Ploche ONE: pridružení medzi Zníženie Plasma adiponektínu úrovniach a riziko bakteriálnej infekcie po rakovinou žalúdka chirurgia

abstraktné

Súvislosti a účel

Infekcie sú významnými príčinami pooperačnej morbidity po operácii žalúdka; V súčasnej dobe boli identifikované žiadne faktory, ktoré môžu predvídať pooperačné infekcie. Adiponektínu (ADN) sprostredkováva metabolizmus a funkcie energie ako imunomodulátor. Perioperačná úrovne ADN a perioperačnej imunitné funkcie by mohla byť vzájomne súvisia. Tu sme hodnotili potenciálny biologickú značku spoľahlivo predpovedať výskyt pooperačných infekcií, aby sa zabránilo takýmto komorbidity.

Metódy

Analyzovali sme 150 po sebe idúcich pacientov, ktorí podstúpili elektívny žalúdočné operáciu zhubného nádoru v Shiga University of Medical Veda nemocnice (Shiga, Japonsko) od roku 1997 do roku 2009; z nich, väčšina ordinácií (n = 100) boli vykonané od roku 2008. Charakteristiky pacientov a faktory súvislosti s chirurgickým výkonom medzi dvoma skupinami (s alebo bez infekcie), boli porovnané párovým t-test
a χ ^{2 skúšky, vrátane predoperačnej hladinou ADN, pooperačný deň 1 úrovniach ADN, a ADN pomer (pooperačné hladiny ADN /predoperačné hladinou ADN) ako východiskových faktorov. Logistické regresná analýza bola vykonaná pre prístup k nezávislej vzťah medzi pomerom ADN a pooperačné infekcie. Nakoniec prijímač pracujúci krivky (ROC) boli skonštruované tak, aby skúmať jeho klinické využitie.}

Výsledky

Šesťdesiat pacientov (40%) sa objavilo pooperačné infekcie. Predvolené hodnoty veku, American Society of anestéziologické fyzickom stave, celková prevádzková doba, strata krvi, chirurgický zákrok, C-reaktívneho proteínu (CRP) v krvi, predoperačnej úrovne ADN a pomer ADN boli významne odlišné medzi skupinami. Logistická regresná analýza s použitím týchto faktorov je uvedené, že diabetes mellitus 2. typu (T2DM) a pomer ADN boli výrazne nezávislé premenné (* p Hotel < 0,05, ** p Hotel < 0,01, v tomto poradí) , ROC analýza ukázala, že úžitkovej hodnoty cut-off (citlivosť /špecifickosť) pre predoperačné hladinou ADN, pomer ADN, stratu krvi, prevádzkovej doby a hladiny CRP boli 8,81 (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614) a 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), resp.

Záver

T2DM a pomer ADN boli nezávislé prediktory pooperačné infekcie a pomer ADN bol najužitočnejší prediktorom pre pooperačné infekcie

Citácia :. Yamamoto H, Maeda k, Uji Y, Tsuchihashi H, Mori T, T Shimizu, et al. (2013) Združenie medzi Redukcia Plasma adiponektínu úrovniach a riziko bakteriálnej infekcie po rakovinou žalúdka chirurgia. PLoS ONE 8 (3): e56129. doi: 10,1371 /journal.pone.0056129

Editor: Praveen Thumbikat, Northwestern University, United States of America

prijatá: 21. septembra 2012; Prijaté: 05.1.2013; Uverejnené: 08.03.2013

Copyright: © 2013 Yamamoto et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bola podporená grantom pomôckou pre vedecký výskum (c) (http://www.jsps.go.jp/english/e-grants/index.html~~HEAD=pobj), čo je udelenie klastrových iniciatív Knowledge realizovaného Ministerstvom školstva , kultúry, športu, vedy a technológie (MEXT) (http://www.mext.go.jp/english/whitepaper/1302746.htm), a tiež v časti grantom z Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. mali investori žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

konkurenčnými záujmami :. Táto práca bola podporená grantom-in-Aid pre vedecký výskum (C), udelenie iniciatíva Znalosti Cluster realizuje Ministerstvo školstva, kultúry, športu, vedy a technológie (MEXT), a tiež, čiastočne grantom z Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. nie sú žiadne patenty, výrobky vo vývoji alebo uvedené na trh výrobky deklarovať. To však nič nemení priľnavosť jednotlivých autorov do všetkých politík ploche jeden na zdieľanie dát a materiálov, ako je podrobne uvedené v online príručke pre autorov.

Úvod

Infekcie sú dôležitými pooperačné komplikácie po operácii žalúdka ktoré sú výsledkom zložitých interakcií medzi vek, pohlavie, socio-ekonomický stav, komorbidít a lokálnych a systémových procesov [1], [2]. Miestne faktory zahŕňajú chirurgickú techniku ​​a mieru znečistenia, zatiaľ čo systémové faktory zahŕňajú pro- a anti-zápalové cytokíny, ktoré sprostredkovávajú pooperačné zápalové reakcie a môžu prispieť k progresii infekcie [3]. sérové ​​hladiny prozápalových cytokínov, ako je TNF-a (TNF-a), interleukín 6 (IL-6), a C-reaktívneho proteínu (CRP), zvýšenie po operácii, a to najmä s infekčnými komplikáciami [4], [5 ]

adiponektínu (ADN, tiež identifikovaný ako apM1, Acrp30, AdipoQ a GBP-28 v literatúre), je adipocytov odvodený sekrečnú proteín, ktorý hrá kľúčovú úlohu v metabolizme. Znížená hladina ADN sú spojené s obezitou a inzulínovou rezistenciou a sú prediktívne faktory diabetes mellitus 2. typu (T2DM), dyslipidémie a ochorení koronárnych tepien [6] - [13].

Navyše, ADN exponáty anti- protizápalové vlastnosti, ako aj zvierat a ľudí štúdie preukázali inverzný spojenie medzi ADN a rôznych zápalových markerov, vrátane TNF-a, IL-6, a hladiny CRP [14] - [16]. V poslednej dobe sme popísali, že plazmatické hladiny ADN zníženie u potkanov s polymikrobiálne sepsa, čo naznačuje, že nedostatok ADN spustí infekcia vo zvieracom modeli [17]. Okrem toho je relatívne zníženie predoperačnej hladinou ADN je údajne rizikovým faktorom pre pooperačné infekcie [18]. Tieto zistenia naznačujú, že ADN môže byť hlavný faktor v skorých štádiách infekcie u ľudí. V tejto štúdii sme skúmali užitočnosť pooperačný deň (POD) 1 /predoperačné pomer úrovní ADN ako prognostický faktor pooperačné infekcie po operácii brucha navrhovať praktická, jednoduchá a špecifické intervencie na prevenciu pooperačnej infekcie.

materiály a metódy

Patient populácie a dizajn štúdie

analyzovali sme 150 po sebe idúcich pacientov prijatých do Shiga University of Medical Science nemocnice (Shiga, Japonsko), ktorí podstúpili elektívny operácii rakoviny žalúdka od 1997 do roku 2009; z nich väčšina (100 prípadov) boli vykonané od roku 2008. Všetci pacienti dostávali konvenčnú a profylaktickú liečbu antibiotikami po dobu 3 dní po operácii [19]. Krvné vzorky boli odobraté a hladiny ADN v plazme boli merané pred operáciou a na POD1 pomocou latexové častice rozšírené turbidimetria testu (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japonsko) [20]; v tomto teste, aglutinácia je generovaný za použitia králičie anti-ľudské polyklonálne protilátky ADN imobilizované na latexové guľôčky, pomocou reakcie antigén-protilátka. Stručne, 2 ul plazmy a 90 ul činidla 1 (0,1 M Tris-HCl pufri s obsahom 0,9% NaCl, pH 8,0) bolo do reakčnej kyvety. Po inkubácii po dobu 5 minút pri 37 ° C, 90 ul reakčnej činidlo 2 (suspenzie latexových perličiek protilátky imobilizované v 0,01 M pufri Tris-HCl, pH 8,0) sa pridá do skúmavky pre spustenie turbidimetria imunoreakci. Po ďalších 5 minútach sa úroveň ADN sa vypočíta z rozdielu absorbancie medzi dvoma časovými bodmi (5 a 10 min) pomocou meraní duálny vlnovej dĺžky (primárna vlnová dĺžka, 570 nm, stredná vlnová dĺžka, 800 nm). Kalibračná krivka bola získaná z radu pracovných ADN kalibračných a použité na výpočet hodnôt vzoriek plazmy. Within- a medzi-run variačné koeficienty (CV) bola 08% -1,9% a 1,1% -2,0%, v danom poradí, ktoré boli vysoko korelované s ImmunoSorbent assay na báze metód s naviazaným enzýmom ( r =
0.99) [20]. Okrem toho hladiny CRP boli merané na POD1 rovnako.

pooperačné operácie infekčných ochorení (SSI) a boli zaznamenané v čase hospitalizácie vzdialenej infekcie. SSI bola definovaná použitím kritéria Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC; Atlanta, GA, USA) [21]. Povrchová a hlboká jazve SSI boli charakterizované prítomnosťou hnisavý výtok z miesta rezu. Varhany /space SSI zahrnuté presakovanie anastomózy a intra-abdominálnej abscesy a vyznačuje prítomnosťou hnisavý výtok z mozgov umiestnené do orgánovej /priestoru alebo absces zahŕňajúce varhany /priestor. Diaľkové infekcie zahŕňali tie, ktoré zahŕňajú dýchacie, močové a gastrointestinálne ústrojenstvo a katétre.

Táto štúdia zodpovedala na klinický výskum pokynov Shiga University of lekárskej vedy a bol schválený inštitucionálne etickou komisiou. Získali sme písomný informovaný súhlas s účasťou v tejto štúdii zo všetkých pacientov

Štatistická analýza

Charakteristiky pacientov a chirurgické dáta, vrátane indexu telesnej hmotnosti (BMI;. hmotnosť v kg /výška vm ^{2), prevádzková doba (min), strata krvi (g), a chirurgické metódy (úplné alebo čiastočné gastrektómii), boli zhromaždené z lekárskych záznamov pacientov [22] - [24]. Americká spoločnosť anestéziologické (ASA) fyzikálne výsledky boli použité na posúdenie predoperačnej kondície pacienta: ASA skóre 1-2 bol klasifikovaný ako nízke, zatiaľ čo skóre 3-5 bol klasifikovaný ako vysoká [25]. Pretože pacienti s ASA skóre 4 a 5 nie sú vhodné pre chirurgiu, iba tie, ktoré sa skóre 1-3 boli zaradení do tejto štúdie.}

Rozdiely v charakteristike pacienta a chirurgické faktory medzi týmito dvoma skupinami (tie s infekciou a tých, ktorí nemajú) boli skúmané pomocou spárovaný t
-test pre spojité premenné a × ^{2 test pre dichotomized premenných. A p
-hodnota z menšej ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú}

Potom, pomery štatistiky (NR) a 95% intervalu spoľahlivosti (CI) pre pooperačné infekcie sa odhadli pomocou štyroch logistickej regresie. modely. Model 1 súčasťou základnej potenciálne rizikové faktory [pohlavie, vek, BMI, log (strata krvi), ASA, T2DM a chirurgické metóda]. Okrem základných faktorov prítomných v modeli 1, model 2 zahrnuté hladinu CRP rovnako; Model 3 zahrnuté pomer ADN; Model 4 súčasťou predoperačnej a úrovne; a model 5 zahrnuté CRP a predoperačnej hladinou a pomer ADN. V týchto modeloch, objem krvná strata bola zahrnutá ako log prevedený hodnotu [log (strata krvi)] vzhľadom k jeho nerovnomerné rozdelenie, zatiaľ čo koncentrácia CRP neboli matematicky manipulovať v dôsledku takmer normálne distribúciu.

Najvzdialenejšie regióny pre kontinuálne premenné boli vyjadrené ako toto zvýšenie na jednu štandardnú odchýlku (SD) v každej premennej. Najvzdialenejšie regióny boli vypočítané iba pre jednu pokles SD pre pomeru ADN.

Prijímač operačný krivky (ROC) boli skonštruované pre potenciálnych prediktory pooperačné infekcie a plôch pod krivkami (AUC) boli vypočítané určiť najužitočnejšie rez -off hodnoty ADN pomeru, stratu krvi, čas a hladín CRP, ktoré boli odvodené od prvej derivácie krivky, a citlivosťou a špecifickosťou v medznom bodom boli stanovené.

Výsledky

v priebehu 14 dňoch obdobia sledovania, 60 pacientov (40%) sa objavilo pooperačné infekcie. Tabuľka 1 uvádza chirurgia súvisiace s rizikovými faktormi a charakteristiky pacientov s a bez pooperačných infekcií. S výnimkou pooperačných úrovňou ADN, sa predvolené hodnoty veku, ASA, celkovej doby prevádzky, stratu krvi, chirurgický zákrok, hladiny CRP (POD1), predoperačné hladinou ADN, a pomer ADN boli významne odlišné medzi oboma skupinami.

Zo 13 pacientov, ktorí vyvinuli SSIS, traja boli jazve a 10 došlo vo orgánmi /priestoroch; Avšak, 55 pacientov vyvinula vzdialenej infekcie, vrátane 36 prípadov zápalu pľúc, sedem prípadov enterokolitídou, šesť infekcií katetrizačných súvisiacich troch prípadoch sepsy, dva prípady cholangitída a jeden infekcie močových ciest. Osem pacientov vyvinula viac ako jednu pooperačné infekcie a jeden pacient zomrel na zlyhanie pečene kvôli cholangitída. Jeden z 10 SSIS, u pacientov, ktorí vyvinuli varhany /priestor SSI, bol spájaný s anastomózy úniku. Prítomnosť pooperačné infekcie bola potvrdená na priemernej pooperačný deň 5,8 (rozmedzie 1-21 dní).

logistická regresnej analýzy boli vykonané pre identifikáciu nezávislé rizikové faktory pre pooperačné infekcie a vplyv hladiny predoperačnej plazmatických ADN bol skúmal cez tento analýzy. História T2DM sa nezávisle spojené s pooperačné infekcie u všetkých modelov, aj keď významný rozdiel nebol identifikovaný v jednorozmerné analýze (Tabuľka 1). Hladiny CRP boli odhalené žiadnu významnú súvislosť s infekciou v modeli 2. Ako výsledok, zatiaľ čo ADN pomer a predoperačnej hladinou ADN boli nezávislé premenné v model 3 a 4 v logistických analýz, respektíve pomer ADN bola sama o sebe výrazne nezávislá premenná, keď obe ADN pomer a predoperačnej hladinou ADN boli upravené v modelovom 5. OR na 0,2 poklese pomeru ADN bola približne 15 pre modely 3 a 5.

ROC ukázala, že pomer ADN bol lepšie predpovedajú pooperačné infekcie ako predoperačnej hladiny ADN, stratu krvi, doba prevádzky, alebo hladín CRP. AUC pomer ADN bola 0,848. Okrem toho sú použiteľné limitné hodnoty (citlivosť /špecifickosť) pre odhad predoperačné hladinou ADN, pomer ADN, stratu krvi, doba prevádzky, a hladiny CRP boli 8,81 ug /ml (0,567 /0,568), 0,76 (0,767 /0,761), 405 g (0,717 /0,693), 342 min (0,617 /0,614) a 8,94 mg /dl (0,583 /0,591), v uvedenom poradí (obrázok 1).

ROC boli podobné podľa pohlavia, vekových skupín, BMI, a celková proti čiastočné gastrektómii. Navyše sme nezistili žiadnu významnú koreláciu medzi pohlavia, veku alebo BMI s ADN pomeru a pooperačné infekcie cez logistické regresnej analýzy (dáta nie sú uvedené).

Diskusia

Naše analýzy charakteristík pacienta medzi tými, s a bez pooperačných infekcií, ukázala, že vek, ASA, celkový čas prevádzky, strata krvi, chirurgický zákrok, hladiny CRP (POD1), predoperačnej úrovne ADN, a pomer ADN boli významne odlišné medzi skupinami (tabuľka 1). V logistickom regresnej analýzy, pomer ADN bol ešte významný, aj keď obe hladiny CRP a pomer ADN boli zahrnuté do modelu 4, čo znamená, že pomer ADN bola nezávislým rizikovým faktorom pooperačné infekcie po operácii rakoviny žalúdka. Okrem toho, v anamnéze T2DM sa nezávisle spojené s pooperačné infekcie u všetkých modelov (tabuľka 2), hoci významný rozdiel od jednorozmerné analýze (Tabuľka 1) nebol detekovaný. Hladina CRP nebol nezávislým rizikovým faktorom pooperačné infekcie. Z kriviek ROC, pomer ADN bol lepšie predpovedajú pooperačné infekcie v porovnaní so stratou krvi, doby prevádzky alebo hladiny CRP (obrázok 1)

ADN sa vylučuje zrelých adipocytov .; Avšak, na rozdiel od leptínu, nižšia hladina ADN sú spojené s obezitou, inzulínová rezistencia, diabetu a neusporiadaným metabolizmu lipidov [10] - [12], [26] a vykazuje protizápalové vlastnosti, ktoré inhibujú adhéziu monocytov a funkciu makrofágov [11 ]. Akútna perioperačnej zníženiu hladín ADN, ako bolo pozorované u pacientov, ktorí následne rozvinuté infekcie, môže byť faktorom, ktorý prispieva sprostredkujúca neusporiadanú pooperačné energetický metabolizmus a intenzívnej zápalovej reakcie, ktoré môžu prispieť k väčšej náchylnosti k infekcii.

V poslednej dobe , agresívne inzulínu na báze perioperačnej kontrola glukózy bolo preukázané, že zlepšenie výsledkov pacienta, vrátane výrazného zníženia nakazených [27]. Je pravdepodobné, že znížené hladiny ADN vyvolať inzulínovú rezistenciu, čo neusporiadaných metabolizmu glukózy a následnej infekcii. Z tohto dôvodu, inzulínová terapia by mohla pôsobiť proti dysfunkciu v regulácii energie v dôsledku znížených hladín ADN.

Aj keď sa mechanizmus pre akútne zníženie hladiny ADN po operácii zostáva neznámy, bolo zistené, že plazmatické hladiny ADN u obéznych jedincov iba na výmenu mierne cez významný diétou indukovanej chudnutie [28]. Niekoľko látok uvoľňované do krvného obehu po chirurgickom zákroku boli hlásené k potlačeniu ADN expresii, vrátane zápalových cytokínov, ako je IL-6 a TNF-a, hypoxia, reaktívnych foriem kyslíka (ROS), a opačne regulačné hormóny, vrátane katecholamínov a kortikosteroidov [26 ], [29], [30]. V tejto štúdii, významný nárast v pooperačných IL-6 úrovní, je pre-zápalový cytokín, v reakcii na chirurgický stres, by mohla byť zodpovedná za väčšiu pooperačné zníženie pomeru ADN; to môže byť spôsobené tým, že účinnými anti-zápalové cytokíny, vrátane ADN a prozápalových cytokínov bolo preukázané, že antagonistické [11], [31]. Navyše sme vykonali logistickej regresie a ROC analýzy pre pooperačnú IL-6 a TNF-alfa úrovni; Avšak, neboli významné faktory infekcie (dáta nie sú uvedené).

Alternatívne vysvetlenie pre zníženie hladiny ADN môže byť perioperačnej ADN viažuci proteín, ako lipoproteíny bolo preukázané, že sa viažu s lipopolysacharid (LPS) v priebehu sepsy [32]. Zníženie HDL cholesterolu (HDL), pozorované v priebehu sepsy súvisí s účinkom LPS v širokom rozsahu apolipoproteíny, enzýmy v plazme, prenos lipidov faktory a receptory zapojené do metabolizmu HDL. Všetky triedy lipoproteínov Ukázalo sa, že viaže LPS a môže zmierniť biologickú odozvu LPS in vitro stroje a u hlodavcov. Nedávno sme a ďalšie vyšetrovatelia poznamenal, že ADN sa viaže na LPS, že znižuje hladinu ADN u potkanov s polymikrobiálne sepsa, s recipročným zvýšenie hladiny TNF-α [17], [33]. Hladiny LPS znížiť v pomere k úrovniam ADN. Hoci základné mechanizmy nie sú úplne známe, zníženej hladiny ADN môže dôjsť z LPS-ADN väzby s následnou sekvestrácii. Je však potrebné ďalšie štúdie pre lepšie pochopenie mechanizmu za pooperačnom zníženie hladiny ADN.

Čo sa týka mechanizmu za akútne zníženie hladiny ADN po chirurgickom zákroku, jeho významná súvislosť so stratou krvi vymizol potom, čo bola zahrnutá pomer ADN v logistickej regresnej analýzy v modeloch 3 a 4 (tabuľka 2). To by mohlo byť spôsobené silnú koreláciu medzi ADN pomeru a straty krvi (tabuľka 2), pretože je veľmi pravdepodobné, že plazmatické hladiny ADN klesol riedenie krvi, čo naznačuje, že strata krvi je silnejší nezávislým rizikovým faktorom pre pooperačné infekcie.

Došli sme k záveru, že pooperačná pokles plazmatických hladín ADN nebolo v dôsledku straty krvi alebo riedenie krvi vzhľadom k infúziu, pretože úrovne ADN boli po odstránení 400 ml krvi pre autotransfúzní (stredná krvné straty medzi 150 pacientov bez zmeny , 395 ml) (dáta nie sú uvedené).

faktory spojené s rany komplikácií po plánovanej operácii gastrointestinálneho traktu zahrnuté fajčenie, mužské pohlavie, Perioperačná krvných strát a trvanie chirurgických komorbidít [1], [2]. V tejto štúdii sme zistili, že výskyt pooperačné infekcie bola vyššia u pacientov, ktorí utrpeli podstatné zníženie pooperačných hladín ADN a táto korelácia zostali po štatistických korekciou pre účinku straty krvi a perioperačnej zápalu.

obmedzenia na tejto štúdii sme nemohli overiť, aký význam má predikcie v validačnej kohorte, pretože celkový počet pacientov bola príliš malá.

Ak ADN je základnou príčinou narušeného pooperačné energetického metabolizmu čo má za následok vážnejšie infekcie, liečba s ADN sekréciu sú oprávnené. Podávanie ADN sekréciu zvyšuje hladinu ADN a zlepšuje inzulínovú rezistenciu [34]. Hyperglykémia a rezistencia na inzulín sú bežné u kriticky chorých, aj keď nemali cukrovku skôr. Intenzívne inzulínová terapia udržuje hladinu glukózy v krvi a znižuje morbiditu a mortalitu u kriticky chorých pacientov v chirurgických jednotkách intenzívnej starostlivosti [22] a minimalizuje vplyv inzulínovej rezistencie, čím sa podstatne zlepšuje pooperačné výsledky [32].

CDC pokyny pre prevenciu SSIS odporučiť podávanie chirurgických antibiotickej profylaxie po dobu 24 hodín v čistých kontaminovanej operáciách, ako je napríklad gastrektómii [35]. Na rozdiel od toho je doba trvania chirurgických antibiotickej profylaxie je 3-4 dni v Japonsku [23]. Multicentrická vyšetrenie je v súčasnosti vykonáva japonskej spoločnosti pre chirurgické infekcie: toto vyšetrenie hodnotí profylaktické antibakteriálne vlastnosti chirurgickej antibiotík správy cez 24 hodín a 4 dni po niekoľkých typov hlavných operácií, vrátane totálnej gastrektómii. Vzhľadom na to, že pomer ADN môže byť hodnotená počas 1-2 dní po operácii, môže byť použitá na predikciu nutnosť kontinuálneho podávania antibiotík na riadenie a /alebo prevenciu infekcií.

Uznanie

sme úprimne vážime spolupráce Ikuko Arikawa, Ryoko Tanaka a Ai Kemmochi z chirurgického oddelenia, Shiga University of Medical Science (Shiga, Japonsko) pre úspešné vykonanie tohto výskumu.

• Ploche ONE: Casticin zosilňuje TRAIL-indukovanú apoptózu nádorových buniek žalúdka cez ergastoplazma Stress
• Ploche ONE: microRNA-9 Potláča proliferácie, invázie a metastázy Žalúdočné nádorových buniek prostredníctvom zacielenia na cyklin D1 a Ets1