Plos ONE: Zveza med Zmanjšanje Plasma adiponektina nivojev in tveganja za bakterijske okužbe po želodca raka kirurgijo

Povzetek

Ozadje in namen

Okužbe so pomembni vzroki za pooperativno obolevnost po želodčni operaciji; Trenutno so bile ugotovljene nobene dejavnikov, ki lahko napovedujejo pooperativne okužbe. Adiponektinskega (ADN) posreduje energetski metabolizem in funkcije kot imunomodulatorji. Periperativna terapija ravni ADN in perioperativne imunski delovanje se lahko med seboj povezani. Tukaj smo ocenili potencialno biološko marker zanesljivo napovedati pojava pooperacijske okužbe, za preprečevanje takšnih drugih bolezni.

Metode

smo analizirali 150 zaporednih bolnikov, ki so izbirni želodca operacijo zaradi raka na Shiga University of Medical Bolnišnica Science (Šiga, Japonska), od leta 1997 do leta 2009; od tega je večina kirurgije (n = 100) so bile izvedene od leta 2008 naprej. Značilnosti bolnikov in dejavniki, povezani z kirurgija med dvema skupinama (z in brez okužba), so primerjali s seznanjeno 2 testa t
-test in χ ^{, vključno predoperativnih ravneh ADN, pooperativne dan 1 ADN ravneh, in ADN razmerje (ravni pooperativne ADN /predoperativnih nivoji ADN) kot izhodiščne dejavnike. Logistična regresijska analiza je bila izvedena za dostop do neodvisnega povezavo med ADN razmerja in pooperacijske okužbe. Na koncu so bili zgrajeni sprejemnik deluje krivulje (ROCs) preizkusiti njegovo klinično koristnost.}

Rezultati

Šestdeset bolnikov (40%) doživela pooperativne okužbe. Izhodiščne vrednosti starosti, American Society of Anesthesiologists fizičnega stanja, skupni obratovalni čas, izguba krvi, kirurški postopek, C-reaktivnega proteina (CRP) predoperativno ravni ADN, in razmerje ADN so bistveno razlikovala med obema skupinama. Logistična regresijska analiza s pomočjo teh dejavnikov je pokazalo, da sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) in razmerje ADN so občutno neodvisne spremenljivke (* p
< 0,05, ** p
< 0,01, v tem zaporedju) . ROC analiza je pokazala, da so uporabne vrednosti cutoff (občutljivost /specifičnost) za predoperativnih ravni ADN, razmerje ADN, izgubo krvi, obratovalni čas, in ravni CRP 8.81 (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), in 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), oz.

Zaključek

T2DM in razmerje ADN so neodvisni napovedujejo pooperativne okužbe in razmerje ADN je najbolj uporaben napovednik za postoperativno okužbe

Navedba. Yamamoto H, Maeda K, Uji Y Tsuchihashi H Mori T Shimizu T et al. (2013) Zveza med Zmanjšanje Plasma adiponektina nivojev in tveganja za bakterijske okužbe po želodca raka kirurgijo. PLoS ONE 8 (3): e56129. doi: 10,1371 /journal.pone.0056129

Urednik: Praveen Thumbikat, Northwestern University, Združene države Amerike

Prejeto: September 21, 2012; Sprejeto: 5. januar 2013; Objavljeno: 8. marec 2013

Copyright: © 2013 Yamamoto et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je bila podprta z Grant-in pomoč za znanstvene raziskave (C) (http://www.jsps.go.jp/english/e-grants/index.html~~HEAD=pobj), donacije pobude znanja grozda s strani Ministrstva za šolstvo izvaja , kulturo, šport, znanost in tehnologijo (MEXT) (http://www.mext.go.jp/english/whitepaper/1302746.htm), pa tudi v delu, ki ga nepovratnimi Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., je bilo med financerji no vlogo pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi. To delo je podprl Grant-v-Aid za znanstvene raziskave (C), ki je podelitev pobuda Cluster znanja, ki jih je ministrstvo za izobraževanje, kulturo, šport, znanost in tehnologijo (MEXT), in tudi izvajajo, deloma z nepovratnimi sredstvi Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd ni patenti, izdelki v razvoju ali v prometu izdelki razglasi. To ne spremeni pripadnost avtorjev vseh PLoS ONE politike o izmenjavi podatkov in materialov, kot je podrobno na spletu v priročniku za avtorje.

Uvod

Okužbe so pomembni pooperativni zapleti naslednje želodčni operaciji da je rezultat kompleksnih interakcij med starost, spol, socialno-ekonomski položaj, drugih bolezni, lokalnih in sistemskih procesov [1], [2]. Lokalni dejavniki vključujejo kirurško tehniko in stopnjo kontaminacije, ker je sistemski dejavniki so pro- in protivnetne citokine, ki mediacijo pooperativne vnetne odzive in lahko prispevajo k napredovanju okužbe [3]. Koncentracije vnetnih citokinov, kot tumorski nekrozni faktor-a (TNF-alfa), interlevkin 6 (IL-6) in C-reaktivnega proteina (CRP) poveča po operaciji, zlasti pri infekcijskih zapletov [4], [5 ]

adiponektina (ADN, prav tako opredeljena kot apM1, ACRP30, AdipoQ in GBP-28 v literaturi). je-adipocitov izhaja izločanja beljakovin, ki ima ključno vlogo pri presnovi. Zmanjšana se raven ADN, povezane z debelostjo in inzulinsko rezistenco in so napovedne dejavnike sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM), dislipidemijo in koronarne bolezni [6] - [13].

Poleg tega, ADN eksponati anti- vnetne lastnosti, kot sta živalske in človeške študije poročajo inverzne povezave med ADN in različne vnetja, vključno s TNF-a, IL-6, in koncentracij CRP [14] - [16]. Pred kratkim smo poročali, da se plazemska koncentracija ADN zmanjša pri podganah z polimikrobnih sepse, kar kaže, da je pomanjkanje ADN sproži okužbo v živalskem modelu [17]. Poleg tega je relativno zmanjšanje predoperativnih ravni ADN je po poročanju dejavnik tveganja za pooperacijske okužbe [18]. Te ugotovitve kažejo, da lahko ADN osrednji dejavnik v zgodnjih fazah okužbe pri ljudeh. V tej študiji smo preučili uporabnost dan po operaciji (POD) 1 /predoperativno razmerje ravni ADN kot prognostični dejavnik pooperacijske okužbe po operaciji v trebuhu za oblikovanje praktičnih, preprostih in posebne intervencije za preprečevanje pooperacijske okužbe.

materiali in metode

populacijo, in študija oblikovanje

analizirali smo 150 zaporednih bolnikov sprejet na Shiga University of Medical Science Hospital (Shiga, Japonska), ki je bil opravljen izbirni želodca operacijo zaradi raka od 1997 do 2009; Od tega je bilo največ (100 primerov) izvaja od leta 2008 dalje. Vsi bolniki so prejeli konvencionalno in profilaktično antibiotično terapijo za 3 dni po operaciji [19]. Vzorce krvi smo zbrali in ravni ADN plazmi so izmerili pred operacijo in POD1 uporabo lateksa delcev turbidimetricno testa (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, Tokio, Japonska) [20]; V tem testu je aglutinacije ustvarjeni s pomočjo kunčjega anti-človeški ADN poliklonska protitelesa, imobilizirane na kroglice iz lateksa po reakciji antigen protitelesa. Na kratko, 2 xl plazme in 90 xl reagenta 1 (0,1 M Tris-HCl pufru, ki vsebuje 0,9% NaCl, pH 8,0), smo injicirali v reakcijsko kivete. Po inkubaciji 5 minut pri 37 ° C, 90 p.L reagenta 2 (lateks suspenzijo kroglic protiteles imobiliziran na 0.01 M Tris-HCl pufru s pH 8,0) smo dodali v kiveto za začetek turbidimetric imunoreakcija. Po dodatnih 5 minut, je bila stopnja ADN izračuna iz razlike absorbančne vrednostih med dvema časovnima točkama (5 in 10 min), s pomočjo merjenja dvojno valovno dolžino (primarno valovno dolžino, 570 nm sekundarno valovno dolžino, 800 nm). Kalibracijska krivulja je bila pridobljena iz vrste delovnih ADN kalibratorjem in se uporablja za izračun vrednosti vzorcev plazme. Within- in med-run koeficientov variacije (CV) je bilo 08% -1,9% in 1,1% -2,0%, v tem zaporedju, ki so tesno povezani z encimskoimunske metodami, ki temeljijo testom ( r
= 0.99) [20]. Poleg tega so bili nivoji CRP merijo na POD1 kot dobro.

Pooperativni kirurške okužbe na mestu (SSIS) in oddaljenih okužbe so bile posnete v času hospitalizacije. SSI je bila opredeljena v skladu z merilom Centra za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC; Atlanta, GA, ZDA) [21]. Površinska in globoka pooperacijski SSIS so značilna prisotnost razrešnice gnojnim iz mesta rez. Organ /prostor SSIS vključeni uhajanje anastomozni in znotraj trebušne abscesov in značilna prisotnost razrešnice gnojnim iz možganov postavljen v organe /prostora ali absces, ki vključuje organe /prostor. Daljinski okužbami so tiste, ki vključujejo dihal, sečil in prebavil trakta in katetrov.

Ta študija je skladna s smernicami za klinična raziskava Shiga Univerze v medicinske vede in je odobril odbor za institucionalne etiko. Dobili smo pisno privolitev za sodelovanje v tej študiji, od vseh bolnikov

Statistična analiza

Značilnosti bolnikov in kirurške podatkov, vključno z indeksom telesne mase (ITM;. mase v kg /višina vm ^{2), čas delovanja (min), izguba krvi (g), in kirurške metode (popolna ali delna želodca), so bili zbrani iz medicinske dokumentacije pacientov [22] - [24]. American Society of Anesthesiologists (ASA) so bili uporabljeni fizični rezultati za oceno preoperativno pripravljenost pacientov: an ASA rezultat 1-2 je bil razvrščen kot nizko, ker je bil rezultat 3-5 razvrščene kot zelo [25]. Ker bolniki z ASA sto 4 in 5, niso primerni za operacijo, so tiste, ki imajo več sto 1-3 vključene samo v tej študiji.}

Razlike v značilnostih bolnikov in kirurških dejavnikov med obema skupinama (tiste z okužbo in tiste brez) so bile pregledane z uporabo paru t
-test za zveznih spremenljivk in χ ^{2 test za dichotomized spremenljivk. A p
-vrednost za < 0.05 smo imeli statistično značilno}

Potem, razmerja obetov (OR) in intervali 95% zaupanja (CIS) za pooperacijske okužbe so bile ocenjene z uporabo štirih logistične regresije. modeli. Model 1 vključuje osnovna morebitne dejavnike tveganja [spol, starost, BMI, log (izguba krvi), ASA, T2DM in kirurška metoda]. Poleg tega v modelu 1 osnovnih dejavnikov, vzorec 2 vključene ravni CRP tudi; Model 3 vključen razmerje ADN; Model 4 vključeni predoperativno in ravni; in model 5 vključeni CRP in predoperativno ravni in razmerja ADN. V teh modelih je bil obseg izguba krvi vključeni kot log prenese vrednost [log (izguba krvi)] zaradi poševno distribucijo, medtem ko raven CRP ni bil matematično manipulira zaradi blizu normalne porazdelitve.

Najbolj oddaljene regije za zvezna spremenljivka so bili izraženi kot tisti za en standardni odklon (SD), povečanje vsako spremenljivko. Najbolj oddaljene regije so bili izračunani samo za eno znižanje SD za razmerje ADN.

sprejemnik, ki delujejo krivulje (ROCs) so bile zgrajene za morebitne kazalcev pooperativne okužbe in na območjih pod krivuljami (AUC) je bilo izračunano, da se določi najbolj uporaben rez smo določili -off vrednosti ADN razmerja, izguba krvi, čas in raven CRP, ki so bili pridobljeni iz prvega odvoda krivulje, in občutljivosti in specifičnosti na presečni točki.

Rezultati

v opazovanem obdobju 14 dni, 60 bolnikov (40%) doživela pooperativne okužbe. Tabela 1 navaja v zvezi z kirurgija dejavniki in značilnosti bolnikov z in brez pooperativne okužb tveganja. Razen operaciji ravni ADN, so bile izhodiščne vrednosti starosti, ASA, skupni čas delovanja, izguba krvi, kirurški poseg, raven CRP (POD1), predoperativnih ravneh ADN ter razmerje ADN pomembno razlikovala med obema skupinama.

od 13 bolnikov, ki so razvili SSIS, trije so bili pooperacijski in 10 je prišlo v orgle /prostorov; Vendar, 55 bolnikov je razvilo oddaljenih okužb, vključno s 36 primeri pljučnice, sedem primerov enterokolitis, šest okužb, povezanih z kateter, treh primerih sepse, dva primera holangitis, in eno okužbe sečil. Osem bolnikov razvili več kot eno pooperativne okužbe in en bolnik umrl zaradi odpovedi jeter zaradi holangitis. Eden od 10 SSIS, pri bolnikih, ki so razvili organ /prostora SSIS, je bila povezana z anastomozni uhajanja. Prisotnost pooperativne okužbe je bila potrjena v srednjem dan po operaciji 5,8 (razpon, 1-21 dni).

logističnih regresijskih analiz so bile izvedene, da prepoznajo neodvisne dejavnike tveganja za pooperativne okužbe in učinek ravni ADN predoperativna plazmi je bila preučila preko te analize. Zgodovina T2DM je neodvisno povezano z pooperacijske okužbe pri vseh modelih, čeprav je pomembna razlika ni bila opredeljena v univariantne analizo (tabela 1). vrednosti CRP so bile ni pokazala značilne povezave z okužbo v modelu 2. Kot rezultat, medtem ko so ADN razmerje in predoperativnih ravni ADN neodvisne spremenljivke v modelu 3 in model 4 v logističnih analiz, oziroma, sam je razmerje ADN bistveno neodvisna spremenljivka, če se tako ADN razmerje in predoperativnih ravni ADN so bili prilagojeni v model 5. ALI 0,2 zmanjšanje deleža ADN je bila približno 15 za Models 3 in 5.

ROCs pokazala, da je razmerje ADN boljši napovedovalec pooperativne okužbe kot predoperativnimi ravni ADN, izguba krvi, čas operacije, ali nivoji CRP. AUC za razmerje ADN je bil 0,848. Poleg tega je koristno, cut-off vrednost (občutljivost /specifičnost) za napovedovanje predoperativnega ravni ADN, je bilo razmerje ADN, izguba krvi, čas delovanja in raven CRP 8,81 g /ml (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614), in 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), v tem zaporedju (slika 1).

ROCs bili podobni glede na spol, starostno skupino, ITM, in skupno v primerjavi po delni odstranitvi želodca. Poleg tega, nismo našli nobenega pomembno povezanost med spolom, starostjo ali BMI z ADN razmerja in pooperativni okužbe prek logističnih regresijskih analiz (podatki niso prikazani).

Pogovor

Naše analize značilnosti bolnikov med tistimi, ki z in brez pooperativne okužbe, je pokazala, da starost, skupni čas delovanja, so ASA izguba krvi, kirurški poseg, vrednosti CRP (POD1) predoperativno ravni ADN, in razmerje ADN bistveno razlikujejo med skupinami (tabela 1). V logistično regresijsko analizo, je bilo razmerje ADN še vedno velika, tudi če so bili vključeni obe ravni CRP in razmerje ADN v modelu 4, kar pomeni, da je razmerje ADN neodvisen dejavnik tveganja za pooperativne okužbe po operaciji raka želodca. Poleg tega je bilo v preteklosti T2DM neodvisno povezano z pooperacijske okužbe pri vseh modelih (tabela 2), čeprav je pomembna razlika ni bila odkrita univariantne analizo (tabela 1). raven CRP ni bil neodvisen dejavnik tveganja za pooperativne okužbe. Iz krivulj ROC je bilo razmerje ADN boljši napovedovalec pooperativne okužbe v primerjavi z izgubo krvi, obratovalni čas, ali raven CRP (slika 1)

ADN izločajo zrelih adipocitov.; Vendar pa za razliko od leptin, so nižje ravni ADN, povezane z debelostjo, inzulinske rezistence, diabetes in neurejeno presnovo lipidov [10] - [12], [26] in kaže protivnetne lastnosti, ki zavirajo monocit oprijem in funkcija makrofagov [11 ]. Akutne perioperativne znižanje ravni ADN, kot pri bolnikih, ki kasneje razvila okužbe, lahko dejavnik, ki prispeva posredovanje neprilagojeno pooperativne energetski metabolizem in živahna vnetni odziv, ki bi lahko prispevali k večji dovzetnost za okužbe.

V zadnjem času je perioperativne kontrola glukoze temelji na insulin agresiven dokazano, da izboljša izid bolnikov, tudi znatno zmanjšanje okužb [27]. Verjetno je, da znižane ravni ADN povzroči odpornost na inzulin, ki izhaja iz neurejenega presnovo glukoze in kasnejše okužbe. Torej, lahko zdravljenje z insulinom preprečiti z disfunkcijo pri urejanju energije zaradi znižanih ADN.

Čeprav mehanizem za akutno zmanjšanje ravni ADN po operaciji še ni znan, je bilo ugotovljeno, da plazemska raven ADN pri debelih osebah samo za menjavo nekoliko kljub znatni-prehrana povzroča izgubo teže [28]. Več snovi sproščajo v krvni obtok po operaciji, so poročali, da bi zatrl ADN izražanja, vključno vnetnih citokinov, kot so IL-6 in TNF-a, hipoksija, reaktivnih kisikovih spojin (ROS), in nasprotno regulacijski hormonov, vključno kateholaminov in kortikosteroidi [26 ], [29], [30]. V tej študiji je znatno povečan v pooperacijske IL 6 gladine, pro-vnetnih citokinov, v odgovor na kirurški stres, lahko predstavljajo večje pooperacijske zmanjšanja razmerja ADN; To lahko pripišemo dejstvu, da so močni protivnetnimi citokinov, vključno z ADN in vnetnih citokinov izkazala za antagonistično [11], [31]. Poleg tega smo izvedli logistične regresije in ROC analiz pooperacijskih ravni IL-6 in TNF-a; Vendar pa niso bili pomemben napovedovalec okužbe (podatki niso prikazani).

Alternativna razlaga zmanjšala plazemske koncentracije ADN lahko perioperativne ADN vezavo na beljakovine, saj se je izkazalo, lipoproteini, da se veže z lipopolisaharidi (LPS) med sepso [32]. Zmanjšanje koncentracije HDL holesterola (HDL), opazovano v sepso je povezan z učinkom LPS na številnih apolipoproteinov, plazma encimov, prenosa lipidov faktorjev in receptorji, ki sodelujejo pri metabolizmu HDL. Vse lipoprotein razredi so pokazale, da se veže LPS in lahko zmanjšajo biološko odziv LPS in vitro
in pri glodavcih. Pred kratkim smo in drugi raziskovalci ugotovili, da ADN veže na LPS, da zmanjšate raven ADN pri podganah z polimikrobnih sepso, z vzajemnim povečanjem TNF-α ravni [17], [33]. Ravni LPS zmanjša v sorazmerju z obsegom ADN. Čeprav so povezane z mehanizmi niso v celoti znani, lahko zmanjša raven ADN posledica LPS-ADN vezavo s kasnejšim skladiščenja. Vendar pa so potrebne nadaljnje študije, da bi bolje razumeli mehanizem, ki je pooperativnem zmanjšanje ravni ADN.

Glede na mehanizem v ozadju akutno zmanjšanje ravni ADN po operaciji, njena pomembna povezava z izgubo krvi je izginil, ko je bil vključen razmerje ADN v logistično regresijsko analizo v modelih 3 in 4 (tabela 2). To je lahko pripisati močni korelaciji med ADN razmerja in izgube krvi (tabela 2), saj je zelo verjetno, da se plazemska koncentracija ADN zmanjšal z redčenjem krvi, kar kaže, da izguba krvi je bolj neodvisen dejavnik tveganja za pooperacijske okužbe.

Ugotovili smo, da je pooperativno zmanjšanje ravni ADN plazmi ni bilo zaradi izgube krvi ali redčenje krvi zaradi infuzije, ker so bile ravni ADN po odstranitvi 400 ml krvi za autotransfusion (srednjo izgube krvi med 150 bolnikov nespremenjen , 395 ml) (podatki niso prikazani).

Dejavniki, povezani z zapleti ran naslednjih izbirni operacijo na prebavilih vključeni kajenje, moški spol, izgube krvi med operacijo in trajanje kirurških drugih bolezni [1], [2]. V tej raziskavi smo ugotovili, da je bila pojavnost pooperativne okužbe večja pri bolnikih, ki jih je utrpela znatno zmanjšanje pooperativne ravni ADN in ta povezava ostala po statističnih popravkov za učinek izgube krvi in ​​perioperativne vnetja.

Kot omejitev na tej študiji nismo mogli potrditi pomen prediktorjev v kohorti validacije, ker je bilo skupno število bolnikov, ki so premajhni.

Če ADN je osnovni vzrok za neurejeno pooperativne presnovi energije za posledico bolj resno okužbe, zdravljenje, ki imajo ADN sekretagog upravičeni. Upravljanje ADN sekretagogi povečuje raven ADN in izboljšuje odpornost na inzulin [34]. Hiperglikemija in odpornost na inzulin so pri kritično bolnih bolnikov, tudi če ne bi pred sladkorno boleznijo. terapija intenzivna insulin ohranja raven glukoze v krvi in ​​zmanjša obolevnosti in umrljivosti pri kritično bolnih bolnikov v kirurških oddelkih intenzivne nege [22], in zmanjšuje učinke inzulinsko rezistenco, s čimer se bistveno izboljšuje pooperativne rezultate [32].

CDC smernice za preprečevanje SSIS priporočajo dajanje kirurške antibiotične profilakse 24 ur na čiščenje onesnažene operativnih posegih, kot so želodca [35]. V nasprotju s tem, trajanje kirurške antibiotične profilakse je 3-4 dni na Japonskem [23]. Multicentrična pregled trenutno japonski društvo izvaja za kirurške okužbe: ta izpit vrednoti preventivnega antibakterijske lastnosti kirurške antibiotike uprave več kot 24 ur in za 4 dni po nekaj vrste večjih operativnih posegih, vključno s celotnega želodca. Ker se razmerje ADN mogoče oceniti v roku 1-2 dni po operaciji, se lahko uporabi za napovedovanje nujnost nenehnega dajanja protibakterijskih zdravil za nadzor in /ali preprečevanje okužbe.

Priznanja

iskreno cenimo sodelovanje Ikuko Arikawa, Ryoko Tanaka in Ai Kemmochi iz oddelka za kirurgijo, Shiga University of Medical Science (Shiga, Japonska) za uspešno dokončanje te raziskave.

• Plos ONE: Casticin okrepi TRAIL-inducirane apoptoze želodca raka celic skozi Endoplazemski Retikulum Stress
• Plos ONE: microRNA-9 Zavira širjenju, invazijo in metastaze želodca raka celic skozi ciljanje ciklin D1 in Ets1