PLOS ONE: associering mellan reduktion av plasma adiponectinen nivåer och risk för bakterieinfektion efter Gastric Cancer Surgery

Abstrakt

Bakgrund och syfte

Infektioner är viktiga orsaker till postoperativ morbiditet efter magoperationer; För närvarande har inga faktorer identifierats som kan förutsäga postoperativ infektion. Adiponectin (ADN) medierar energimetabolism och fungerar som en immunomodulator. Perioperativa ADN nivåer och perioperativ immun funktion kan inbördes relaterade. Här har vi utvärderat en potentiell biologisk markör för att på ett tillförlitligt sätt förutsäga förekomsten av postoperativa infektioner för att förhindra sådana sjukdomstillstånd.

Metoder

Vi analyserade 150 konsekutiva patienter som genomgick elektiv gastric cancerkirurgi vid Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japan) 1997-2009; Av dessa är de flesta operationer (n = 100) utfördes 2008 och framåt. De patientkarakteristika och kirurgi relaterade faktorer mellan två grupper (med och utan infektion) jämfördes med den parade t
-test och χ ^{2 prov, inklusive preoperativa ADN nivåer, postoperativa dag 1 ADN nivåer, och ADN förhållande (postoperativa ADN nivåer /preoperativa ADN nivåer) som baslinjesfaktorer. Logistisk regressionsanalys utfördes för att komma åt det oberoende sambandet mellan ADN-förhållande och postoperativ infektion. Slutligen var mottagare rörelsekurvor (ROCS) konstruerad för att undersöka dess kliniska användbarhet.}

Resultat

Sextio patienter (40%) upplevde postoperativa infektioner. Baslinjevärdena ålder, American Society of Anesthesiologists fysisk status, total drifttid, blodförlust, kirurgiska ingrepp, C-reaktivt protein (CRP) nivåer, preoperativa ADN nivåer, och ADN förhållandet var signifikant olika mellan grupperna. Logistisk regressionsanalys med hjälp av dessa faktorer tydde på att typ 2-diabetes mellitus (T2DM) och ADN förhållande var signifikant oberoende variabler (* p Hotel < 0,05, ** p Hotel < 0,01, respektive) . ROC-analys visade att de användbara Gränsvärdena (känslighet /specificitet) för preoperativa ADN nivåer, ADN förhållande, blodförlust, drifttid och CRP-nivåer var 8,81 (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), och 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), respektive.

Slutsats

T2DM och ADN förhållandet var oberoende prediktorer för postoperativ infektion och ADN förhållande var den mest användbara prediktor för postoperativ infektion

Citation:. Yamamoto H, Maeda K, Uji Y, Tsuchihashi H, Mori T, Shimizu T, et al. (2013) Föreningen mellan Minskning av plasma adiponectinen nivåer och risk för bakterieinfektion efter Gastric cancerkirurgi. PLoS ONE 8 (3): e56129. doi: 10.1371 /journal.pone.0056129

Redaktör: Praveen Thumbikat, Northwestern University, USA

Mottagna: 21 september 2012, Accepteras: 5 januari 2013, Publicerad: 8 mars 2013

Copyright: © 2013 Yamamoto et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Detta arbete stöddes av Grant-i stöd för vetenskaplig forskning (C) (http://www.jsps.go.jp/english/e-grants/index.html), ett bidrag på Knowledge Cluster Initiative genomförts av undervisningsministeriet , kultur, sport, vetenskap och teknik (MEXT) (http://www.mext.go.jp/english/whitepaper/1302746.htm), och även delvis av ett bidrag från Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen. Detta arbete stöddes av Grant-i-stöd för vetenskaplig forskning (C), ett bidrag på Kunskapsklusterinitiativ genomförs av ministeriet för utbildning, kultur, sport, vetenskap, och teknik (MEXT), och även delvis av ett bidrag från Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. det finns inga patent, produkter under utveckling eller marknads produkter för att förklara. Detta ändrar inte författarnas anslutning till alla PLOS ONE politik för att dela data och material, som beskrivs på nätet i vägledningen för författare.

Introduktion

Infektioner är viktiga postoperativa komplikationer efter magoperationer som resulterar från ett komplext samspel mellan ålder, kön, socioekonomisk status, sjukdomstillstånd, samt lokala och systemiska processer [1], [2]. Lokala faktorer inkluderar kirurgisk teknik och graden av förorening, medan system faktorer inkluderar pro- och antiinflammatoriska cytokiner som förmedlar postoperativa inflammatoriska reaktioner och kan bidra till infektion progression [3]. Serumnivåer av proinflammatoriska cytokiner såsom tumörnekrosfaktor-α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6), och C-reaktivt protein (CRP) ökar efter operationen, speciellt med infektiösa komplikationer [4], [5 ]

Adiponectin (ADN, även identifierats som apM1, ACRP30, AdipoQ och GBP-28 i litteraturen). är ett fettceller härrörande sekretoriska protein som spelar en nyckelroll i ämnesomsättningen. Sänkta ADN nivåer är förknippade med fetma och insulinresistens och är prediktiva faktorer av typ 2-diabetes mellitus (T2DM), dyslipidemi, och kranskärlssjukdom [6] - [13].

Dessutom ADN utställningar anti- inflammatoriska egenskaper, som både djur och humanstudier har rapporterat inverterade sambandet mellan ADN och olika inflammatoriska markörer, inklusive TNF-α, IL-6 och CRP-nivåer [14] - [16]. Nyligen rapporterade vi att plasma ADN-nivån hos råttor med polymikrobiella sepsis, vilket indikerar att en ADN brist utlöste infektion i djurmodell [17]. Dessutom är den relativa minskningen av preoperativa ADN nivåer enligt uppgift en riskfaktor för postoperativ infektion [18]. Dessa fynd tyder på att ADN kan vara en mycket viktig roll i de tidiga stadierna av infektioner hos människor. I den aktuella studien undersökte vi nyttan av den postoperativa dagen (POD) 1 /preoperativ förhållandet mellan ADN nivåer som en prognostisk faktor av postoperativ infektion efter bukkirurgi för att utforma praktiska, enkla och konkreta åtgärder för att förhindra postoperativa infektioner.

Material och metoder

patientgrupp studiedesign

Vi analyserade 150 konsekutiva patienter tillträde till Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japan), som genomgick elektiv gastric cancerkirurgi från 1997-2009; av dessa var majoriteten (100 fall) utförs från 2008 och framåt. Alla patienter fick konventionella och profylaktisk antibiotikabehandling i 3 dagar efter operation [19]. Blodprover uppsamlades och ADN plasmanivåer mättes före kirurgi och på POD1 med användning av en latexpartikel-förstärkt turbidimetrisk analys (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan) [20]; i denna analys, är agglutination genereras med användning av kanin-anti-humana ADN polyklonala antikroppar immobiliserade på latexpärlor genom en antigen-antikroppsreaktion. Kortfattat, 2 mikroliter av plasma och 90 | il av reagens 1 (0,1 M Tris-HCl-buffert innehållande 0,9% NaCl; pH 8,0) injicerades i reaktionskyvetten. Efter inkubation under 5 min vid 37 ° C, 90 mikroliter av reagens 2 (antikropp-immobiliserad latexpärla suspension i 0,01 M Tris-HCl-buffert; pH 8,0) sattes till kyvetten för att starta turbidimetrisk immunreaktionen. Efter ytterligare 5 minuter avbröts ADN nivå som beräknas från skillnaden i absorbansvärden mellan två tidpunkter (5 och 10 min) via dual-våglängdsmätning (primär våglängd, 570 nm, sekundär våglängd, 800 nm). Kalibreringskurvan erhölls från en serie arbets ADN kalibratorer och användes för beräkning av värdena för de plasmaprover. Den inom- och mellan-run variationskoefficienter (CV) var 08% -1,9% och 1,1% -2,0%, respektive, som var starkt korrelerade med enzymkopplad immunsorbentanalys baserade metoder ( r
= 0,99) [20]. Dessutom har de CRP-nivåer mätt på POD1 också.

Postoperativa infektioner i operationsområdet (SSI) och avlägsna infektioner spelades in under sjukhusperioden. SSI definierades med användning av kriterierna i Centers for Disease Control and Prevention (CDC, Atlanta, GA, USA) [21]. Ytlig och djup incisional SSI karaktäriserades genom närvaron av variga flytningar från snittstället. Orgel /utrymme SSI ingår anastomotic läckage och intraabdominella abscesser och kännetecknas av närvaron av variga flytningar från ett avlopp placeras i orgel /utrymme eller en abscess som involverar ett organ /utrymme. Fjärr infektioner ingår de som involverar andnings, urin och mag-tarmkanalen och katetrar.

Denna studie överensstämde med de Clinical Research riktlinjer för Shiga University of Medical Science and godkändes av institutionella etiska kommittén. Vi fick skriftligt informerat samtycke till att delta i denna studie från alla patienter

Statistisk analys

patientegenskaper och kirurgiska data, inklusive kroppsmasseindex (BMI,. Massa i kg /längd i meter ^{2), drifttid (min), blodförlust (g), och kirurgiska metoder (helt eller delvis gastrektomi), samlades in från patienternas journaler [22] - [24]. American Society of Anesthesiologists (ASA) fysiska poängen användes för att bedöma preoperativ patienten kondition: en ASA poäng 1-2 klassificerades som låg, medan en poäng 3-5 klassificerades som hög [25]. Eftersom patienter med ASA poäng av 4 och 5 är inte lämpliga för kirurgi, bara de med massor av 1-3 ingick i denna studie.}

Skillnader i patientkarakteristika och kirurgiska faktorer mellan de två grupperna (de med infektion och de utan) undersöktes med hjälp av parade t
-test för kontinuerliga variabler och χ ^{2 test för dikotomiserades variabler. En p
-värde av < 0,05 ansågs statistiskt signifikant}

Därefter oddskvoterna (ORS) och 95% konfidensintervall (KI) för postoperativ infektion uppskattades med hjälp av fyra logistisk regression. modeller. Modell 1 ingår grundläggande potentiella riskfaktorer [kön, ålder, BMI, log (blodförlust), ASA, T2DM och kirurgisk metod]. Förutom de grundläggande faktorer i modell 1, modell 2 ingår CRP-nivåer samt; model 3 ingår ADN förhållande; modell 4 ingår preoperativ och nivåer; och modell 5 ingår CRP samt preoperativa nivåer och ADN förhållande. I dessa modeller, var blodförlust volym ingår som en logg överförda värdet [log (blodförlust)] på grund av sin snedfördelning, medan CRP-nivåer inte matematiskt manipuleras på grund av en nära normalfördelning.

De yttersta randområdena för en kontinuerlig variabel uttrycktes som den för en standardavvikelse (SD) ökning i varje variabel. De yttersta randområdena har endast beräknats för ett SD minskning för ADN-förhållande.

Mottagare rörelsekurvor (ROCs) konstruerades för potentiella prediktorer för postoperativ infektion och områdena under kurvorna (AUC) beräknades för att bestämma den mest användbara cut off-värden för ADN-förhållande, blodförlust, tid, och CRP-nivåer, som härrör från den första derivatan av kurvan, och sensitivitet och specificitet vid brytpunkten bestämdes.

Resultat

Under den 14 dagar långa observationsperioden 60 patienter (40%) upplevde postoperativa infektioner. Tabell 1 listar kirurgi relaterade riskfaktorer och egenskaper hos patienter med och utan postoperativa infektioner. Utom postoperativa ADN nivåer, baslinjevärdena ålder, ASA, den totala driftstiden, blodförlust, kirurgiska ingrepp, CRP-nivåer (POD1), preoperativa ADN nivåer, och ADN förhållandet var signifikant olika mellan de två grupperna.

av de 13 patienter som utvecklade SSI, tre var incisional och 10 inträffade i organ /utrymmen; dock utvecklade 55 patienter avlägsna infektioner, inklusive 36 fall av lunginflammation, sju fall av enterokolit, sex kateterrelaterade infektioner, tre fall av sepsis, två fall av kolangit och en urinvägsinfektion. Åtta patienter utvecklat mer än en postoperativ infektion och en patient dog i leversvikt på grund av kolangit. En av de 10 SSI, hos de patienter som utvecklade organ /utrymme SSI, var associerad med anastomotic läckage. Närvaron av en postoperativ infektion bekräftades på medelpostoperativ dag 5,8 (intervall 1-21 dagar).

logistiska regressionsanalyser utfördes för att identifiera oberoende riskfaktorer för postoperativ infektion och effekten av preoperativ plasma ADN nivåer var undersöktes via analyser. En historia av T2DM var oberoende i samband med postoperativ infektion i alla modeller, även om en signifikant skillnad inte identifierades i univariata analysen (tabell 1). CRP-nivåer avslöjades inget signifikant samband med infektion i Model 2. Som ett resultat, medan ADN förhållande och preoperativa ADN nivåerna var oberoende variabler i Model 3 och modell 4 i logistik analyser respektive ADN förhållandet enbart var en signifikant oberoende variabel när båda ADN-förhållande och preoperativa ADN nivåerna justerades i Model 5. ELLER 0,2 minskning av ADN förhållandet var cirka 15 för modeller 3 och 5.

ROCs indikerade att ADN förhållandet var en bättre prediktor för postoperativ infektion än preoperativ ADN nivåer, blodförlust och drift tid, eller CRP nivåer. AUC för ADN-förhållandet var 0,848. Dessutom användbar gränsvärdena (känslighet /specificitet) för att förutsäga preoperativa ADN nivåer, ADN Grad, blodförlust, drifttid och CRP-nivåer var 8,81 mikrogram /ml (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), och 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), respektive (Figur 1).

ROCs liknade efter kön, åldersgrupp, BMI, och totalt kontra partiell gastrektomi. Dessutom har vi inte finna någon signifikant korrelation mellan kön, ålder, eller BMI med ADN-förhållande och postoperativ infektion via logistiska regressionsanalyser (data visas ej).

Diskussion

Våra analyser av patientkarakteristika mellan dem med och utan postoperativa infektioner visade att ålder, ASA, den totala driftstiden, blodförlust, kirurgiska ingrepp, CRP-nivåer (POD1), preoperativa ADN nivåer, och ADN förhållandet var signifikant olika mellan grupperna (tabell 1). I logistisk regressionsanalys, ADN förhållandet var fortfarande betydande, även när båda CRP-nivåer och ADN förhållande ingick i Model 4, vilket tyder på att ADN förhållandet var en oberoende riskfaktor för postoperativ infektion efter gastric cancerkirurgi. Dessutom har en historia av T2DM oberoende i samband med postoperativ infektion i alla modeller (tabell 2), även om en signifikant skillnad inte upptäcktes av univariat analys (tabell 1). CRP nivån var inte en oberoende riskfaktor för postoperativ infektion. Från ROC kurvor, ADN förhållandet var en bättre prediktor för postoperativ infektion jämfört med blodförlust, drifttid, eller CRP-nivåer (figur 1) Review

ADN utsöndras av mogna adipocyter. Men i motsats till leptin, är lägre ADN nivåer i samband med fetma, insulinresistens, diabetes, och oordnad lipidmetabolismen [10] - [12], [26] och uppvisar antiinflammatoriska egenskaper som hämmar monocyt vidhäftning och makrofagfunktion [11 ]. Den akuta perioperativ minskning av ADN nivåer som observerats hos patienter som senare utvecklade infektioner, kan vara en bidragande faktor medla oordnad postoperativ energiomsättning och en kraftig inflammatorisk respons, som kan bidra till en större benägenhet för infektion.

Nyligen , aggressiv insulin baserad perioperativ glukoskontroll visade sig förbättra patientens utfall, inklusive betydande minskningar av smittade [27]. Det är troligt att sänkta ADN nivåer inducerar insulinresistens resulterar i oordnad glukosmetabolism och efterföljande infektion. Därför kan insulinbehandling motverka dysfunktion i energireglering beror på minskade ADN nivåer.

Även om mekanismen för en akut minskning av ADN nivåer efter operation är okänd, var plasma ADN nivåerna i feta patienter visade sig bara ändra något trots betydande kost-inducerad viktförlust [28]. Flera ämnen släpps ut i cirkulationen efter operation har rapporterats undertrycka ADN uttryck, inklusive inflammatoriska cytokiner, såsom IL-6 och TNF-α, hypoxi, reaktiva syreradikaler (ROS) och kontrareglerande hormoner inklusive katekolaminer och kortikosteroider [26 ], [29], [30]. I den aktuella studien, den betydande ökningen av postoperativa IL-6 nivåer, en pro-inflammatorisk cytokin, som svar på kirurgisk stress, kunde redogöra för större postoperativ minskning av ADN förhållanden; detta kan tillskrivas det faktum att potenta antiinflammatoriska cytokiner, innefattande ADN, och pro-inflammatoriska cytokiner har visat sig vara antagonistiska [11], [31]. Dessutom utförde vi logistisk regression och ROC Analyser för postoperativa IL-6 och TNF-a-nivåer; men de var inte viktiga prediktorer för infektion (data visas ej).

En alternativ förklaring till minskad plasma ADN nivåer kan vara perioperativ ADN proteinbindning, som lipoproteiner har visat sig binda med lipopolysackarider (LPS) under sepsis [32]. Minskningen av HDL-kolesterol (HDL) observeras under sepsis är relaterad till effekten av LPS på ett brett spektrum av apolipoproteiner, plasmaenzymer, lipid överföringsfaktorer, och receptorer som är involverade i HDL metabolism. Alla lipoprotein klasser har visats binda LPS och kan dämpa det biologiska svaret på LPS In vitro Köpa och hos gnagare. Vi och andra forskare nyligen observerats att ADN binder till LPS för att minska ADN nivåer hos råttor med polymikrobiella sepsis, med en motsvarande ökning av TNF-α nivåer [17], [33]. LPS-nivån i förhållande till ADN nivåer. Även de bakomliggande mekanismerna är inte helt känd, kan reducerade ADN nivåer resultera från LPS-ADN bindning med efterföljande kvarstad. Dock ytterligare studier för att bättre förstå mekanismen bakom den postoperativa minskning av ADN nivåer.

Vad gäller mekanismen bakom akut minskning av ADN nivåer efter kirurgi, dess signifikant samband med blodförlust försvann när ADN förhållandet ingick i logistisk regressionsanalys i modeller 3 och 4 (tabell 2). Detta kan bero på en stark korrelation mellan ADN förhållande och blodförlust (tabell 2), eftersom det är mest troligt att plasma ADN-nivåerna sjönk med utspädning blod, vilket tyder på att blodförlust är en starkare oberoende riskfaktor för postoperativ infektion.

Vi drog slutsatsen att en postoperativ minskning av plasma ADN-nivåerna var inte på grund av blodförlust eller utspädning blod på grund av infusion eftersom ADN nivåerna var oförändrad efter avlägsnande av 400 ml blod för autotransfusion (median blodförlust bland de 150 patienter , 395 ml) (data visas ej).

Faktorer associerade med lindade komplikationer efter elektiv gastrointestinal kirurgi ingår rökning, manligt kön, perioperativ blodförlust, och varaktigheten av kirurgiska comorbidities [1], [2]. I den aktuella studien fann vi att förekomsten av postoperativa infektioner var högre hos patienter som lidit en avsevärd minskning av postoperativa ADN nivåer och denna korrelation kvar efter statistiska korrigeringar för effekten av blodförlust och perioperativ inflammation.

Som en begränsning till denna studie, vi kunde inte bekräfta betydelsen av de prediktorer i en validerings kohort eftersom det totala antalet patienter var för liten.

Om ADN är den bakomliggande orsaken till oordnade postoperativ energiomsättning resulterar i allvarligare infektioner, behandlingar med en ADN sekre är motiverade. Administreringen av ADN sekretagoger ökar ADN nivåer och förbättrar insulinresistens [34]. Hyperglykemi och insulinresistens är vanliga i kritiskt sjuka patienter, även om de inte har diabetes innan. Intensiv insulinbehandling bibehåller blodsockernivåer och minskar sjuklighet och dödlighet bland kritiskt sjuka patienter i kirurgisk intensiv enheter vård [22] och minimerar effekterna av insulinresistens, därmed väsentligt förbättrar postoperativa resultat [32].

CDC riktlinjer för förebyggande SSI rekommenderar administrationen av kirurgiska antibiotikaprofylax under 24 timmar i ren förorenade operationer, såsom gastrektomi [35]. I motsats, är varaktigheten av kirurgiska antibiotikaprofylax 3-4 dagar i Japan [23]. En multi undersökning för närvarande utförs av det japanska samhället för kirurgisk infektion: denna undersökning utvärderar profylaktiska antibakteriella egenskaper kirurgisk antibiotika administration över 24 timmar och under 4 dagar efter flera typer av större operationer, inklusive total gastrektomi. Eftersom ADN förhållandet kan bedömas inom 1-2 dagar efter operationen, kan den användas för att förutsäga behovet av kontinuerlig tillförsel av antibakteriella medel för att styra och /eller förhindra infektioner.

Tack till

vi uppskattar verkligen samarbetet mellan Ikuko Arikawa, Ryoko Tanaka, och Ai Kemmochi från Institutionen för kirurgi, Shiga University of Medical Science (Shiga, Japan) för att åstadkomma denna forskning framgångsrikt.

• PLOS ONE: Casticin förstärker TRAIL apoptos av Gastric cancerceller genom endoplasmatiska nätverket Stress
• PLOS ONE: mikroRNA-9 Minskar spridning, Invasion och metastasering av Gastric cancerceller genom Targeting cyklin D1 och Ets1