alebo prekrývajúcich údajov zverejnených rovnakými vyšetrovatelia, sme vybrali tie najnovšie s najväčším počtom subjektov. Štúdia zahrnuté v našej meta-analýzy musí spĺňať nasledovné kritériá: (a) zhodnotenie MDM2
SNP309 polymorfizmus a žalúdka riziko rakoviny, (b) používajú case-control dizajn, a (c) majú k dispozícii genotyp frekvencie pre pacientov i populácií ovládanie.

dáta extrakcie

Dva vyšetrovatelia nezávisle extrahuje dáta a dosiahli konsenzus o všetkých položkách. Každej štúdie boli posudzované tieto údaje: meno autora, rok vydania, krajina štúdie, etnicity a počty genotypu prípadov a kontrol. Rôzne etnické zostupy boli kvalifikované ako európske a ázijské.

Štatistická analýza

Surové vzájomné pomery (ORS) s 95% intervalom spoľahlivosti (CI) boli použité na posúdenie sily asociácie medzi MDM2
SNP309 polymorfizmus a žalúdočné riziko rakoviny. Zhromaždené NR boli vykonávané za kodominantní modelu (GG proti TT, GT proti TT), dominantný modelu (GG /GT proti TT) a recesívne modelu (GG oproti GT /TT), resp. S ohľadom na možnosti heterogenity v jednotlivých štúdií, je štatistický test heterogenity bol vykonaný na základe štatistiky Q [12]. V prípade, že P Hotel &0,05 Q-testu, ktorý indikuje nedostatok heterogénnosť medzi štúdií, súhrn alebo odhad každej štúdii bola vypočítaná na základe modelu s fixnými efektmi (metóda Mantel-Haenszel). Inak, bol použitý model s náhodnými účinkami (ďalej len DerSimonian a Laird metóda). Citlivosť analýzy boli vykonané na posúdenie stálosti výsledkov, a to jediná štúdia v meta-analýze bol odstránený zakaždým odrážať vplyv jednotlivých sady dát zhromaždených OR. Nálevkovité pozemky a Egger lineárnej regresnej testy boli použité pre diagnózu potenciálneho publikačného skreslenia. Všetky analýzy boli vykonané pomocou softvéru Stata (verzia 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), za použitia obojstranný P
hodnoty

Výsledky

Charakteristika štúdia <. br>

Tam bolo 47 publikované práce súvisiace s hľadaných výrazov (obr. 1). Prostredníctvom kroku skríningu titul, 37 z týchto literatúr boli vylúčení (7 neboli na rakovinu žalúdka, dvaja boli recenzie a 28 neboli polymorfizmy). Súhrny od 10 papiere boli preskúmané a ďalšie tri štúdie boli vylúčené, odchádzajúci sedem štúdií pre úplné preskúmanie publikácie. Z nich dva články boli vylúčené (jeden bol preskúmanie, a jeden nebol case-control štúdie). Celkom päť oprávnených štúdií zahŕňajúcich 1,621 prípadov a 2,639 ovládacie prvky boli zahrnuté do združených analýz [13], [14], [15], [16], [17]. Charakteristiky vhodných štúdií sú zhrnuté v tabuľke 1. Týchto päť štúdie boli všetci potomkovia ázijských. Karcinómov žalúdka boli potvrdené histologicky alebo patologicky vo väčšine štúdií. PCR dĺžky reštrikčných fragmentov polymorfizmus test klasický bola vykonaná vo všetkých štúdiách. Distribúcia genotypov v kontrol každej štúdie bolo v súlade s Hardy-Weinbergovy rovnováhy, s výnimkou jednej štúdie [13].

Hlavné výsledky

Ako je uvedené v tabuľke 2, varianta homozygot GG bolo spojené s výrazne zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka, v porovnaní s divokým typom homozygotným TT (OR = 1,54, 95% CI = 4.1 a-29.2., obr. 2). Okrem toho MDM2
SNP309 polymorfizmus bolo spojené s výrazne zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka v recesívny modeli (GG oproti GT /TT a alebo = 1,49, 95% CI = 1.30-1.72), ale nie v dominantnom modelom (GG /GT proti TT a alebo = 1,18, 95% CI = 0.84-1.65).

rôznorodosť a analýzy citlivosti

Významné heterogenita medzi štúdiami bolo pozorované v celkovom porovnaní s výnimkou recesívne modelu ( P
_{heterogénnosť = 0,073 GG oproti GT /TT). Analýza bola vykonaná vplyv posúdiť vplyv každého jednotlivého štúdie o zdieľaná OR postupným odstránením jednotlivých štúdií. Výsledky naznačujú, že žiadna jednotlivá štúdia významne ovplyvniť združené NR (obr. 3).}

Publikácie bias

Begg je lievik dej a Egger test boli vykonané, aby posúdila publikačný zaujatosť literatúr. Tvary lievika pozemkov neodhalilo žiadny dôkaz o zjavnú asymetria vo všetkých modeloch porovnaní. Potom, Egger test bol použitý, aby poskytli štatistické dôkazy o lievik plot symetria. Výsledky doteraz neukázali žiadny dôkaz publikačného skreslenie (t = -0,28, P
= 0,799 GG proti TT, obr. 4).

Diskusia

predchádzajúce štúdie má konfliktné výsledky o pridružení medzi MDM
2. SNP309 polymorfizmus a rizikom rakoviny žalúdka, ktorá by mohla byť ovplyvnená relatívne malej veľkosti vzorky a rôznym genetickým pozadím. Ohmiya et al. [13], a Yang a kol. [14] hlásil, že pacienti s variantné alely G v MDM2
SNP309 polymorfizmus mali zvýšené riziko rakoviny žalúdka. Vzhľadom k dôležité úlohy MDM2 v regulácii p53, je pravdepodobné, že biologicky MDM2
polymorfizmus môže modulovať riziko rakoviny žalúdka. MDM2
SNP309 polymorfizmus zvyšuje afinitu SP1 pre MDM2
promótor a spôsobuje nadmerné expresie MDM2
. V súlade s tým, že bunkové línie s genotypom SNP309 GG a TG vyjadrené vyššej úrovne MDM2
, než s genotypom TT [10]. Avšak, Cho et al. naznačila, že nebol zistený žiadny vzťah medzi MDM2
SNP309 polymorfizmus a žalúdka riziko rakoviny [15]. Meta-analýzy je účinný spôsob pre riešenie nekonzistentné nález s relatívne veľkého počtu subjektov. V snahe vyriešiť tento konflikt, meta-analýza piatich štúdií zahŕňajúcich 1,621 prípadov a 2,639 kontrol bola vykonaná odvodiť presnejší odhad združenia. Naše výsledky naznačujú, že MDM2
SNP309 polymorfizmus je spojená s výrazne zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka.

Niektoré obmedzenia tejto meta-analýzy by mali byť riešené. Po prvé, k nesprávnemu o stave a genotypov choroby by mohol ovplyvniť výsledky, pretože prípady v niekoľkých štúdiách neboli potvrdené patológiou alebo iné metódy zlatý štandard a kontrola kvality genotypu bol tiež nie je dobre zdokumentovaný v niektorých štúdiách. Po druhé výberové skreslenia mohla hrať úlohu, pretože distribúcia genotyp tohto polymorfizmu u inšpekčných organizácií odchýlil od Hardy-Weinberg rovnováha v jednej štúdii [13], a všetky ovládacie prvky boli z nemocnice, ktorý nemusí byť reprezentatívny pre bežnej populácii , Po tretie, naše výsledky boli založené na odhadoch neupravených, zatiaľ čo presnejšie analýza by mala byť vykonaná, ak boli k dispozícii jednotlivé údaje, ktoré by umožnili úpravu inými spolupracovníkmi variantov, vrátane faktorov životného prostredia a ďalšie otázky životného štýlu.

cez tieto naše meta-analýza mala tiež niektoré výhody. Po prvé, aj keď sa počet štúdií podieľajúcich sa na meta-analýzy bolo relatívne malé, je počet všetkých prípadov a kontrol boli značné, čo výrazne zvyšuje štatistickú analýzu. Po druhé, kvalita prípad kontroly štúdií zahrnutých v súčasnej meta-analýzy bolo uspokojivé a stretol so svojou kritérium začlenenia. Po tretie, sme nezistil žiadnu publikačné zaujatosť o tom, že celá zdieľaná výsledok by mal byť nestranný.

V súhrne táto meta-analýza poskytla dôkazy o súvislosti medzi MDM2
SNP309 polymorfizmus a rakovinou žalúdka riziko, čo podporuje hypotézu, že polymorfizmus SNP309 môže byť low-penetrance náchylnosť marker rakoviny žalúdka a. Avšak, veľké štúdie vzoriek sú oprávnené na overenie naše zistenia. Okrem toho ďalšie gén-gen a gen-environmentálnych interakcií, by mali byť takisto zvážiť budúcu analýzu, ktorá by mala viesť k lepšiemu, komplexné pochopenie vzťahu medzi MDM2
SNP309 polymorfizmus a žalúdka riziko rakoviny.

• Ploche ONE: Superior protinádorovú aktivitu nanočastíc na albumín viazaného paklitaxelu v experimentálnom rakoviny žalúdka
• Ploche ONE: Stage-Stratifikovaný Analýza prognostický význam veľkostí nádoru u pacientov s karcinómom žalúdka