Einrichtung und Identifizierung eines Kaninchenmodell von Peritonealkarzinose von Magen cancer

Establishment und die Identifizierung von einem Kaninchenmodell von Peritonealkarzinose von Magenkrebs
Zusammenfassung
Hintergrund
Magenkrebs Peritonealkarzinose ist ein häufiges klinisches Problem, aber es gibt kein geeignetes Großtiermodellen, dieses Problem zu studieren. Diese Studie war ein stabiles Kaninchen Peritonealkarzinose Modell von Magenkrebs mit VX2 Tumor zu etablieren und zu analysieren, die klinisch-pathologischen Merkmale
Methoden
VX2 Tumor in 36 New Zealand-Kaninchen von drei Methoden implantiert wurde. Laparotomic orthotoper Injektion von Krebszellen in der Submukosa des Magens (Gruppe A), laparotomic Implantation von Tumorgewebe in das Omentum majus unmittelbar unterhalb der Magenantrum (Gruppe B) und die perkutane Injektion von Tumorzellen direkt in die Bauchhöhle (Gruppe C), 12 Kaninchen in jeder Gruppe. Die Tiere wurden genau beobachtet und detaillierte klinisch-pathologischen Untersuchungen durchgeführt wurden.
Ergebnisse | Die Erfolgsraten von Peritonealkarzinose Bildung waren 100% (12/12), 91,7% (11/12) und 58,3% (7 /12), die jeweils für die Gruppen A, B und C (p = 0,019, A gegenüber C, P = 0,077, B gegen C, P = 0,500, A gegen B, Fisher-Test). Zwei Wochen nach submuköse Krebszellen Injektion in Gruppe A, Colitis Magenkrebs mit Peritonealkarzinose zeigte typische VX2 Tumorpathologie, mit der weit verbreiteten intraperitoneale metastatischen Knötchen, blutigen Aszites und perspicuous Lungenmetastasen. Die klinisch-pathologischen war das progressions Muster sehr ähnlich Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs mit Peritonealkarzinose. Gruppen B und C zeigten ähnliche Muster der Krebsprogression, aber weniger aggressiv.
Schlussfolgerungen
Erste Großtiermodell der Peritonealkarzinose von Magenkrebs wurde von laparotomic orthotoper Injektion von VX2 Krebszellen in der Submukosa des Magens etabliert , ein geeignetes Modell für chirurgische Interventionsstudien bieten. Die klinisch-pathologischen Merkmale dieses Modells ähneln menschlichen Peritonealkarzinose.
Hintergrund
Der lokoregionale Progression der Magen-Darm-und gynäkologischen Tumoren führt häufig zu Peritonealkarzinose (PC), die durch das Vorhandensein von Tumorknoten verschiedener gekennzeichnet ist Größe, Anzahl und Verteilung auf der Bauchoberfläche mit sehr schlechter Prognose und einer medianen Überlebenszeit von weniger als 6 Monate [1, 2]. Aktuelle Behandlungen für solche PC sind eine systemische Chemotherapie, beste Unterstützung Pflege und Palliativtherapie, ohne Hoffnung auf Heilung. Um dieses Problem zu lösen, wird eine neue Behandlungsmethode namens onkologischer Chirurgie (CRS) und Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) hat in den letzten zwei Jahrzehnten entwickelt, Vorteile der Operation nehmen sichtbare Tumorbelastung zu verringern und die regionale Hyperthermie-Chemotherapie micrometastases auszurotten [3-6].
Obwohl klinische Studien Fortschritte gemacht haben, einige experimentelle Tiermodelle PC sind ebenfalls entwickelt worden, einschließlich Mäuse-Modelle und Rattenmodellen, die Wirksamkeit und Nebenwirkungen von experimentellen Protokolle HIPEC [7-10] zu bewerten. Obwohl solche Kleintiermodellen nützlich in experimentellen Studien sind, ist es technisch schwierig, Operationen an Kleintieren durchzuführen, weil der kleine Körpergröße und delikat hämodynamischen Bedingungen. Großes Tier wie Schwein hat auch die Pharmakokinetik von HIPEC Test verwendet worden, aber die verwendeten Tiere waren gesunde Schweine anstatt Schweinen mit PC [11]. Daher ist ein großes Tier PC-Modell besser geeignet für chirurgische Interventionsstudien wünschenswert. Hier sind wir auf einem Kaninchen PC-Modell von Magenkrebs zu berichten, mit klinisch-pathologischen Merkmale nachahmen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs.
Methoden
Tiere
Sechsunddreißig Neuseeland weiße Kaninchen, 18 Männer und 18 Frauen, Körpergewicht zwischen 2,5 bis 3,0 kg wurden von Animal Biosafety Level 3 Laboratory an der Tierversuchszentrum von Wuhan University (Tierstudie Zertifikat SCXK 2003-0004) erhalten. Die Tiere wurden einzeln untergebracht und den freien Zugang zu Standardlabornahrung und Wasser sowie 12 h Licht und Dunkel-Zyklus pro Tag erlaubt. Das Tier Studienprotokoll wurde von der Animal Welfare Committee des Zentrums genehmigt. Die Tumorbelastung und Tumorzellpräparation
Kaninchen VX2 Karzinom wurde verwendet
Magenkrebs mit PC in dieser Studie zu etablieren. Der VX2 Tumor ist ein transplantierbarer rabbit squamous cell carcinoma, durch schnelles Tumorwachstum und Metastase frühen gekennzeichnet, von einem Virus induzierter Papilloma von Rous etabliert und Mitarbeiter [12]. Der Tumor durch sukzessive in vivo
Transplantation in das Hinterbein von 2 Träger Kaninchen verwendet für jeden Durchgang gehalten wurde.
Wenn der VX2 Tumor auf etwa 1 cm Durchmesser auf dem Träger Kaninchen wuchs, wurde das Tier mit dem Ohr betäubt Veneninjektion von 3% Natriumpentobarbital (30 mg /kg). Nach Vorbereitung der Haut und Desinfektion wurde der Tumor aus dem Träger Kaninchen herausgeschnitten und in eiskalten 0,9% Natriumchloridlösung gegeben. Tumorgewebe in etwa 1,0 ~ 2,0 mm zerhackt wurde 3 Fragmente und in 2 ml normaler Kochsalzlösung suspendiert, dann in einen Injektor 2 mL gezogen. Andere Tumorgewebe etwa 3,0 ~ 5,0 mm 3 wurden in den Homogenisator gegeben in Eisbad eingebettet, zu dem 3 ml eiskalten normaler Salzlösung wurde zugegeben, und die Tumorzellen-Suspension hergestellt wurde, wobei die Tumorzellen-Konzentration auf 5 eingestellt × 10 10 Fläschchen Zellen /l.
Bau von Magenkrebs mit PC
Alle Kaninchen vor Experiment über Nacht fasten hatte, aber Wasser gegeben wurde ad libitum
. Nach Randomisierung wurden die Tiere durch Ohrvene Injektion von 3% Natriumpentobarbital (30 mg /kg) anästhesiert. Die Bauchhaut wurde gereinigt und desinfiziert. Drei Ansätze wurden angenommen Kaninchen Modelle von PC zu bauen, 12 Tiere für jede Gruppe. Gruppe A von submuköse Tumorzellinokulation: Ein Mittellinienschnitt von 3 cm lang gemacht wurde, beginnend 2 cm unterhalb der Xyphoid und Oberbauch war offen. Der Magen wurde freigelegt wurden 0,1 ml von Tumorzellen (5 × 10 10 Phiole Zellen /L) in die Submukosa des Magens (1) eingespritzt wurde, durch die Serosa-Schicht und der Muskelschicht, die Injektionsstelle war gedrückt für 1 min die injizierten Tumorzellen in Position zu halten, und das Abdomen wurde geschlossen mit einer Doppelschicht-3-O Vicryl Naht unterbrochen. Gruppe B von Tumorgewebe Implantation: Der Schnitt war die gleiche wie in Gruppe A. Wenn der Magen freigelegt wurde, wurde ein kleines Stück von frischem Tumorgewebe etwa 1,0 mm 3 wurde in das Omentum majus implantiert unmittelbar unter der Magenantrum und die Wunde wurde geschlossen. Gruppe C der perkutanen Injektion von Tumorzellen: Nach der Vorbereitung der Haut mit 0,1 ml Tumorzellen (5 × 10 10 Phiole Zellen /L) wurde direkt in den oberen Bauchhöhle injiziert, und die Injektionsstelle wurde 1 min gepresst. Nach Tumorinokulation, Penicillin G in einer Dosis von 100.000 IU /d wurde für 3 Tage intramuskulär jedem Tier injiziert. Alle Tiere waren geben intravenöser Flüssigkeit Rehydratisierung mit 100 ml 0,9% normale Kochsalzlösung. Abbildung 1 Aufbau von Kaninchen Peritonealkarzinose Modell von Magenkrebs. Wenn das Kaninchen Magen unter allgemeiner Anästhesie ausgesetzt wurde, wurde eine 16 G Nadel durch die Serosa und Muskelschichten in die Submukosa des Magens eingeführt, und 0,1 ml von Tumorzellen (5 × 1010 Phiole Zellen /L) wurden eingespritzt, und der Einspritz Seite wurde für 1 min gedrückt, um die Tumorzellen an Ort und Stelle zu halten (siehe Text für detaillierte Beschreibung).
Tierbeobachtung und pathologischen Untersuchungen
nach der Operation wurde die tägliche Beobachtung auf jedem Kaninchen gemacht Nahrungsaufnahme zu prüfen, Aktivitäten, und Anomalien wie Durchfall und Austrocknung. Das Körpergewicht wurde alle 3 Tage und die Naturgeschichte des Krankheitsverlaufs gemessen wurde aufgezeichnet. Um eine detaillierte Beschreibung der fortschreitenden Entwicklung von Magenkrebs PC zu erhalten, am Ende der Wochen 1, 2, 3 und 4 auf 3 Kaninchen in der Gruppe A durchgeführt wird, durch eine Überdosis Injektion von 3% Pentobarbital-Natrium durch die Ohrvene Euthanasie . Für Tiere in den Gruppen B und C wurde Euthanasie auch durchgeführt, wenn die Tiere offensichtlich Anzeichen von Leiden und Abfall zeigte, mit UKCCCR Leitlinien für den Schutz von Tieren in der experimentellen Neoplasien im Einklang [13]. Post-mortem-pathologischen Untersuchungen Brutto Pathologie enthalten wie Tumorgröße und Verteilungen; lokale Tumormerkmale von Magenkrebs einschließlich Geschwürbildung, Verstopfung und Perforation; Besonderheiten der Peritonealkarzinose wie blutigen Aszites, diskrete oder konfluent Tumorknoten auf dem Peritoneum, kanzerösen Veränderungen im großen Netz und Darm-Hindernisse; Metastasen in wichtigen Organen wie der Leber, Nebennieren, der Bauchspeicheldrüse und der Lunge. Alle vermuteten Organgewebe wurden für Routine Histopathologie Studie mit Abschnitten von Hämatoxylin und Eosin gefärbt abgetastet (HE-Färbung).
Statistical analysis
das Körpergewicht und das Tumorgewicht wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (M ± SD) ausgedrückt. Die intra-abdominalen Metastasen und blutigen Aszites wurden als Bereiche und Mediane aufgezeichnet. Die SPSS Statistik-Software-Paket der Version 10.0 (SPSS Inc., Chicago IL, USA) wurde für die Analyse, mit zweiseitigen Test und P <verwendet; 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.
Ergebnisse | Erfolg von PC Modellbau
von 36 Tieren, die für PC-Modell Bau, der Betrieb in 33 Kaninchen und 3 Tiere erfolgreich war drei Tage nach der Operation starb. Von den drei Todesfälle, 1 Kaninchen in Gruppe C starb an diffuse Peritonitis am Tag 3, weil die perkutane Injektion versehentlich in den Dünndarm war; und 1 Kaninchen jeweils in den Gruppen B und C starb an kongestiver Herzinsuffizienz am Tag 2, weil der schnelle Flüssigkeit Rehydrierung. Weitere 3 Kaninchen in Gruppe C nicht entwickeln PC aus unbekannten Gründen. Die Erfolgsraten waren 100% (12/12) in der Gruppe A, 91,7% (11/12) in der Gruppe B und 58,3% (7/12) in der Gruppe C (P = 0,019, A gegenüber C, P = 0,077, B im Vergleich zu C;. P = 0,500, A gegen B, Fisher-Test)
Tumorwachstum und dessen Auswirkungen auf das Tier
Nach Krebszellen Injektion in den Magen-Submukosa in der Gruppe A zeigte der Tumor ein beschleunigtes Wachstum. Die Tumorgrößen waren (0,028 ± 0,012) cm 3 (1,183 ± 0,148) cm 3 und (7,706 ± 1,629) cm 3 jeweils am Ende der Wochen 1, 2 und 3 . Die Tiere zeigten progressive Abnahme des Körpergewichts, von (2,48 ± 0,21) kg vor dem Betrieb auf (2,45 ± 0,21) kg in Woche 1, (2,24 ± 0,19) kg in Woche 2, (2,02 ± 0,18) kg in Woche 3 und (1,81 ± 0,1) kg in Woche 4. Zusammen mit Änderungen des Körpergewichts, der Fütterung und der allgemeine Gesundheitszustand der Tiere zunehmend verschlechtert.
Wachstumseigenschaften von Peritonealkarzinose im Tiermodell
Tumor-Eigenschaften in der Gruppe A sorgfältig aufgezeichnet wurden . Eine Woche nach submucosa Injektion von Krebszellen, viele kleine, hart und transparent Knötchen begann am Omentum majus und Antrum des Magens zu entwickeln. Kein Ascites beobachtet. Zwei Wochen später Knötchen auf dem Omentum majus begann in konfluenten Massen mit dem Magen ohne unterscheidbare Grenzziehungen zu verschmelzen. Die Masse auf die Magenwand wurde größer und ragt in die Bauchhöhle typische Colitis Krebs (Abbildung 2) zu bilden. Es gab etwa 5 ml blutigen Aszites in der Bauchhöhle. Drei Wochen später viele Knötchen begann im Mesenterium und retroperitoneum zu bilden. Die konfluenten Masse auf dem großen Netz begann die Leber eindringen und den Magen (Abbildung 3) umhüllen. Oft ist der Magen Masse und desto größer ist omentum Masse in einen großen Tumor Block verschmolzen. Blutigen Aszites könnte so viel wie 100 ml erreichen. Es gab auch einige Flüssigkeitsansammlung in dem Perikard. Viele Knötchen wurden auf der Bauchwand zu sehen. Keine Knötchen wurden in der Lunge beobachtet. Vier Wochen später zahlreiche Tumorknötchen wurden in der Lunge beobachtet, der Leber, Nebennieren, Dünndarm, Colon transversum und die Blase. Die Bauchdecke war völlig durch den Tumor eingedrungen. Tumoren in Gruppen B und C zeigten ähnliche Wachstumseigenschaften. Abbildung 2 Kaninchen Magenkrebs in der Gruppe A. Zwei Wochen nach Submukosa-Impfung von VX2-Tumorzellen, die pathologische Untersuchung nach Einschläferung zeigt typische Colitis Magenkrebs (Pfeil) in Neuseeland-Kaninchen.
3 Kaninchen PC-Modell der Magen Herkunft aus der Gruppe Abbildung A. Drei Wochen nach der VX2-Karzinom-Zellen wurden in die Submukosa des Magens injiziert, konfluente Tumormasse auf dem großen Netz umhüllt Magenwand (schwarzer Pfeil) und der Leber (gelber Pfeil).
histopathologische Merkmale von VX2 Kaninchen PC
Alle untersuchten Tumorproben zeigte eine ausgedehnte invasives Wachstum und Gewebezerstörung. Die Tumoren, auf der größeren Krümmung der Magenantrum, penetriert die Schleimhautschicht Geschwüre zu bilden. Mikroskopische Aufnahme könnte Krebsnester durchdringen die ganze Magenwand, mit typischen Invasion in die Muskelschicht und die Magendrüsen (4A) zu finden. Die Tumorzellen sind rund, oval oder atypischer Morphologie mit vielen pathologischen Mitosen (4B). Es gab auch auffälliger Lymphozyten, Plasmazellen und andere Infiltration inflammatorischer Zellen. Abbildung 4 Histopathologie von Kaninchenmodell Magenkrebs mit PC, 2 Wochen nach Zellen VX2 Karzinom wurden in die Submukosa des Magens in der Gruppe A. VX2-Tumorzellen eingedrungen injiziert, um die gesamte Magenwand (4A, × 100, HE-Färbung) und zeigte viele pathologische Mitosen (4B, × 200, HE-Färbung).
Die wichtigsten Merkmale dieses Kaninchenmodell von PC von Magenkrebs konnte in der Tabelle 1.Table 1-Tumoreigenschaften von drei verschiedenen Inokulation zusammengefasst werden Ansätze

Gruppe A
Gruppe B
Gruppe C
Technisches Merkmal
laparotomic orthotoper
Tumorzelle Injektion in den Magen-Submukosa
laparotomic orthotoper
Tumorgewebe Impfung unter der Magenantrum
Injektion Perkutane Tumorzelle in das Peritoneum
Erfolgsquote
100% (12/12)
91,7% (11/12)
58,3% (7/12)
Die wichtigsten pathologischen Ereignisse
schnelle Tumorprogression in Atemnotsyndrom führt, diffuse Peritonitis infolge Perforation von Magentumor, Darmverschluss, Nierenversagen
Schnelle Tumorprogression bei Darmverschluss führt, Progression
Nierenversagen Schnelle Tumor im Darm Haftung führt ein Hindernis,
Niereninsuffizienz Gross Pathologie
Ulzerative Magenkrebs mit PC, Aszites
Ulzerative Magenkrebs mit PC, Aszites
PC ohne Magengeschwür, Aszites
Histopathologie
eindringende Wachstum von Krebszellnester umgebenden Strukturen eindringen, Tumor-Nekrose in der zentralen Zone der Vorteile
Tumormasse
die meisten ähneln klinischen Magenkrebs mit PC
Technisch weniger schwierig
Technisch leicht
Nachteile
technisch schwierig
Nicht genau nachahmen Magenkrebs mit PC
Mistaken Injektion in die Diskussion
Darm
PC stellt eine ernste klinische Herausforderung bei der Behandlung von Magen-Darm-und gynäkologische Krebserkrankungen. In Magenkrebs, ist ein häufiges Ereignis PC mit 15% bis 50% oder mehr Patienten PC an der chirurgische Exploration Atomen, insbesondere wenn es serosal Beteiligung durch den Tumor [14-16]. Selbst nach kurativer Resektion von Magenkrebs, bleibt PC ein großes Problem der postoperativen Rezidiv. Eine koreanische Studie in 500 Patienten Magenkrebs durch standardisierte radikale Gastrektomie und lymphadectomy behandelt, fand heraus, dass innerhalb von 5 Jahren gastrectomy Post, PC die häufigste Muster (51,7%) der Krebsrezidiv ist [17]. Eine weitere randomisierte prospektive Studie in Japan fand auch Peritonealdialyse Rezidiv ist die häufigste Ereignis (15,8%) nach 3 Jahren in 530 Patienten mit hochstandardisierten kurative gastrectomy behandelt [18]. Eine prospektive italienische Studie bei 200 Patienten festgestellt, dass bei der mittleren Nachbeobachtungszeit von 42,3 Monaten PC für 32,9% der Rezidiv entfielen [19]. Eine weitere italienische Studie mit 441 Patienten mit Magenkrebs zeigten 17% PC Wiederholung bei der medianen Follow-up von 48 Monaten [20]. Daher synchrone und metachrone PC ist das wichtigste Problem von Magenkrebs Rezidiv und Metastasierung. Solche Magen-PC mit einer schlechten Prognose mit mediane Überlebenszeit im Bereich von 1 bis 1,6 Monaten verbunden ist [21, 22], um 3,1-9 Monate [1, 15]. Wie zu Recht festgestellt, ist das Risiko einer Peritonealdialyse erneuten Auftretens von Magenkrebs besonders hoch bei Patienten mit diffusem-Mischtumoren und Infiltration der serosa, gegen die Operation allein, egal wie radikal, wenig Möglichkeit einer Heilung bieten kann [20]. Daher sind neue, umfassende Behandlungsstrategien erforderlich.
Klinische Studien deuten darauf hin, dass CRS Plus HIPEC bei ausgewählten Patienten mit PC eine gute Wirksamkeit erzielen könnte. Nach unserem Wissen gibt es 4 institutionellen Studien über CRS Plus HIPEC bei Patienten mit Magenkrebs, 2 retrospektiven (42 und 26 Patienten) [3, 23], 1 prospektiven (49 Patienten), [4] und 1 Vergleichs nicht randomisierte ( 34 Patienten) Studien [24]. Die mediane Überlebenszeit lag im Bereich von 6,6 Monaten [24], 8 Monate [23] auf 10-11 Monate [3, 4] und die 5-Jahres-Überlebenszeit lag im Bereich von 6% [3, 25] bis 16% [4]. Diese klinischen Studien basieren auf nicht homogene und nicht-standardisierten Gruppen von Patienten. Um eine solche Behandlung zu mehr objektiv zu bewerten, ist es notwendig, diese Behandlungsmethode unter experimentellen Bedingungen zu untersuchen.
Kleintiermodellen von PC hergestellt wurden, einschließlich Nacktmäuse Modelle und Rattenmodelle [26-29]. In den meisten dieser Tiermodelle, Krebszellen werden direkt in das Peritoneum injiziert, die in weitverbreitete PC rechtzeitig führen [25, 30-32]. All diese kleinen Tiermodellen sind nur geeignet für HIPEC allein, da die geringe Körpergröße und begrenzte Blutversorgung nicht größeren chirurgischen Eingriffen stehen kann. Die Einrichtung von Großtiermodell von PC von Magenkrebs ist notwendig für experimentelle Studien Tests CRS und HIPEC.
VX2 Karzinom ist ein Kaninchen Tumor epithelialen Ursprungs, von einem Virus-induzierten Papilloma von Rous etabliert und Mitarbeiter [12]. Gekennzeichnet durch schnelles Tumorwachstum und frühen Metastasierung, ist dieser Tumor extrem bösartig und kann allogeneously transplantiert werden fast überall in Kaninchen. Obwohl VX2 ein Plattenepithelkarzinom Modell ist, das von einem Adenokarzinom verschieden sein können, es in vielen experimentellen Studien zu Kopf- und Halskrebs [33-36], Lungenkrebs [37], Speiseröhrenkrebs [38, 39], wurde Brust verwendet Krebs [40], Magenkrebs [41, 42], Leberkrebs [43, 44], Darmkrebs [45, 46], Nierenkrebs [47-49], Blasenkrebs [50], Knochentumor [51] und einfach Peritonealkarzinose [52]. In dieser Studie konstruierten wir ein Kaninchen-Modell von Magenkrebs mit dem PC. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die orthotope Inokulation von Tumorzellen in den Magen ist die am besten geeignete Methode, was in typischen ulcerative Magenkrebs und progressive PC, die alle Funktionen ähnlich der klinisch-pathologischen Progression von Magenkrebs-Patienten. Im Vergleich dazu konnte die perkutane Injektion von Krebszellen in die Bauchhöhle in Darmverletzung durch Fehler führen. Kein ulcerative könnte Magenkrebs induziert werden, und die Tumoraufnahmerate ist niedrig. Diese Ergebnisse stützen die Vorstellung, dass orthotopen Tumormodell für die Untersuchung von Tumor biologischen Verhalten und Interventionen bevorzugt wird [53]. Die Naturgeschichte dieses Modells ist etwa 4 Wochen, einschließlich einer subklinischen Phase in der ersten Woche der klinischen Phase in der zweiten Woche, beschleunigte PC Bühne in der dritten Woche und Endstadium in der vierten Woche. Typische PC-Features sind Peritonealdialyse Krebs Knötchen in verschiedenen Größen in der ganzen Bauchhöhle "omentum Kuchen", Darmverschluss und blutigen Aszites. Das Ende der ersten Woche könnte als die frühen PC, während das Ende der zweiten Woche als erweiterte PC betrachtet werden. Daher könnten spezifische Behandlungsansätze entwickelt werden, entweder früh PC oder fortgeschrittene PC-Ziel.
Schlussfolgerungen
Kaninchenmodell von Magenkrebs mit PC hat durch die Injektion von VX2 Krebszellen in der Submukosa des Magens etabliert. Das Modell wird durch typische Colitis Magenkrebs mit progressiven PC aus, ist es besser geeignet für chirurgische Interventionsstudien machen CRS und HIPEC gegen Magen-PC zu bewerten.
Hinweise
Lie-Jun Mei, Xiao-Jun Yang trugen gleichermaßen zu dieser . Arbeit
Erklärungen
Danksagung
Diese Arbeit wurde Foundation für den Autor des national~~POS=TRUNC Ausgezeichnete Dissertation von China unterstützt (No FANEDD-200464); der Wissenschaftsfonds für kreative Forschungsgruppen der National Natural Science Foundation of China (Nr 20621502, 20921062).
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