PLoS ONE: MDM2 SNP309 rs2279744 полиморфизм и рака желудка Риск: Мета-Analysis

Абстрактный

Фон
<р> MDM2 является основным негативным регулятором p53, и один нуклеотидного полиморфизма (SNP) в Mdm2
область промотора SNP309 было продемонстрировано, что связано с увеличением Mdm2
выражения и значительно более раннем возрасте начала нескольких опухолей, включая рак желудка. В ряде исследований были опубликованы, чтобы оценить связь между SNP309 и риском развития рака желудка. Тем не менее, результаты остаются противоречивыми, а не окончательным.

Цель
<р> Цель данного исследования состояла в том, чтобы оценить связь между Mdm2
SNP309 полиморфизм и риск желудка.

Методы
<р> Мы провели мета-анализ, чтобы исследовать эти отношения. Отношение шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) были использованы для оценки силы ассоциации. Объединенные ОШ были выполнены для кодоминантным модели, доминирующей модели и рецессивного модели соответственно.

Результаты
<р> Были определены пять опубликованных исследований случай-контроль, в том числе 1621 случаев рака желудка и 2,639 контроля. Мы обнаружили, что Mdm2
SNP309 полиморфизм был связан со значительным увеличением риска развития рака желудка риск, когда все исследования были объединены в мета-анализа (GG по сравнению с ТТ, OR = 1,54; 95% ДИ = 1.04-2.29 и GG по сравнению с GT /TT, OR = 1,49, 95% ДИ = 1.30-1.72). Кроме того, тест Egger не проявляла никаких признаков ошибки публикации ( P
= 0,799 для GG по сравнению с ТТ).

Вывод изображения <р> Наши результаты свидетельствуют о том, что MDM2
SNP309 полиморфизм может быть одним из факторов низкой проникающими риска для развития рака желудка
<р> Образец цитирования:. Ма Y, Бянь J, Цао H (2013) Mdm2
SNP309 rs2279744 полиморфизм и Рак желудка Риск: Мета-анализ. PLoS ONE 8 (2): e56918. DOI: 10.1371 /journal.pone.0056918
<р> Редактор: Хирому Suzuki, Саппоро медицинский университет, Япония
<р> Поступило: 14 ноября 2012 года; Принято: 15 января 2013 года; Опубликовано: 25 февраля 2013
<р> Copyright: © 2013 Ma и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Авторы не имеют никакого финансирования или поддержки отчета
<р> конкурирующие интересы:.. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является четвертым наиболее часто диагностировали рак и второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире [1]. В качестве других сложных заболеваний, рака желудка является сложной чертой обусловлено как генетическими и экологическими факторами [2]. Большое количество эпидемиологических исследований подтвердили влияние низкого потребления свежих фруктов и овощей, высокое потребление соленой пищи, курение, и хеликобактерной
( H. Пилори
) инфекции на развитие рака желудка [3]. В дополнение к выше экзогенных факторов, генетические полиморфизмы в процессах канцерогеном детоксикацию, антиоксидантную защиту, репарации ДНК и пролиферации клеток также имеют большое значение в развитии рака желудка [4], [5]. Опухолевого супрессора р53 является главным медиатором многих клеточных функций, в том числе клеточный цикл, апоптоз, ингибирование ангиогенеза и клеточного старения [6]. Соматические мутации, которые инактивируют гена р53 были обнаружены по меньшей мере половина всех солидных опухолей человека, подчеркивая решающую роль белка р53 в канцерогенезе [7]. MDM2 является ключевым негативным регулятором р53 через несколько механизмов. MDM2 непосредственно связывается с р53, что приводит к ингибированию активности р53 трансактивации [8]. MDM2 также действует как лигазы убиквитин белка и контролирует р53 путем пристреливать его для деградации протеосомной [9]
<р> Один нуклеотидного полиморфизма в Mdm2
промоутер, SNP309 T ≫. G (rs2279744), был идентифицирован [10], и показано, что приводит к избыточной экспрессии Mdm2
РНК и белка. Кроме того, было показано, что повышенный уровень MDM2
опосредовано и зависимой от фактора транскрипции Sp1. Интересно отметить, что усиление в одиночку MDM2
может повысить туморогенез [11], в результате чего вероятность того, что аллель G SNP309 может представлять собой рак предрасполагающие аллели в своем собственном праве.

В последнее время ряд исследования сообщили о роли Mdm2
SNP309 полиморфизм желудка риск развития рака, но результаты не являются окончательными, частично из-за возможного небольшого эффекта полиморфизма на рак желудка и относительно небольшого размера в каждом из опубликованных исследований , Таким образом, мы провели мета-анализ по всем критериям исследований случай-контроль для оценки общего риска развития рака желудка в Mdm2
SNP309 полиморфизм, а также для количественной оценки гетерогенности между исследованиями и потенциальной систематической ошибки.

материалы и методы

Идентификация и приемлемость соответствующих исследований
<р> Мы искали электронную литературу PubMed и EMBASE для всех соответствующих статей (последнее обновление поиск был 10 августа 2012, используя поиск термины " МДМ
2", "полиморфизм" и "рак желудка"). Поиск был ограничен на английском языке документов. Дополнительные исследования были определены с помощью поиска рука ссылок оригинальных исследований. Из исследований с теми же или перекрывающихся данных, опубликованных теми же исследователями, мы выбрали самые последние с наибольшим количеством предметов. Исследования, включенные в наш мета-анализа должны соответствовать следующим критериям: (а) оценка Mdm2
SNP309 полиморфизм и риск развития рака желудка, (б) использовать случай-контроль, и (в) иметь в наличии генотипа частоты для пациентов, так и в контрольной популяции.

извлечение данных
<р> Два исследователя независимо друг от друга извлекали данные и достигли консенсуса по всем пунктам. Для каждого исследования были рассмотрены следующие данные: имя автора, год издания, страна исследования, этнической принадлежности, а также количество генотипированных случаев и контроля. Различные этнические спуски были отнесены к категории европейских и азиатских.

Статистический анализ
<р> Грубые отношения шансов (ОШ) с 95% доверительный интервал (ДИ) были использованы для оценки прочности связи между MDM2
SNP309 полиморфизмом и риском развития рака желудка. Объединенные ОШ были выполнены для кодоминантного модели (GG по сравнению с ТТ, GT по сравнению с ТТ), доминирующей модели (GG /GT по сравнению с ТТ) и рецессивный модели (GG vs. GT /TT), соответственно. При рассмотрении возможности гетерогенности во всех исследованиях, статистический тест на гетерогенность была проведена на основании Q статистики [12]. Если P &
GТ; 0.05 от Q-теста, который указывает на отсутствие гетерогенности среди исследований, резюме или оценка каждого исследования была рассчитана по модели с фиксированными эффектами (метод Mantel-Хензела). В противном случае, была использована модель со случайными эффектами (метод DerSimonian и Laird). Анализ чувствительности были проведены для оценки стабильности результатов, а именно, одно исследование, проведенное в мета-анализ был удален каждый раз, чтобы отразить влияние отдельных наборов данных в объединенном OR. Воронка участки и линейный регрессионный тест Egger были использованы для обеспечения диагностики смещения потенциальной публикации. Все анализы были сделаны с помощью программного обеспечения Stata (версия 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), с помощью двух односторонних значения P

Результаты

Характеристики исследований <. BR>

были 47 опубликованных работ, имеющих отношение к поисковым запросам (рис. 1). Через стадию скрининга титул, 37 из этих литературах были исключены (7 не были на рак желудка, 2 были отзывы, и 28 не были полиморфизмы). Тезисы из 10 статей были рассмотрены и еще три исследования были исключены, в результате чего семь исследований для полного обзора публикаций. Из них две статьи были исключены (один был обзор, и не было исследование случай-контроль). В общей сложности пять приемлемых исследований с участием 1621 дел и 2,639 контроля были включены в суммарном анализе [13], [14], [15], [16], [17]. Характеристики приемлемых исследований представлены в таблице 1. Эти пять исследований были все азиатские потомки. Рака желудка были подтверждены гистологически или патологически в большинстве исследований. Классическим полимеразной цепной анализ длины фрагмента рестрикции реакционно-полиморфизма проводили во всех исследованиях. Распределение генотипов в контрольной группе каждого исследования было в согласии с Харди-Вайнберга для одного исследования [13], за исключением.

Основные результаты
<р> Как показано в таблице 2, вариант гомозиготы Г.Г. было связано со значительным увеличением риска развития рака желудка, по сравнению с гомозигот ТТ дикого типа (OR = 1,54; 95% ДИ = 1.04-2.29, рис.2.). Кроме того, Mdm2
SNP309 полиморфизм был связан со значительным увеличением риска развития рака желудка в рецессивного модели (GG по сравнению с GT /TT, OR = 1,49, 95% ДИ = 1.30-1.72), но не в доминирующей моделью (GG /GT по сравнению с ТТ, OR = 1,18, 95% ДИ = 0.84-1.65).

неоднородность и анализ чувствительности
<р> значимая гетерогенность между исследованиями наблюдалась в общих сравнений для рецессивного модели, за исключением ( P
<югу> гетерогенность = 0,073 для GG по сравнению с GT /TT). Анализ влияния было проведено с целью оценки влияния каждого отдельного исследования на складочный или путем последовательного удаления отдельных исследований. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ни один человек исследования существенно не влияют на объединенных ОШ (рис. 3).

Публикация смещения
<р> Воронка участок Begg и испытания Egger были выполнены для оценки систематической ошибки литератур. Формы воронки участков не выявлено никаких признаков явной асимметрии во всех моделях сравнения. Затем тест ЭГГЕР был использован для предоставления статистических данных о воронкообразных графиков симметрии. Результаты до сих пор не показали каких-либо доказательств систематической ошибки (т = -0,28, P
= 0,799 для GG по сравнению с ТТ, рис. 4).

Обсуждение
<р> предыдущее исследование имеет противоречивые результаты о связи между МДМ
2 SNP309 полиморфизмом и риском развития рака желудка, которые могут находиться под влиянием сравнительно небольшого размера выборки и различного генетического фона. Ohmiya и др. [13] и Янг и др. [14] сообщили, что субъекты с вариантом G аллеля в Mdm2
SNP309 полиморфизм имели повышенный риск развития рака желудка. Учитывая важную роль MDM2 в регуляции р53, это биологически правдоподобным, что Mdm2
полиморфизм может модулировать риск развития рака желудка. Mdm2
SNP309 полиморфизм увеличивает сродство Sp1 для Mdm2
промотор и вызывает избыточную экспрессию MDM2
. Соответственно, клеточные линии с генотипами SNP309 GG и TG выразили более высокие уровни MDM2
чем те, с генотипом ТТ [10]. Тем не менее, чо и др. указал, что не было никакой связи между Mdm2
SNP309 полиморфизм и риск развития рака желудка [15]. Мета-анализ представляет собой мощный метод для решения противоречивый вывод с относительно большим количеством предметов. Для того, чтобы разрешить этот конфликт, мета-анализ пяти исследований с участием 1621 дел и 2,639 контроля было проведено с целью получения более точной оценки ассоциации. Наши результаты свидетельствуют о том, что Mdm2
SNP309 полиморфизм связан со значительным увеличением риска развития рака желудка.
<Р> Некоторые ограничения этого мета-анализа следует обратить внимание. Во-первых, неверной классификации по статусу заболевания и генотипы могут влиять на результаты, так как случаи, в ряде исследований не были подтверждены патологии или другим методом золотого стандарта, а также контроль качества генотипирования также не хорошо документированы в некоторых исследованиях. Во-вторых, смещение отбора мог бы сыграть роль, так как распределение генотипов этого полиморфизма среди субъектов управления отклонилась от равновесия Харди-Вайнберга в одном исследовании [13], и все элементы управления были из больницы, которые не могут быть репрезентативными для населения в целом , В-третьих, наши результаты были основаны на неурегулированных оценках, в то время как более точный анализ следует проводить, если индивидуальные данные были доступны, которые позволили бы для корректировки со стороны других сопутствующих вариантов, в том числе факторов окружающей среды и образа жизни другой
.

В несмотря на эти, наш мета-анализ также имел некоторые преимущества. Во-первых, хотя число исследований, участвующих в мета-анализе было относительно невелико, количество всех случаев и контроля были существенными, что значительно повысило статистическую мощность анализа. Во-вторых, качество исследований случай-контроль, включенных в текущий мета-анализ был удовлетворительным и встретил наш критерий включения. В-третьих, мы не обнаружили каких-либо систематической ошибки, указывающий, что весь складочный результат должен быть беспристрастным.
<Р> Таким образом, данный мета-анализ представили доказательства связи между Mdm2
SNP309 полиморфизма и рака желудка риск, что подтверждает гипотезу о том, что полиморфизм SNP309 может быть с низким содержанием пенетрантности восприимчивость маркер рака желудка. Тем не менее, крупные исследования образцов дает гарантию подтверждения наших выводов. Кроме того, все больше генно-ген и ген-среда взаимодействия также следует учитывать при анализе будущего, что должно привести к лучшему, всестороннему пониманию ассоциации между Mdm2
SNP309 полиморфизмом и риском развития рака желудка.

• PLoS ONE: Улучшенный противоопухолевая активность наночастиц альбуминсвязанного Паклитаксел в экспериментальн…
• PLoS ONE: Этап-Стратифицированная Анализ прогностической значимости Размер опухоли у пациентов с раком желудка